martes, 22 de septiembre de 2009

Esteatosis hepática no alcohólica



¿Cuál es el valor del diagnóstico?
Esteatosis hepática no alcohólica
Nuevos abordajes diagnósticos y terapéuticos. Los significados en la clínica y los riesgos de su pronóstico.

Rafeeq Ali, Kenneth Cusi
New diagnostic and treatment approaches in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Annals of Medicine. 2009;1-14


Introducción

Hace unos 30 años se describió una enfermedad hepática semejante a la hepatitis alcohólica en sus manifestaciones histopatológicas pero sin el antecedente de consumo importante de alcohol, denominada esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). Desde entonces aumentan los conocimientos sobre ella.

Es una enfermedad que muestra una gama de anormalidades, desde la esteatosis hepática hasta una inflamación necrótica nodular con o sin fibrosis centronodulillar (también conocida como esteatohepatitis no alcohólica o NASH, por sus siglas en inglés), que puede evolucionar con complicaciones. Una de ellas es el carcinoma hepatocelular, también reconocido como una complicación del hígado graso. Sin embargo, hasta el momento los médicos de atención primaria no le dedican la atención necesaria.

La epidemia mundial de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha despertado el interés en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y otras complicaciones relacionadas con la obesidad y la DM, pero solo recientemente se ha prestado atención a la EHNA.

Su diagnóstico es difícil a lo que se agrega la percepción en atención primaria de que su diagnóstico es del resorte de los hepatólogos. La dificultad diagnóstica responde a la inespecificidad de los síntomas, la escasez de los datos de laboratorio y la necesidad de una biopsia hepática confirmatoria. No obstante, es posible que este concepto cambie a partir de la amplia disponibilidad de las imágenes por resonancia magnética y la espectroscopia para cuantificar la grasa hepática (ambos métodos no invasivos) y la aparición de las tiazolidinadionas como una opción terapéutica posible de la EHNA.

Epidemiología

Se acepta que la EHNA afecta al 30 y 40% de la población adulta, con mayor prevalencia en pacientes con síndrome metabólico o DM2. Se cree que el 40% de los pacientes con EHNA sufren en realidad de NASH, la cual puede progresar a la cirrosis en el 10-15% de los casos. En Estados Unidos, es la causa más común de derivación de pacientes al especialista por elevación crónica de las enzimas hepáticas.

Cuadros clínicos con riesgo de desarrollar EHNA

Diabetes mellitus tipo 2
Obesidad central
Hipertensión
Síndrome metabólico
Antecedentes familiares de esteatosis hepática
Origen hispano
Elevación importante de las transaminasas hepáticas 2-3 veces por arriba del límite superior normal
Edad avanzada, esteatosis de larga data
Infección por el virus de la hepatitis C
Últimamente se ha comprobado un aumento de la mortalidad cardiovascular en estos pacientes sin estar acompañada por un aumento de la mortalidad por causa hepática. Las enfermedades cardiovasculares son la causa más común de muerte en pacientes con EHNA la que puede tener una evolución grave en obesos o con DM2.

Patogenia de la esteatosis hepática

Los mecanismos que llevan a la EHNA y la NASH se conocen parcialmente. Sin embargo, algunos aspectos son importantes para comprender el mecanismo de acción de las tiazolidinadionas, las que en la actualidad son los fármacos más promisorios para el tratamiento de la NASH. Estos fármacos ejercen sus efectos metabólicos a través de su unión con los receptores gamma activados del peroxisoma proliferador. Estos receptores nucleares abundan en el tejido adiposo y existen en menor cantidad en los hepatocitos. Ejercen muchos efectos sobre la biología de los adipocitos, lo cual en el nivel clínico se traduce como una anulación de la resistencia a la insulina del tejido adiposo tan característica de los pacientes con esteatosis hepática.

