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Ensayo clínico
Gammaglobulina IV en niños con HIV +
Influencia de la terapéutica con gammaglobulina endovenosa en el recuento de CD4 y Carga Viral en pacientes HIV+

Integrantes: Agüero, Gonzalo - Antezana, O. Favio - Cavour Godoy, Kenio E. - Clemente, Damián André

Ex Residencia de Pediatría. Hospital General de Niños Pedro de Elizalde, Gobierno CABA.

Marco teórico:

El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) es un virus a ARN, de la familia de los retrovirus. En 1981 se comunicaron los primeros casos de neumonía por Pneumocystis Carinii y de Sarcoma de Kaposi en homosexuales de Nueva York y Los Ángeles. Siendo definitivamente en 1984 cuando se demostró que el HIV era el agente etiológico responsable del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Desde entonces, el número de personas infectadas ha ido en franco aumento, especialmente en lugares tales como África y Asia, y actualmente se reportan casos en más de 193 países1. Al mismo tiempo el perfil de la población que lo padece se ha ido generalizando alcanzando inclusive a la población pediátrica en la que hallamos cada vez mayor número de casos, secundario al predominio actual de la via de transmisión heterosexual2.

En la patogenia de la infección por HIV, se sabe que éste una vez ingresado en el cuerpo, se une por medio de una proteína de su envoltura (gp120) a un receptor específico considerado como de alta afinidad: CD4, y a correceptores sin la presencia de los cuales la infección no sería posible: CXCR4 y CCR51,3,4,5. Sabemos que la alteración primaria en los pacientes HIV es el déficit de inmunidad celular (Linfocitos T4helper y células del Sistema Retículo Endotelial), sin embargo los niños HIV + sintomáticos poseen además deficiencias en la síntesis de anticuerpos específicos6.

En base a estos conocimientos y pese a que su mecanismo de acción sigue siendo oscuro7, ya se han realizado trabajos en los cuales la terapia de suplementación con Inmunoglobulina Endovenosa (IgEv), ha demostrado reducir la incidencia de enfermedades infecciosas en dichos pacientes7, 8,9 por lo que se recomienda aplicar IgEv en combinación con el tratamiento antiretroviral, en lo niños infectados de HIV que tengan una o más de las siguientes características10, 11:

1) Hipogammaglobulinemia (IgG menor a 400 mg. %)

2) Infecciones bacterianas graves y recurrentes que se definen como dos o más de ellas, como bacteriemia, meningitis o neumonía en un lapso de un año.

3) Incapacidad de sintetizar anticuerpos contra antígenos comunes.

4) Infecciones crónicas por Parvovirus B19.

5) Plaquetopenia asociada a HIV

6) Niños con bronquiectasias.

Cabe resaltar que se observa un efecto benéfico aún mayor de la IgEv en dichas infecciones graves, especialmente en aquellos pacientes que no se hallen recibiendo profilaxis antibiótica10 (Cotrimoxazol) al momento de la infusión.

En nuestro trabajo pretenderemos observar si es que existe un aumento en el valor de CD4 y una disminución en la Carga de Viral de dichos pacientes como efecto de la terapia con IgEv, que justifique la disminución de intercurrencias infecciosas antes mencionadas, mejorando así el pronóstico, la sobrevida, y la calidad de la misma6.

Hipótesis

El uso de Inmunoglobulina Endovenosa aumenta el recuento de CD4 y disminuye la carga viral, en los pacientes HIV+.

Objetivos:

General:
Evaluar (analizar) la influencia (los efectos) de la terapéutica con IgEv en pacientes HIV+


Específicos:
Determinar asociación entre CD4 y Carga Viral antes y despues de la terapia con IgEv.
Diseño:

Observacional, longitudinal, recolección de datos retrospectiva.

Se evaluó un grupo de pacientes HIV+ seguidos en el servicio de inmunología del HGNPE, en la que se midieron los valores de CD4 y Carga viral, previo y posterior al pasaje de cada dosis recibida de IgEv. Tomando para tal efecto el periodo comprendido entre el 1 de Enero del año 1989 y el 31 de Julio del año 2005.

Población y muestra:

Se seleccionaron los pacientes de la base de datos del Servicio de Inmunología del Hospital General de Niños Pedro de Elizalde (HGNPE) según los siguientes criterios:

Criterios Inclusión:

Todos los pacientes con diagnóstico de HIV cuyas edades estén comprendidas entre los 0 y 16 años y hallan recibido al menos una dosis de IgEv desde el 1 de enero del año 1989 al 31 de Julio del año 2005, según las indicaciones antes mencionadas (normas arriba).
Criterios de Exclusión

Quedaron excluidos del trabajo aquellos pacientes que presentaban inmunodeficiencias congénitas confirmadas, y aquellos que no tuviesen controles ulteriores a la aplicación de IgEv.
Material y métodos:

Para la realización del trabajo se revisaron todas las historias clínicas del servicio de inmunología del HGNPE, de las cuales se excluyeron todas aquellas que no cumplían con los criterios antes mencionados. Del total, 159 eran pacientes HIV+, de las cuales solo 51 habían recibido IgEv, las que fueron inicialmente incluidas. De ellas se tomó el último valor de carga viral y recuento de CD4 de los pacientes previo al pasaje IgEv, y el primer valor siguiente a la infusión de la misma. Se excluyeron luego: 1 paciente por haber recibido IgEv específica para Varicela-Zoster en el contexto de dicha enfermedad, y 2 en los cuales faltaban los controles ulteriores de CD4 y Carga viral, quedando la muestra final reducida a 48 pacientes.

