Hallan dos factores esenciales para las troncales epidérmicas

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Hallan dos factores esenciales para las troncales epidérmicas
Los factores de transcripción CEBP-alfa y CEBP-beta controlan diversos genes en la epidermis y están implicados en procesos oncológicos, según un estudio en el que participan Jesús Paramio y Ana Martínez, del Ciemat, que se publica en Nature Cell Biology.

Clara Simón Vázquez - Martes, 15 de Septiembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

Un estudio, que se publica en el último número de Nature Cell Biology y en el que participan Jesús Paramio y Ana Martínez Cruz, del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (Ciemat), en Madrid, ha determinado las funciones de dos factores de trascripción (CEBP-7 y CEBP-8), que son las proteínas que controlan la expresión de un determinado número de genes en la epidermis.

Según ha explicado Paramio a Diario Médico, estos factores de transcripción controlan numerosos procesos de diferenciación en múltiples tejidos, y se han implicado en procesos oncogénicos en algunos de ellos, en particular en tumores hematológicos y sólidos, como mama, a través de la diferenciación y la proliferación."Se sabe que entre las diferentes proteínas con las que interaccionan están los factores E2F, que son dianas de un sistema de supresión tumoral (la vía de retinoblastoma) que se encuentra alterada en la práctica totalidad de los tumores humanos, y que es uno de los objetos de estudio en nuestro grupo".

Paramio ha puntualizado que el trabajo ha sido realizado fundamentalmente por Rodolphe López y dirigido por Claus Nerlov, de la Unidad de Biología Molecular EMBL, en Monterotondo, Italia, que actualmente trabaja en la Universidad de Edimburgo. "Nuestra contribución se basa en el conocimiento del sistema epidérmico, y en concreto en los modelos murinos modificados genéticamente en este tejido en relación con la transformación neoplásica".

Proceso
El problema de la determinación de una función para un gen/proteína en un tejido concreto es complejo técnicamente. En el caso de este trabajo se ha llevado a cabo la eliminación de estos genes por medio de la técnica de recombinación homóloga específica de tejido. "En este caso, la aproximación ha sido metodológicamente difícil, ya que los genes que codifican para estos factores contienen un único exón". El citado equipo ha podido determinar que ambas proteínas tienen función redundante en el sistema, y que sólo cuando se eliminan las dos se aprecia un fenotipo.

Sin embargo, "esta manifestación fenotípica es muy grave, ya que los animales mueren por un problema de deshidratación, puesto que la función barrera de la epidermis está comprometida". Por otro lado, la función solapante de estos genes ha permitido efectuar experimentos de rescate en los que la función de los genes endógenos se sustituye por otros artificiales en los que se eliminan dominios funcionales concretos. "En este caso afectan específicamente a la capacidad de unirse al ADN o a las proteínas de la familia E2F".

Así, se ha podido comprobar la función de estas proteínas en el control del proceso de diferenciación terminal y como éste se enlaza con el control de la división celular. Otro de los resultados más relevantes, e inesperado inicialmente, es que el control de la homeostasis de las células madre adultas presentes en la epidermis se ve profundamente alterado en estos modelos. Esto ocurre, en parte, a través de alteraciones en la expresión de la proteína p63 (perteneciente a la familia del supresor p53) y que también está implicada en tumorigénesis y metástasis.

El estudio se ha hecho en modelo murino y "el sistema de ratón podemos manipularlo casi a nuestra entera voluntad con más o menos esfuerzo: casi cualquier gen en cualquier tejido por medio de la tecnología Cre-LoxP y la recombinación homóloga".

Paso a humanos
Obviamente, esta metodología no es aplicable a los humanos y resulta poco eficiente en el caso de células humanas. En este supuesto se pueden llevar a cabo knock down por medio de interferencia por ARN, "pero es difícil mantener su expresión a largo plazo. No obstante, la tecnología avanza tan rápidamente que no es descartable que aproximaciones equivalentes se puedan llevar a cabo en un futuro próximo".

Es posible que estos hallazgos se puedan emplear en medicina regenerativa, ya que existe la presencia de esas células madre adultas en epidermis y su capacidad regenerativa. "La piel artificial se emplea en muchos casos para recuperar la función barrera que se pierde en el caso de los pacientes sobre los que se aplica. Es fundamental mantener la expresión adecuada de estos factores o la piel bio-ingenierizada no cumplirá su función principal".

APLICACIONES CLÍNICAS
El trabajo indica que los factores reguladores no se pueden eliminar totalmente para revertir el proceso tumoral. Sin embargo, "sí nos puede permitir diseñar fármacos que interrumpan su interacción con otras proteínas de forma específica que permitan aproximaciones terapéuticas", ha apuntado Jesús Paramio. Por otro lado, se ha visto que estos factores parecen ser esenciales, o al menos muy importantes, para el mantenimiento de las funciones de las células madre adultas, en particular en epidermis. "Dados los recientes avances en la generación de iPS y su futura utilización, es esencial conocer qué factores controlan su funcionalidad". El trabajo puede abrir nuevas aproximaciones dentro del campo de las células madre del cáncer, en particular por las alteraciones observadas en el caso de la expresión de p63.No hay que olvidar que diversas patologías humanas cursan con déficit en la función barrera de la epidermis, en algunos casos muy graves, por lo que el estudio puede ser valioso.