En la EHNA y la NASH, los adipocitos disfuncionales resistentes a la insulina sobrecargan el hígado con ácidos grasos libres y también liberan citocinas que promueven un estado de resistencia a la insulina e inflamación crónica sistémica, procesos ambos de importancia en la aparición de la acumulación de grasa en el hígado. El depósito graso da cuenta del 70% de los ácidos grasos libres usados para la síntesis grasa en el hígado en obesos y diabéticos tipo 2.

La esteatosis es la manera en que el hígado se adapta al exceso de ácidos grasos libres; bajo un estrés funcional grave las mitocondrias de los hepatocitos se recargan de ácidos grasos, ya que su capacidad para incrementar su oxidación es limitada en condiciones de vida normal en los seres humanos.

Otro mecanismo de adaptación del hígado ante el exceso de ácidos grasos, hiperinsulinemia crónica e hiperglucemia (todos factores asociados al aumento de la síntesis de triglicéridos) es aumentar la secreción de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Cuando el mecanismo de adaptación del exceso de ácidos grasos está sobrepasado aparecen especies reactivas de oxígeno que estimulan a las células Kupffer (macrófagos locales) y activan diversas vías inflamatorias. La resistencia a la insulina del hígado se exacerba por la activación de las vías de señalización proinflamatorias intracelulares. A menudo, en obesos y diabéticos tipo 2 con resistencia a la insulina, el colapso de la función mitocondrial por la acumulación excesiva de lípidos y el daño hepático progresivo llevan a la NASH. Los ácidos grasos hepáticos también son influenciados por la hiperglucemia.

Las tiazolidinadionas son muy útiles para contrarrestar las anormalidades que aparecen para aminorar la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el hígado y el músculo. En el hígado, reducen el depósito excesivo de grasa inhibiendo la síntesis de ácidos grasos y estimulando su oxidación mediante la activación de la proteincinasa activada por AMP.

La adiponectina regula estos procesos por varias vías, y su disminución plasmática se debe a la disfunción del tejido adiposo en la obesidad y la DM2. Los pacientes con NASH tienen niveles bajos de adiponectina y menor expresión de su receptor en el tejido hepático. En pacientes con NASH, la pioglitazona reduce el nivel plasmático del factor de transformación del crecimiento y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa); también antagoniza los efectos de varias citocinas proinflamatorias en roedores con hígado graso.

El autor manifiesta que hay que tener en cuenta lo poco que se conoce de esta enfermedad y que los resultados de las investigaciones son conflictivos. Es posible que la esteatosis sea el resultado de la interrelación entre la genética y el medio metabólico, de manera que dos individuos con una amplia gama de factores metabólicos, sensibilidad a la insulina y adiposidad general pueden tener un grado de acumulación grasa hepática similar.

Diagnóstico de NASH

Una característica principal y prerrequisito para el diagnóstico de NASH es la ausencia de antecedentes de consumo elevado de alcohol. En general, se acepta que el consumo de alcohol no debe exceder los 15 g/día (>360 ml. de cerveza; >150 ml. de vino o > 1,5 de bebidas espirituosas. Otros hacen diferencia en la cantidad a ingerir de acuerdo al sexo: hombres, 140 g/semana de etanol y mujeres, una medida estándar/día o 70 g/semanas de etanol. Otras sustancias agresivas para el hígado son: medicamentos (corticosteroides, estrógenos); hepatitis viral, hepatitis autoinmune, deficiencia de alfa 1 antitripsina y otros. La obesidad y los signos de resistencia a la insulina (por ej., acantosis nigricans) pueden dilucidar el diagnóstico en algunos pacientes.

