CÁNCER DE VEJIGA: sus células madre

UROLOGÍA I/VII
Identificadas las células madre del cáncer de vejiga
JANO.es · 05 Agosto 2009 13:34

El bloqueo de la molécula de superficie celular CD47 podría ayudar a los macrófagos a eliminar el cáncer de vejiga invasivo


Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) han identificado por primera vez las células madre del cáncer de vejiga y han desvelado cómo consiguen escapar de las defensas naturales del organismo. Los resultados de su trabajo se publican en la edición digital de la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

Existen dos tipos principales de cáncer de vejiga: el primero invade el músculo alrededor de la vejiga y produce metástasis en otros órganos; el segundo, por el contrario, se mantiene confinado en la vejiga. Y a diferencia de los cánceres no invasivos más tratables, que constituyen el 70% de los cánceres de vejiga, la forma invasiva es en gran medida incurable. Y si bien del 15% de los cánceres no invasivos se convierten finalmente en invasivos, no existe un método diagnóstico actual que pueda predecir cuál progresará.

Los investigadores, dirigidos por el Dr. Keith Syson Chan, utilizaron células madre de cáncer de mama para identificar una subpoblación de células del cáncer de vejiga humano con cualidades de células madre: las células formaron tumores cuando las trasplantaron a ratones con los sistemas inmunes deficitarios.

Posteriormente, los científicos examinaron qué genes se expresaban más en estas células que en otras células de cáncer de vejiga del mismo tumor. Descubrieron que la mayoría de los cánceres de vejiga no invasivos, si bien no todos, expresaban niveles más bajos de estos genes que los cánceres invasivos.


CD47 y macrófagos

Investigaciones posteriores mostraron que los cánceres no invasivos anómalos con niveles superiores de expresión genética se comportaban de forma más agresiva: alrededor del 80% recurrían en los 25 meses de diagnóstico inicial, por sólo alrededor del 20% de los tumores en los que la expresión genética era menor.

De entre estos genes, los investigadores utilizaron uno que codifica CD47, molécula de la superficie celular que en anteriores estudios evitaba que las células de la leucemia fueran tragadas por los macrófagos al unirse a una molécula de la superficie del macrófago.

Cuando los científicos bloquearon esta interacción con un anticuerpo específico de CD47, los macrófagos podían tragarse las células de leucemia. Al intentar un experimento similar con las células madre de cáncer de vejiga en un tubo de laboratorio sucedió lo mismo: los macrófagos humanos comenzaron a destruir las células cancerígenas.

En palabras de Chan, “la leucemia es completamente diferente a la clase de cáncer epitelial de la vejiga, razón por la que fue tan interesante ver que estas dos clases de células madre cancerígenas utilizaban un mecanismo similar para escapar de los macrófagos. Es también muy interesante descubrir que los macrófagos parecen tener un papel tan importante en la progresión del cáncer”.

En la actualidad los científicos investigan si CD47 se expresa en altos niveles en otras células madre del cáncer y evalúan vías para ayudar a los macrófagos circulantes a entrar mejor en los tumores sólidos.
Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford
PNAS


UROLOGÍA II/VII
Variantes genéticas asociadas al cáncer de vejiga
JANO.es y agencias · 03 Agosto 2009 11:28

Investigadores de Zaragoza han participado en la identificación, que se publica en la edición digital de “Nature Genetics”

Investigadores del Hospital Clínico Universitario de Zaragoza han participado en un estudio internacional que ha permitido la identificación de variantes genéticas asociadas al cáncer de vejiga. El artículo se publica en la edición digital de “Nature Genetics”.

El pasado año un grupo internacional con participación del Hospital Clínico Universitario de Zaragoza identificó dos variantes genéticas localizadas en 8q24 asociadas a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de vejiga.

En el artículo que se publica ahora, los investigadores han identificado una variante en el gen del antígeno de células madre de próstata (PSCA), también localizado en esa región 8q24 pero diferente de las dos variantes previamente descritas.

