Aclaran la fagocitosis en neuronas que degeneran

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ESPAÑA
LOS RECEPTORES JEDI-1 Y MEGF10, CLAVE EN EL PROCESO
Aclaran la fagocitosis en neuronas que degeneran
Un estudio con colaboración española ha hallado dos receptores implicados en la fagocitosis de neuronas que mueren por apoptosis por la acción de células gliales. Los resultados se publican en Nature Neuroscience.

Enrique Mezquita. Valencia - Lunes, 16 de Noviembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llaves conceptuales:
1. Son células adyacentes, precursoras de células gliales, las que fagocitan los restos de las neuronas que han sufrido apoptosis en los ganglios espinales
2. Cuando hay niveles altos de MEGF10 o Jedi-1 en células gliales 'in vitro', interaccionan con más neuronas apoptósicas añadidas a la placa de cultivo

La apoptosis o muerte celular es un proceso fundamental en biomedicina y su desregulación afecta a múltiples patologías, ya sea por exacerbación (enfermedades degenerativas o neurodegenerativas) o por incapacidad de finalizar el proceso (tumores).

En conjunto, se trata de un campo que despierta gran interés, aunque existen terrenos menos estudiados, como los mecanismos que facilitan la eliminación de los restos de una célula tras sufrir la apoptosis, que corre a cargo de las células vecinas o adyacentes (a diferencia de la muerte necrótica y masiva ocasionada por daños en los tejidos, donde los restos son eliminados por células fagocíticas especializadas, tipo macrófago).

Primero en invertebrados
En esta línea, un estudio con participación española que se publica hoy en Nature Neuroscience ha arrojado un poco más de luz, al revelar que los receptores Jedi-1 y MEGF10, que ya habían sido descritos en invertebrados, están implicados en el proceso de fagocitosis de neuronas que mueren por apoptosis por parte de las células gliales vecinas.

Según ha explicado Isabel Fariñas, directora del grupo de Neurobiología Molecular del Departamento de Biología Celular de la Universidad de Valencia, este estudio es el resultado del "esfuerzo colaborativo en los dos últimos años entre nuestro grupo y el de Bruce Carter, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt, Estados Unidos. Ambos estábamos interesados en procesos de desarrollo en los que participa el fenómeno de apoptosis o muerte celular y, en concreto, la eliminación posterior de los restos, y la implicación de las conocidas como señales cómeme, un aspecto menos conocido que las rutas bioquímicas que determinan el propio proceso de apoptosis".

Neuronas perdidas
Ha explicado que para realizar el estudio "disponíamos de un sistema interesante, ya que durante el desarrollo de los vertebrados, y en concreto de los mamíferos, existe un proceso masivo de muerte neuronal controlado". Primero el sistema nervioso genera muchas neuronas y luego la mitad se pierden antes del nacimiento, por lo que se supone que este proceso existe para"permitir que sólo las que están bien conectadas sobrevivan".

Ese exceso de neuronas desaparece en picos de apoptosis en momentos determinados del desarrollo y, gracias a ello, "se puede apreciar cómo interaccionan esas células que están en proceso de apoptosis con las de su entorno".

A partir de la experimentación animal "demostramos que son las células vecinas o adyacentes, unas precursoras de células gliales de ese sistema, las que se encargan de fagocitar los restos de las neuronas que han sufrido apoptosis en los ganglios espinales".

Las células gliales son las encargadas de la eliminación de los restos incluso cuando se produce una exacerbación de la apoptosis.

Así sucede en ratones que son mutantes para el factor de supervivencia neuronal neurotrofina-3 (un mutante que fue caracterizado hace unos años por la propia Fariñas). Una vez comprobado esto, "nos centramos en el estudio de las moléculas Jedi-1 y MEGF10, que son similares a otras que habían sido descritas como receptores de señales cómeme en nematodos e insectos, y comprobamos que ambas están presentes en las células gliales que rodean a las neuronas sensoriales de los ganglios espinales".

Fagocitosis
Luego se llevaron a cabo ensayos funcionales para demostrar que, en células gliales de mamífero, estas moléculas son también necesarias para que se produzca el proceso de fagocitosis de neuronas que degeneran.

Así, cuando experimentalmente se expresan niveles altos de MEGF10 o Jedi-1 en células gliales in vitro, éstas son capaces de interaccionar con un mayor número de neuronas apoptósicas añadidas a la placa de cultivo. Por el contrario, la eliminación de estas moléculas mediante técnicas de interferencia reduce el número de cuerpos apoptósicos fagocitados por las células gliales. Los datos indican que "estos receptores intervienen en los procesos de fagocitosis natural en el sistema nervioso de los mamíferos", ha remarcado Fariñas.

EL CÁNCER ES UNA MONEDA DE DOS CARAS
Isabel Fariñas ha destacado que, "aunque se trata de una investigación muy básica, identificar los diferentes elementos moleculares de un proceso o mecanismo concreto permite comprenderlo mejor y, a la larga, pensar además en estrategias de intervención". Por ejemplo, ha explicado que se sabe que la apoptosis es un proceso de muerta discreta y no daña a las células del entorno, a diferencia de la muerte necrótica, que produce una reacción inflamatoria, donde acuden células del sistema profesionales de la fagocitosis, y una reactividad del tejido que conduce a que se mueran más células que se sitúan en el entorno. "Si hay un proceso deficiente de fagocitosis de los restos que produce una célula apoptósica, puede acabar habiendo un proceso de necrosis asociado y desarrollarse además fenómenos de autoinmunidad. Entonces, uno podría pensar que es posible intervenir en procesos en los cuales hubiera una fagocitosis deficiente para facilitar que se haga de manera adecuada y no se produzcan daños en el tejido". No obstante, ha insistido en que se trata de un proceso a largo plazo: "Obviamente habrá terapias que se fundamenten en estrategias dirigidas a actuar sobre moléculas que intervienen en el proceso de regulación de la apoptosis, ya que cada receptor que se encuentra es una potencial diana terapéutica, pero primero hay que entender el proceso de fagocitosis si queremos comprender la apoptosis al completo". En este sentido, ha recordado que "existen trabajos previos que sugieren que el proceso de fagocitosis puede también ser un mecanismo que contribuya a la muerte final de la neurona". De hecho, en el cerebelo se ha comprobado que si se bloquea el proceso de fagocitosis de las neuronas, algunas de ellas no acaban de morirse y quizá esto tenga implicaciones en los procesos de neurodegeneración. De forma muy gráfica, Fariñas ha recordado los avances imparables en este campo, que está en continua evolución: "Cuando hablo con mis estudiantes les comento que hace 30 años les habríamos explicado que el cáncer es un problema de desregulación en la proliferación de las células; a día de hoy, les digo que es una moneda de dos caras: una célula es tumoral si prolifera sin control... pero también si no se sabe morir".