Consideraciones diagnósticas en la NASH

Hallazgos clínicos y bioquímicos

Pocos síntomas (por ej., malestar en el hipocondrio derecho).
Más frecuente ALT > AST (excepto si la enfermedad es avanzada).
Sin embargo, ⅔ de los pacientes tienen ALT/AST normal.
Imágenes

Ecografía-tomografía computarizada: son útiles pero poco sensibles en obesos
Imágenes por resonancia magnética (IRM): es el estándar de oro para el diagnóstico de la esteatosis, pero no tiene una amplia disponibilidad

Biopsia hepática

Necesaria para el diagnóstico definitivo: permite estadificar la enfermedad y monitorear el tratamiento

Los síntomas de NASH son inespecíficos y con frecuencia ignorados: malestar y dolor vago en el hipocondrio derecho. Hay hepatomegalia y en los estadios tardíos de la cirrosis predominan los signos de las hepatopatías crónicas.

Otras causas de esteatosis hepática

Hepatitis C genotipo 3
Hepatitis autoimmune
Cirrosis biliar primaria
Deficiencia de alfa 1 antitripsina
Infección por virus de hepatitis B
Enfermedad de Wilson
Infección por VIH
Esteatosis hepática aguda del embarazo
Fármacos: corticosteroides, tamoxifeno, diltiazem, amiodarona, metotrexato, ácido valproico, tratamiento antirretroviral.
Intervenciones en la NASH

Modificación del estilo de vida

La dieta y el ejercicio son importantes para la esteatosis hepática de larga data aunque faltan estudios controlados multicéntricos. Entre los primeros estudios realizados hay algunos que muestran que en pacientes con importante infiltración grasa y pérdida rápida de peso podrían exacerbar la inflamación portal. Sin embargo, la experiencia con el adelgazamiento masivo pos cirugía bariátrica muestra una reducción significativa de la esteatosis pero no tanto de la inflamación o la fibrosis. Esta cirugía también disminuye la mortalidad relacionada con la DM. Las dietas hipohidrocarbonadas son particularmente útiles para reducir la esteatosis y las transaminasas hepáticas en sujetos con EHNA.

Tratamientos farmacológicos

Los fármacos que han probado su utilidad para el tratamiento de NASH son la pentoxifilina (por su acción anti TNF-alfa), el orlistat (los resultados de su eficacia no son concordantes), la vitamina E (por su acción antioxidante), los agentes citoprotectores, el ácido ursodesoxicólico (tiene efecto citoprotector pero un estudio aleatorizado no demostró ventaja sobre el placebo) y, los agentes hipolipemiantes.

El sistema renina-angiotensina representa un papel importante en la modulación de la resistencia a la insulina y los bloqueantes de los receptores de angiotensina pueden disminuir la resistencia a la insulina. También pueden reducir el número de células estrelladas hepáticas activas, responsables de la síntesis de colágeno y de la fibrosis hepática cuando son activadas,

La estrecha asociación entre la NASH, la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa inducen a considerar a la metformina como un tratamiento de la EHNA. La metformina es una biguanida que disminuye la resistencia a la insulina hepática y muscular. Según los estudios consultados, la acción de la metformina sobre la inflamación y la fibrosis no siempre se muestra con iguales resultados.

Tiazolidinadionas en la NASH

Últimamente, las tiazolidinadionas han llamado la atención por sus beneficios sobre los efectos metabólicos en los pacientes con DM2. Actúan sobre los adipocitos y mejoran la sensibilidad a la insulina hepática y periférica. La troglitazona fue la primera utilizada; mejoró las enzimas pero no la inflamación necrótica y provocó pocos cambios en la histología anormal. Con la rosiglitazona mejoraron las enzimas y la esteatosis y, los puntajes de inflamación pero no la fibrosis. La pioglitazona mejoró las enzimas y tuvo una respuesta histológica importante, evidenciada por la mejoría de los marcadores inflamatorios como el TNF-alfa. Los estudios al respecto han sido pequeños. Sin embargo, un estudio nuevo más importante, el primero en 55 pacientes con NASH tratados con tiazolidinadionas, controlado con placebo, a doble ciego, mostró beneficios importantes. Sin embargo, faltan estudios clínicos de larga duración con pacientes no diabéticos y DM2.