Según explica José Ignacio Mayordomo, del Servicio de Oncología Médica del hospital zaragozano, "las personas portadoras de esa variante, algo más del 40% de la población, tienen un riesgo un 15% mayor de desarrollar cáncer de vejiga que la población general". En España se estudiaron factores de riesgo en 172 pacientes con cáncer de vejiga y más de 1.000 voluntarios sanos.

El cáncer de vejiga es el cuarto tipo de cáncer más frecuente en el mundo occidental y se considera que en su origen contribuye un importante componente genético. La identificación de variantes genéticas asociadas al cáncer de vejiga podría permitir recomendar a las personas de alto riesgo medidas preventivas y el desarrollo de programas de detección precoz.

"Además, la localización de estas variantes en determinados genes puede ayudar a mejorar nuestro conocimiento sobre la génesis de los tumores malignos de vejiga y a buscar nuevos tratamientos dirigidos a estos genes", añade el Dr. Mayordomo.

El PSCA es un gen implicado en las fases precoces de la génesis del cáncer de vejiga y, como según se ha publicado recientemente también del cáncer de estómago. El estudio de sus funciones puede ayudar a diseñar nuevos tratamientos.

En este estudio internacional, dirigido por Xifeng Wu, del Centro del Cáncer MD Anderson de Houston (Estados Unidos) han participado otros 12 grupos de Europa y Estados Unidos, entre ellos los de José Ignacio Mayordomo Cámara, Berta Sáez Gutiérrez y Manuel Sánchez del Hospital Clínico Universitario de Zaragoza.
Nature Genetics;doi:10.1038/ng.421
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa
Nature Genetics


UROLOGÍA III/VII
El gen de la sintasa del NO condiciona la recurrencia del cáncer de vejiga
JANO.es · 20 Abril 2009 19:45

La terapia con BCG podría ser más eficaz al administrarse a los individuos con genotipos que contengan el alelo de la variante del gen iNOS

Científicos del Centro del Cáncer M.D. Anderson de la Universidad de Texas en Houston (Estados Unidos) han descubierto variantes genéticas en el mecanismo de inflamación que reducen la probabilidad de recurrencia y aumentan la supervivencia de los pacientes con cáncer de vejiga invasivo no muscular (NMIBC, según sus siglas en inglés) tratados con la terapia estándar. Los resultados del estudio se han hecho públicos durante la reunión anual de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer (AACR) que se está celebrando en la ciudad de Denver (Estados Unidos).

Los pacientes con los genotipos que disminuyen el riesgo son un 84% menos propensos a padecer recurrencia de la enfermedad después del tratamiento con el ‘Bacillus Calmette-Guerin’ (BCG), la inmunoterapia para prevenir la recurrencia en los pacientes de alto riesgo. La supervivencia media sin recurrencia entre estos pacientes era de 96,7 meses en comparación con los 47 meses de aquellos con el genotipo más típico.

En palabras del Dr. Xifeng Wu, coautor del estudio, “el propósito futuro de este tipo de estudios es personalizar la terapia del cáncer. Esta información genética es un paso esencial hacia el desarrollo de una guía que determinará la respuesta al tratamiento y la estrategia de seguimiento”.

En la actualidad, la terapia primaria de estos tumores es su extirpación y la quimioterapia o una inmunoterapia como la inyección de BCG. Sin embargo, la tasa de recurrencia es de alrededor del 50% a lo largo de los siguientes cuatro años.