Conclusiones y acciones futuras

La esteatosis hepática no alcohólica es una enfermedad de gran magnitud que tiene la potencialidad de evolucionar en forma grave. La obesidad, la diabetes y los ancestros hispanos son factores que se asocian con mayor riesgo de desarrollar esteatohepatitis no alcohólica y hepatopatía terminal.

La disponibilidad de la IRM ha generado nuevos diagnósticos y algoritmos terapéuticos, aunque todavía no se ha llegado a un acuerdo sobre cuál es el mejor abordaje. El conocimiento de esta patología por parte de los prestadores es un punto de partida esencial para el diagnóstico precoz. La epidemia de DM2 influye para que la enfermedad grasa del hígado sea incluida en el estudio sistemático de tales pacientes, como se hace con las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía), o para la enfermedad cardiovascular. Aunque los datos sobre la eficacia de la dieta y del ejercicio son limitados, son importantes para el manejo acertado de la EHNA y las alteraciones metabólicas relacionadas. Las tiazolidinadionas son una terapia nueva y promisoria de la NASH, pero hay que conocer más sobre su seguridad y eficacia a largo plazo antes de ser utilizadas sistemáticamente en la práctica diaria.

Conceptos fundamentales

La ENHA es una enfermedad hepática crónica caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado, resistencia a la insulina y la asociación frecuente con la DM2. Los pacientes con DM2 tienen mayor riesgo de NASH y enfermedad progresiva.


Las nuevas técnicas diagnósticas, como la IRM y la espectroscopia, han mejorado la manera de cuantificar la grasa hepática en las NASH en forma no invasiva.


La pioglitazona es segura y efectiva en pacientes con NASH y puede cambiar radicalmente el tratamiento de la enfermedad.
Referencias