En el estudio participaron 596 pacientes, de los que hasta un 46%, concretamente los que tenían un genotipo común del gen de la sintasa del óxido nítrico (iNOS), experimentó recurrencia después de recibir la inmunoterapia. Sólo el 22% de los pacientes con genotipos que contenían la variante tuvo una recurrencia tras seguir el mismo tratamiento. En consecuencia, los resultados sugieren que la terapia con BCG podría ser más eficaz al administrarse a los individuos con genotipos que contengan el alelo de la variante del gen iNOS.
Los investigadores, dirigidos por el Dr. Hushan Yang, evaluaron 59 polimorfismos de nucleótido único (SNP) en 35 genes importantes de la inflamación, para lo que utilizaron análisis combinados mediante los que estratificaron a los pacientes en múltiples grupos de riesgo. Los pacientes del grupo de mayor riesgo tenían una supervivencia media de sólo 13,5 meses, mientras que los del grupo de bajo riesgo se mantenían libres de la enfermedad durante una media de 8 años.
AACR
M.D. Anderson Cancer Center


ONCOLOGÍA IV/VII
Incremento de la mortalidad por retraso en la cistectomía
JANO.es · 10 Marzo 2009 14:10

Transcurridas más de 12 semanas desde el diagnóstico de cáncer de vejiga en estadío II, la tasa de muerte se duplica

Un estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad de California Los Ángeles y publicado en la revista Cancer (2009;115:988-996) demuestra que la mortalidad específica por la enfermedad o por cualquier causa se incrementa en aquellos casos en los que no se practica una cistectomía radical dentro de las 12 semanas posteriores al diagnóstico de un cáncer de vejiga en estadío II.

Como refiere el Dr. John L. Gore, investigador principal del estudio, “trabajos previos de carácter no multicéntrico han sugerido que la supervivencia se encuentra comprometida por un retraso en la cirugía. Estudios, sin embargo, en los que se han incluido numerosos centros terciarios con pacientes derivados que podrían confundir los resultados”.

Para llevar a cabo su trabajo, los investigadores de la UCLA utilizaron la base nacional de datos de Medicare para evaluar el impacto sobre la supervivencia del retraso en la cirugía para cáncer de vejiga en estadío II. Una base de datos en la que se incluían 441 pacientes con carcinoma de células de transición que fueron sometidos a cistectomía radical entre 1992 y 2001.


Se evaluó el impacto de los retrasos de 8, 12 y 24 semanas, y se retrasaron aquellos casos en los que la cirugía se realizó dentro de las 4 semanas posteriores al diagnóstico.

Al cabo de un año, y comparados con los intervenidos entre las 4 y 8 semanas, la mortalidad específica por la enfermedad y por cualquier causa de los pacientes sometidos a cirugía entre las semanas 12 y 24 posteriores al diagnóstico fue hasta, respectivamente, 2 y 1,6 veces superior.

Es más; los retrasos superiores a las 24 semanas duplicaron, cuando menos, el riesgo de muerte por el cáncer de vejiga o por cualquier causa –mortalidad esta última significativamente asociada con la edad y la comorbilidad.

En definitiva, como concluyen los autores, “el tratamiento precoz sigue resultando fundamental en el manejo del cáncer de vejiga en estadío II”.
Cancer 2009;115:988-996
UCLA


UROLOGÍA V/VII
Cada año 15.000 españoles son diagnosticados de cáncer de vejiga
JANO.es · 16 Junio 2008 11:55

La incidencia de este tumor va en aumento debido, en gran parte, a una mayor esperanza de vida de la población y a su incremento entre la población femenina

Cada año algo más de 15.000 españoles son diagnosticados de cáncer de vejiga, un tumor cuya incidencia va en aumento debido, en gran parte, a una mayor esperanza de vida de la población y a su incremento entre la población femenina. El hábito del tabaco está haciendo que esta enfermedad, poco frecuente hasta ahora en mujeres, aumente de forma extraordinaria. De hecho, se estima que en un futuro cercano la incidencia del cáncer de vejiga se igualará entre ambos sexos precisamente por el incremento de mujeres fumadoras. "Desde hace 20 años hay un aumento de incidencia de cáncer de vejiga en nuestro país. La principal razón es el aumento del consumo de tabaco, y que este consumo comienza cada vez a edades más jóvenes", afirmó el Dr. Juan Palou, jefe de la Unidad de Urología Oncológica de la Fundació Puigvert, y miembro de la Asociación Española de Urología (AEU), que hoy clausura su LXXIII Congreso Nacional en Barcelona.