1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980;55:434_8.
2. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology. 1990;11:74_80.
3. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology. 2006;44:865_73.
4. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A, et al. The natural history of non-alcoholic Figure 2. Mean scores for inflammation, ballooning necrosis, steatosis, and fibrosis in liver biopsy specimens before and after treatment with a hypocaloric diet (-500 kcal per day) plus pioglitazone, or a hypocaloric diet plus placebo, in 55 patients with impaired glucose tolerance or T2DM and liver biopsy-confirmed NASH. Between-group differences were compared by means of the Wilcoxon rank-sum test. Withingroup differences (before versus after treatment) were compared by means of the Wilcoxon signed-rank test. Reproduced, with permission, from Belfort R et al. (39). fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113_21.
5. Targher G, Lorenzo B, Roberto P, Stefano R, Roberto T, Luciano Z, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30:1212_8.
6. Targher G, Bertolini L, Poli F, Rodella S, Scala L, Tessari R, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes. 2005;54:3541_6.
7. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;122:1649_57.
8. Wieckowska A, McCullough A, Feldstein A. Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology. 2007;46:582_9.
9. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004;40:1387_95.
10. Frantzides CT, Carlson MA, Moore RE, Zografakis JG, Madan AK, Puumala S, et al. Effect of body mass index on nonalcoholic fatty liver disease in patients undergoing minimally invasive bariatric surgery. J Gastrointest Surg. 2004;8:849_55.
11. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology. 1999;116:1413_9.
12. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol. 2003;98:960_7.
13. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi PH. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a clinical histopathological study. Am J Gastroenterol. 2003;98:2042_7.
14. Fassio E, Alvarez E, Domı´nguez N, Landeira G, Longo C. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies. Hepatology. 2004;40:820_6.
15. Adams LA, Sanderson S, Lindor KD, Angulo P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a ongitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol. 2005;42:132_8.
16. Marceau P, Biron S, Hould FS, Marceau S, Simard S, Thung SN, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1513_7.
17. Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, Dewe W, Scheen AJ, Gielsen JE, et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effects of drastic weight loss after gastroplasty. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998;22:222_6.
18. Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology. 2001;121:91_100.
19. Mofrad P, Contos MJ, Haque M, Sargeant C, Fisher RA, Luketic VA, et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology. 2003;37:1286_92.
20. Sorrentino P, Tarantino G, Conca P, Perrella A, Terracciano ML, Vecchione R, et al. Silent non-alcoholic fatty liver disease_-a clinical-histological study. J Hepatol. 2004;41:751_7.
21. Gholam PM, Flancbaum L, Machan JT, Charney DA, Kotler DP. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects. Am J Gastroenterol. 2007;102:399_408.
22. Amarapurkar D, Patel N. Clinical spectrum and natural history of non-alcoholic steatohepatitis with normal alanine aminotransferase values. Trop Gastroenterol. 2004;25:130_4.
23. Kunde S, Larenzby A, Clements R, Abrams G. Spectrum of NAFLD and diagnostic implications of the proposed new normal range for serum ALT in obese women. Hepatology. 2005;42:650_6.
24. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology. 1999;30:1356_62.
25. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, Boparai N, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):262_5.
26. Haukeland JW, Konopski Z, Linnestad P, Azimy S, Marit Loberg E, Haaland T, et al. Abnormal glucose tolerance is a predictor of steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol. 2005;40:1469_77.
27. Maheshwari A, Paul JT. Cryptogenic cirrhosis and NAFLD: are they related? Am J Gastroenterol. 2006;101:664_8.
28. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology. 1999;29:664_9.
29. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nagata C, Takeda J, Sarui H, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. World J Gastroenterol. 2007;13:1579_84.
30. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Poli F, Scala L, Tessari R, et al. Increased prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease. Diabet Med. 2006;23:403_9.
31. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens. Diabet Med. 2007;24:1_6.
32. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Zoppini G, Zenari L, et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Care. 2006;29:1325_30.
33. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest. 2004;114:147_52.
34. Diehl AM, Li ZP, Lin HZ, Yang SQ. Cytokines and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 2005;54:303_6.
35. Pessayre D, Fromenty B. NASH: a mitochondrial disease. J Hepatol. 2005;42:928_40.
36. Elsharkawy AM, Mann DA. Nuclear factor-kappaB and the hepatic inflammation-fibrosis-cancer axis. Hepatology. 2007;46:590_7.
37. Carter-Kent C, Zein NN, Feldstein AE. Cytokines in the pathogenesis of fatty liver and disease progression to steatohepatitis: implications for treatment. Am J Gastroenterol. 2008;103:1036_42.
38. Bogacka I, Xie H, Bray GA, Smith SR. The effect of pioglitazone on peroxisome proliferator-activated receptorgamma target genes related to lipid storage in vivo. Diabetes Care. 2004;27:1660_7.
39. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355:2297_307.
40. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115:1343_51.
41. Fromenty B, Robin M, Igoudjil A, Mansouri A, Pessayre D. The ins and outs of mitochondrial dysfunction in NASH. Diabetes Metab. 2004;30:121_38.
42. Shimomura I, Bashmakov Y, Horton JD. Increased levels of nuclear SREBP-1c associated with fatty livers in two mouse models of diabetes mellitus. J Biol Chem. 1999;274:30028_32.
43. Yahagi N, Shimano H, Hasty AH, Matsuzaka T, Ide T, Yoshikawa T, et al. Absence of sterol regulatory elementbinding protein-1 (SREBP-1) ameliorates fatty livers but not obesity or insulin resistance in Lep(ob)/Lep(ob) mice. J Biol Chem. 2002;277:19353_7.
44. Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, Kruszynska YT, Norman RA, Sinha M, et al. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects. Diabetes. 2002;51:2968_74.
45. Tiikkainen M, Hakkinen A-M, Korsheninnikova E, Nyman T, Makimattila S, Yki-Jarvinen H. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2004;53:2169_76.
46. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology. 2003;38:1008_17.
47. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A,
48. Heller T, et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2004;39:188_96.
49. Miyazaki Y, Mahankali A, Matsuda M, Mahankali S, Hardies J, Cusi K, et al. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2784_91.
50. Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling D. The anti-diabetic drugs rosiglitazone and metformin stimulate AMP-activated protein kinase through distinct signaling pathways. J Biol Chem. 2002;277:25226_32.
51. Saha AK, Avilucea PR, Ye JM, Assifi MM, Kraegen EW, Ruderman NB. Pioglitazone treatment activates AMPactivated protein kinase in rat liver and adipose tissue in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2004;314:580_5.
52. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fattyacid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2002;8:1288_95.
53. Bajaj M, Suraamornkul S, Piper P, Hardies LJ, Glass L, Cersosimo E, et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to hepatic fat content and hepatic insulin resistance in pioglitazone-treated type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:200_6.
54. Abbasi F, Chang SA, Chu JW, Ciaraldi TP, Lamendola C, McLaughlin T, et al. Improvements in insulin resistance with weight loss, in contrast to rosiglitazone, are not associated with changes in plasma adiponectin or adiponectin multimeric complexes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;290:R139_44.
55. Bugianesi E, Gastaldelli A, Vanni E, Gambino R, Cassader M, Baldi S, et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetologia. 2005;48:634_42.
56. Gastaldelli A, Cusi K, Pettiti M, Hardies J, Miyazaki Y, Berria R, et al. Relationship between hepatic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type 2 diabetic subjects. Gastroenterology. 2007;133:496_506.
57. Kaser S, Moschen A, Cayon A, Kaser A, Crespo J, Pons- Romero F, et al. Adiponectin and its receptors in non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 2005;54:117_21.
58. Cabrero A, Laguna JC, Vazquez M. Peroxisome proliferator- activated receptors and the control of inflammation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2002;1:243_8.
59. Murase K, Odaka H, Suzuki M, Tayuki N, Ikeda H. Pioglitazone time-dependently reduces tumour necrosis factor-a level in muscle and improves metabolic abnormalities in Wistar fatty rats. Diabetologia. 1998;41:257_64.
60. Enomoto N, Takei Y, Hirose M, Konno A, Shibuya T, Matsuyama S, et al. Prevention of ethanol-induced liver injury in rats by an agonist of peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma, pioglitazone. J Pharmacol Exp Ther. 2003;306:846_54.
61. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology. 2003;37:1202_19.
62. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346:1221_31.
63. Ipekci SH, Basaranoglu M, Sonsuz A. The fluctuation of serum levels of aminotransferase in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 2003;36:371.