El 60% de los tumores de vejiga se produce en fumadores activos. Entre un 50 y un 70% de los fumadores acaban desarrollando este tumor. Se trata del cuarto cáncer más común en el varón y del tumor urológico más frecuente, detrás del de próstata, y el que más consultas e ingresos hospitalarios motiva. El tabaquismo es uno de los factores más importantes junto a otros como la exposición mantenida a determinadas sustancias relacionadas con industrias de colorantes, tintes, disolventes, etc.

Según los especialistas, el tumor vesical es un proceso oncológico que en muchas ocasiones posee una evolución favorable, por lo que la tasa de mortalidad no es tan elevada como haría prever su elevada incidencia. "El perfil del paciente con un tumor vesical en nuestro país suele responder al de un varón de entre 55 y 75 años, fumador durante varios años y que presenta sangre en la orina o hematuria. La intensidad del consumo de tabaco, el número de años fumando y la edad de inicio son variables por tanto que incrementan el riesgo", explica el Dr. Palou.

Por su parte, el Dr. Bernardino Miñana, jefe de Servicio de Urología del Hospital Morales Meseguer de Murcia, considera que el cáncer de vejiga debería ser considerado un verdadero problema sanitario en España. "Su importancia se pone de manifiesto al considerar que está a la cabeza de incidencia y mortalidad en Europa. Se diagnostican algo más de 15.000 pacientes anuales y la tasa de mortalidad en el varón supera los 13 casos por cien mil habitantes y año, representando alrededor del 6% de las defunciones por cáncer en varones", resalta el citado especialista.

Sangre en la orina: principal signo de alerta
En todos los casos el principal síntoma que alerta al paciente es la presencia de sangre en la orina (hematuria). "La aparición inesperada de sangre en la orina -explica el Dr. Palou-, es un signo por excelencia. Frente a esta manifestación tenemos la obligación de pensar que se puede tratar de un caso de cáncer de vejiga, por lo que hay que analizarla". La hematuria suele aparecer la mayoría de las veces de manera aislada: no se acompaña de dolor, ni urgencia en las ganas de orinar, ni de otros trastornos miccionales. Los urólogos recomiendan al paciente acudir inmediatamente a la consulta cuando aparece este síntoma.

El diagnóstico precoz de este proceso oncológico es el medio más eficaz de combatir un tumor cuya capacidad de diseminación, y por tanto de desarrollar metástasis, se produce en una fase avanzada de su evolución. "Sin embargo, en este tipo de tumores no se está haciendo cribado de población, como se hace en el de mama o próstata, por lo que es más difícil detectar precozmente al tumor. De todas formas –apunta este especialista-, los pacientes cada vez acuden antes a la consulta al aparecer sangre en la orina, por lo que probablemente podemos actuar con mayor brevedad y aumentar la posibilidad de curación en los tumores músculo-invasivos o infiltrantes" destaca el Dr. Palou.

Tratamiento y avances
El tratamiento se selecciona en función del momento evolutivo del tumor. Básicamente se pueden distinguir dos tipos de tumor: los superficiales o no músculo-invasivos y los infiltrantes o invasivos. Los primeros son los que, en la mayoría de los casos, no comportan un riesgo vital para el paciente y afortunadamente son los más numerosos. En ellos se consigue un control de casi el 80% de los casos con tratamientos conservadores, sin necesidad de extirpar la vejiga, y con un seguimiento adecuado del paciente. "En la actualidad, en al campo de los pacientes con tumores que no infiltran el músculo se está avanzando en varios sentidos –asegura el Dr. Miñana-. Por un lado, en la realización de intervenciones más precisas gracias a la ayuda de la endoscopia de fluorescencia. Por otro, se están centrando los esfuerzos en poder perfilar mejor a los pacientes según diferencias de riesgo para adecuar la carga de recursos al mismo. De todas formas, seguimos en la búsqueda de tratamientos endovesicales más efectivos y tolerados para el control local de la enfermedad".