64. Gupte P, Amarapurkar D, Agal S, Baijal R, Kulshrestha P, Pramanik S, et al. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:854_8.
65. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2005;143:722_8.
66. Palmentieri B, de Sio I, La Mura V, Masarone M, Vecchione R, Bruno S. The role of bright liver echo pattern on ultrasound B-mode examination in the diagnosis of liver steatosis. Dig Liver Dis. 2006;38:485_9.
67. Adams LA, Paul A. Role of liver biopsy and serum markers of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis. 2007;11:25_35.
68. Ryan CK, Johnson LA, Germin BI, Marcos A. One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation. Liver Transpl. 2002;8:1114_22.
69. Limanond P, Raman SS, Lassman C, Sayre J, Ghobrial RM, Busuttil RW, et al. Macrovesicular hepatic steatosis in living related liver donors: correlation between CT and histologic findings. Radiology. 2004;230:276_80.
70. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T, Ong JP, Hurley M, et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;123:745_50.
71. Longo R, Pollesello P, Ricci C, Masutti F, Kvam BJ, Bercich L, et al. Proton MR spectroscopy in quantitative in vivo determination of fat content in human liver steatosis. J Magn Reson Imaging. 1995;5:281_5.
72. Bajaj M, Suraamornkul S, Hardies J, Glass L, Musi N, Defronzo R. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha and PPAR-gamma agonists on glucose and lipid metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2007;50:1723_31.
73. Thomsen C, Becker U, Winkler K, Christoffersen P, Jensen M, Henriksen O. Quantification of liver fat using magnetic resonance spectroscopy. Magn Reson Imaging. 1994;12:487_95.
74. Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, Browning JD, Reingold JS, Grundy S, et al. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;288:E462_8.
75. Szczepaniak LS, Babcock EE, Schick F, Dobbins RL, Garg A, Burns DK, et al. Measurement of intracellular triglyceride stores by H spectroscopy: validation in vivo. Am J Physiol. 1999;276:E977_89.
76. Noren B, Dahlqvist O, Lundberg P, Almer S, Kechagias S, Ekstedt M, et al. Separation of advanced from mild fibrosis in diffuse liver disease using 31P magnetic resonance spectroscopy. Eur J Radiol. 2008;66:313_20.
77. Ohno A, Ohta Y, Ohtomo K, Hirata K, Takatsuki K, Mochida S, et al. Magnetic resonance imaging in chronic liver disease evaluated in relation to hepatic fibrosis_-clinical and experimental results. Radiat Med. 1990;8:159_63.
78. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005;41:1313_21.
79. Adams LA, Talwalkar JA. Diagnostic evaluation of non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol. 2006;40(Suppl 1):S34_8.
80. Keeffe EB, Adesman PW, Stenzel P, Palmer RM. Steatosis and cirrhosis in an obese diabetic. Resolution of fatty liver by fasting. Dig Dis Sci. 1987;32:441_5.
81. Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, Christoffersen P. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol. 1991;12:224_9. 81. Shaffer E. Bariatric surgery: a promising solution for nonalcoholic steatohepatitis in the very obese. J Clin Gastroenterol. 2006;40:S44_50.
82. Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology. 2004;39:1647_54.
83. Klein S, Mittendorfer B, Eagon JC, Patterson B, Grant L, Feirt N, et al. Gastric bypass surgery improves metabolic and hepatic abnormalities associated with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2006;130:1564_72.
84. Mathurin P, Gonzalez F, Kerdraon O, Leteurtre E, Arnalsteen L, Hollebecque A, et al. The evolution of severe steatosis after bariatric surgery is related to insulin resistance. Gastroenterology. 2006;130:1617_24.
85. Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007;357:741_52.
86. Adams TD, Gress RE, Smith SC, Halverson RC, Simper SC, Rosamond WD, et al. Long-term mortality after gastric bypass surgery. N Engl J Med. 2007;357:753_61.
87. Wang R, Koretz R, Yee H. Is weight reduction an effective therapy for nonalcoholic fatty liver? A systematic review. Am J Med. 2003;115:554_9.
88. Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for non-alcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr. 2007;86:285_300.
89. Harrison SA, Day CP. Benefits of lifestyle modification in NAFLD. Gut. 2007;56:1760_9.
90. Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology. 1990;99:1408_13.
91. Park HS, Kim MW, Shin ES. Effect of weight control on hepatic abnormalities in obese patients with fatty liver. J Korean Med Sci. 1995;10:414_21.
92. Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, Hashimoto O, Tsuji R, Tamaki S, et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol. 1997;27:103_7.
93. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E. Hepatology. 2003;38:413_9.
94. Sreenivasa Baba C, Alexander G, Kalyani B, Pandey R, Rastogi S, Pandey A, et al. Effect of exercise and dietary modification on serum aminotransferase levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21:191_8.