Los pacientes con tumores que infiltran al músculo tienen un peor pronóstico y, con frecuencia (30-40%) presentan metástasis ganglionares o viscerales en el momento del diagnóstico. La supervivencia global a los 5 años está alrededor del 60%. "Desafortunadamente, se ha avanzado poco en la mejora de la supervivencia global en de estos pacientes –asegura el Dr. Miñana-, especialmente por la ausencia de una quimioterapia sistémica realmente efectiva que permita el control de las micrometástasis a distancia. Por ello, los esfuerzos actuales se centran en tratar de identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de enfermedad sistémica al diagnóstico para aplicar tratamientos multimodales que permitan mejorar la supervivencia".

Entre los nuevos avances, el Dr. Palou resalta el descubrimiento, en colaboración con el CNIO, de un nuevo marcador, la proteína ezrin, en pacientes con un tumor no invasivo y de mal pronóstico. "Se trata de un grupo de pacientes con cáncer superficial, que en un 20-30% acaban desarrollando un tumor agresivo y en muchos casos provocando su fallecimiento. Hemos descubierto que los tumores que tienen déficit de esta proteína tienen un mal pronóstico, por lo que debemos tratarlos desde el principio con cirugía radical, en lugar de las instilaciones de BCG, para evitar así su progresión y peor pronóstico", destaca el especialista.

Igualmente, el Dr. Palou subraya que han empezado a utilizar la cirugía laparoscópica robotizada en algunos pacientes. "Concretamente en nuestro centro, ya hemos intervenido con el robot Da Vinci a cinco pacientes y los resultados han sido muy positivos. La cirugía robótica nos permite ser más precisos, reducir la hemorragia, y mejorar la potencia sexual postoperatoria", concluye este especialista.
Asociación Española de Urología
LXXIII Congreso Nacional de Urología


ONCOLOGÍA VI/VII
Nuevo marcador del riesgo de cáncer de vejiga
JANO.es · 03 Abril 2008 12:13

Investigadores españoles señalan que medida global de la hipometilación del ADN en sangre es un factor de riesgo independiente de este tipo de tumor

Un grupo internacional de investigadores ha revelado la relación existente entre la metilación del ADN y el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga urinaria. Este estudio forma parte del proyecto EPICURO/Spanish Bladder Cancer Study, que desde 2003 tiene como objetivo mejorar el conocimiento de las causas (genéticas y ambientales), prevención, establecimiento del pronóstico y tratamiento de este tipo de cáncer.

El proyecto EPICURO está coordinado en España por Manolis Kogevinas y Núria Malats, del Centro de Investigación en Epidemiología Ambiental (CREAL) y del Instituto Municipal de Investigación Médica (IMIM-Hospital del Mar) de Barcelona, así como por Francisco X. Real, también del Instituto Municipal de Investigación Médica (IMIM-Hospital del Mar) y de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona.

En España se diagnostican cerca de 8.000 nuevos casos de cáncer de vejiga al año y 3.000 personas mueren de esta enfermedad. La supervivencia a los 5 años es del 70%, hecho que exige un seguimiento clínico estricto y que tiene una afectación importante en la calidad de vida. Según los autores, el cáncer de vejiga es el tumor que comporta el gasto sanitario más alto por paciente.

A nivel experimental, ya se había constatado la importancia de la metilación al determinar la estructura de la cromatina. La adición de grupos metil (CH3) al nucleótido citosina, o mutilación del ADN, afecta la capacidad transcripcional –generalmente mediante el silenciamiento de los genes contiguos- y esta relacionada con la estabilidad del genoma. La inestabilidad genética contribuye al desarrollo del cáncer. El estudio ha puesto de manifiesto que una disminución de los niveles de mutilación global del DNA (hipometilación), está asociada a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de bufeta.

Según la Dra. Malats, "el cáncer de vejiga urinaria como modelo de cáncer ha resultado idóneo para este tipo de estudios, ya que son bien conocidos los factores de riesgo asociados a la enfermedad". Asimismo, la mayoría de los tumores de vejiga presentan un patrón histológico similar y se pueden obtener fácilmente células exfoliadas del urotelio o pared interna de la vejiga, mediante la orina.

Teniendo en cuenta los factores de riesgo existentes en conjunto, otra conclusión relevante de este trabajo ha sido, según Manolis Kogevinas, es "que la medida global de la hipometilación del ADN en sangre es, de por sí, un factor de riesgo independiente de otros factores de riesgo conocidos para el cáncer, como por ejemplo el consumo de tabaco, a pesar que el efecto conjunto de los dos factores incrementa mucho el riesgo de esta neoplasia".

Para llegar a estas conclusiones, el equipo de investigadores ha recopilado datos de 775 pacientes diagnosticados de cáncer de vejiga entre 1998 y 2001, procedentes de diversas regiones españolas, y las ha comparado con datos procedentes de una población control de 397 personas. Se ha utilizado como marcador, en los dos grupos, el grado de metilación que presentaba el nucleótido citosina del ADN de los leucocitos en la sangre. Igualmente, en ambos grupos, se obtuvo información relevante sobre otros factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer, como los hábitos alimentarios y los hábitos tóxicos (consumo de alcohol y de tabaco, principalmente).

Los autores afirman que esta aportación no sólo ha de servir como marcador de riesgo de sufrir cáncer de vejiga, sino que, probablemente, será igual de valioso en la detección de otros tipos de cáncer.
CREAL
Instituto Municipal de Investigación Médica


UROLOGÍA VII/VII
Prueba genética para la detección del cáncer de vejiga
JANO.es y agencias · 13 Diciembre 2007 09:15

Investigadores de la Fundación Puigvert de Barcelona han identificado 14 marcadores de este tumor que pueden identificarse en muestras de orina, sin utilizar métodos invasivos más dolorosos para el paciente

Un grupo de investigadores de la Fundación Puigvert ha identificado 14 genes marcadores de cáncer de vejiga para diagnosticar esta enfermedad a través de la orina, sin utilizar métodos invasivos más dolorosos para el paciente, como la cistoscopia, que consiste en introducir un endoscopio en la vejiga urinaria.

Tras cuatro años de investigación bajo la dirección del Dr. Antonio Alcaraz, los especialistas recogieron 1.373 muestras biológicas procedentes de 422 pacientes con cáncer de vejiga y 218 personas sanas.

Con el nuevo método, detectaron y cuantificaron la expresión genética del ácido ribonucleico (RNA) de la orina mediante PCR a tiempo real, que permite monitorizar el proceso y cuantificar el número de copias en una muestra biológica. Los programas informáticos permitieron después combinar los valores de expresión genética y, con todo ello, lograron diferenciar los tumores agresivos (mortales) de los que no lo son.

Seleccionaron un conjunto reducido de genes relacionados con carcinoma de células transicionales (CCT) de vejiga, un tipo de tumor. Utilizaron dos técnicas, los microarrays DNA (ácido desoxirribonucleico) y la PCR cuantitativa a tiempo real.

Entre las dificultades con las que se encontraron los investigadores, figuran la escasa cantidad de RNA en la orina y la potencialidad de su degradación, por lo que había que actuar rápidamente.

El Dr. Alcaraz explicó que, tras delimitar qué genes son importantes para hacer un diagnóstico en la orina y detectar si hay cáncer de vejiga, ahora llevarán a cabo un estudio de validación en el que participarán 1.000 pacientes de la Fundació Puigvert, el Hospital Clínic de Barcelona y tres centros europeos ubicados en París, Viena y Países Bajos.
Fundación Puigvert