95. Tamura Y, Tanaka Y, Sato F, Choi JB, Watada H, Niwa M, et al. Effects of diet and exercise on muscle and liver intracellular lipid contents and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3191_6.
96. Westerbacka J, Lammi K, Hakkinen AM, Rissanen A, Salminen I, Aro A, et al. Dietary fat content modifies liver fat in overweight nondiabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2804_9.
97. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Lehrke M, Hendler RE, Shulman GI. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2005;54:603_8.
98. Huang MA, Greenson JK, Chao C, Anderson L, Peterman D, Jacobson J, et al. One-year intense nutritional counselling results in histological improvement in patients with non_ alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol. 2005;100:1072_81.
99. Browning JD, Davis J, Saboorian MH, Burgess SC. A lowcarbohydrate diet rapidly and dramatically reduces intrahepatic triglyceride content. Hepatology. 2006;44:487_8.
100. Tendler D, Lin S, Yancy WS Jr, Mavropoulos J, Sylvestre P, Rockey DC, et al. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci. 2007;52:589_93.
101. Ryan MC, Abbasi F, Lamendola C, Carter S, McLaughlin TL. Serum alanine aminotransferase levels decrease further with carbohydrate than fat restriction in insulin-resistant adults. Diabetes Care. 2007;30:1075_80.
102. Bugianesi E, Marzocchi R, Villanova N, Marchesini G. Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD/NASH): treatment. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18:1105_16.
103. Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, Hernandez-Guerra M, Mayorga M, Dominguez-Diez A, et al. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients. Hepatology. 2001;34:1158_63.
104. Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2004;99:2365_8.
105. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2003;98:2485_90.
106. Harrison SA, Ramrakhiani S, Brunt EM, Anbari MA, Cortese C, Bacon BR. Orlistat in the treatment of NASH: a case series. Am J Gastroenterol. 2003;98:926_30.
107. Zelber-Sagi S, Kessler A, Brazowsky E, Webb M, Lurie Y, Santo M, et al. A double-blind randomized placebo controlled trial of orlistat for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:639_44.
108. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, Gossard A, Gores GJ, Ludwig J, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996;23:1464_7.
109. Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, Bihl F, Cerny A, Cereda JM, et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:1537_43.
110. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology. 2004;39:770_8.
111. Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol. 2001;96:2711_7.
112. Zandbergen AA, Lamberts SW, Janssen JA, Bootsma AH. Short-term administration of an angiotensin-receptor antagonist in patients with impaired fasting glucose improves insulin sensitivity and increases free IGF-I. Eur J Endocrinol. 2006;155:293_6.
113. Yokohama S, Tokusashi Y, Nakamura K, Tamaki Y, Okamoto S, Okada M, et al. Inhibitory effect of angiotensin II receptor antagonist on hepatic stellate cell activation in non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2006;12:322_6.
114. Yokohama S, Yoneda M, Haneda M, Okamoto S, Okada M, Aso K, et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2004;40:1222_5.
115. Cusi K, DeFronzo R. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Rev. 1998;6:89_131.
116. Cusi K, Consoli A, DeFronzo RA. Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in non insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4059_67.
117. Towler M, Hardie D. AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling. Circ Res. 2007;100:328_41.
118. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet. 2001;358:893_4.
119. Uygun A, Kadayifci A, Isik AT, Ozgurtas T, Deveci S, Tuzun A, et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:537_44.
120. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH Jr, Perrillo RP. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:23_8.
121. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in non-alcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2005;100:1082_90.
122. Caldwell SH, Hespenheide EE, Redick JA, Iezzoni JC, Battle EH, Sheppard BL. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2001;96:519_25.
123. Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:1107_15.
124. Serfaty L. Pioglitazone: the beginning of a new era for NASH? J Hepatol. 2007;47:160_2. Lang L. Pioglitazone trial for NASH: results show promise. Gastroenterology. 2007;132:836_8.

Fuente: Endocrinology Division, University of Texas Health Science Center at San Antonio, Texas, USA, Diabetes Division, University of Texas Health Science Center at San Antonio, Texas, USA, and Audie L. Murphy Veterans Administration Medical Center, San Antonio, Texas, USA.

* Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.

No hay comentarios:

Publicar un comentario