Medición de variables:

Las variables que se evaluarán durante la recolección de la data y el procesamiento de la misma serán:

Recuento de CD4 (expresado como U/ml) pre y post IG
Carga Viral (en número de copias/ml) pre y post IG
Edad
Procesamiento y análisis de datos

Los datos se recabaron en planillas diseñadas en Microsoft ExcellR y fueron luego almacenadas en formato digital en dicho programa, los resultados fueron procesados con el programa SPSS 10.0 y Stata 8.0.

Para el análisis de las variables numéricas se utilizó el “T Test” o Test de Wilcoxon según la normalidad de la distribución.

Para evaluar las diferencias en el recuento de CD4 y Carga Viral pre y post IG ev se utilizó T Test para muestras pareadas.

Se aceptó un nivel de significación estadística con una p menor de 0.05.

Resultados:

En nuestro análisis, no se observó una diferencia significativa entre los valores de CD4 antes y después de la infusión con IgEv, obteniéndose una p=0,4 con un intervalo de confianza (95% de la diferencia) de 102,5 cel/ml como valor mínimo y 248,68 cel/ml como valor máximo. Un valor medio de 73,09 cel/ml y un Desvío Standard de 591,28 cel/ml.(ver tabla 1). Mientras que con respecto a la carga viral.

Se obtuvo un valor de p=0,04 con un intervalo de confianza (95% de la diferencia) de 560,1 cp/ml como valor mínimo, y 19883 cp/ml como valor máximo. Un valor medio de 10221,8 y un Desvío Standard de 20045, 6 cp/ml, los que se pueden observar en la tabla 2. Las edades de los pacientes de nuestra muestra, se hallaron comprendidas entre 0,5 años (6 meses) y los 12 años, siendo la media de edad 4,01 años, con un Desvío Std de +/- 3,33 años.

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Discusión:

Siendo la infección por HIV, una entidad que ha mostrado un franco aumento en la incidencia de los casos en la población pediátrica, se han ensayado diversas opciones terapéuticas. Si bien en la actualidad el tratamiento de primera elección se basa en las drogas antirretrovirales, existen circunstancias especiales en las que se han evaluado otros, entre ellos el uso de inmunoglobulina hiperinmune. Las dos propuestas para el uso de IGEV en el manejo de HIV se basan en el uso de Ig especifica contra HIV en busca de un efecto especifico antiviral13; por lado el uso de la Ig hiperinmune para disminuir el numero de infecciones respiratorias y bacterianas graves en niños infectados con HIV con compromiso moderado del sistema inmune, particularmente en aquellos que no reciben profilaxis antimicrobiana9.

En el presente trabajo se evaluó el efecto de la terapia con gammaglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y carga viral en pacientes infectados con HIV seguidos por el servicio de inmunología del HGNPE. Con respecto al recuento de CD4 no se observó una diferencia estadísticamente significativa antes y después de la IgEv. Con un valor medio entre el recuento inicial y el final de 73,086 y con un valor mínimo de 102,503 y un valor máximo de 248,677, lo que arroja una p = 0,406, esto se podría explicar por un tamaño muestral pequeño o por estadio de enfermedad desigual. Al analizar la carga viral antes y luego del pasaje de IgEv lo que se observó fue un descenso significativo en el valor de la misma (Valor medio entre el recuento inicial y final de 10221,789 con unos valores mínimos de 560,093 y máximo de 19883,485; p = 0,039).

Si bien en los valores de laboratorio se observa una diferencia estadísticamente significativa en el descenso de la carga viral, no sabemos debido a las características del diseño de éste estudio, si los mismos responden a otras variables no estudiadas aquí, como la evolución clínica natural de estos pacientes. Para tal efecto será necesario la utilización de una metodología prospectiva para poder controlar estos posibles confundidores, tales como el esquema de tratamiento antirretroviral recibido14, la edad12, el estadio clínico inmunológico de la enfermedad o el comienzo de la misma12, y así determinar finalmente la real implicancia e influencia de estos resultados en el contexto clínico de la enfermedad.

Conclusión:

En el presente estudio se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el descenso de la carga viral luego del pasaje de inmunoglobulina endovenosa en pacientes pediátricos con HIV.

Creemos necesario el diseño de estudios prospectivos donde se incluyan variables clínicas para evaluar la influencia y correlación de los resultados de laboratorio y el contexto clínico de la enfermedad.


Bibliografía:

1) Quinn TC: Global burden of the HIV pandemic. Lancet,1996 (348):99-.
2) Royce RA, et al: Sexual transmisión of HIV. N Engl J Med,1997 (336):1072-.
3) Clapham PR, Mcknigth A. Cell surface receptors, virus entry and tropism of primate lentivirus. Journal of General Virology, 2002; (83): 1809-1829.
4) Farquhar C, John-Stewart G. “The role of infant immune responses and genetic factors in preventing HIV-1 acquisition and disease progression” Clin Exp Immunol 2003(134): 367–377
5) Berger EA, Murphy PM and Farber. Chemokine receptors as HIV coreceptors: roles in viral entry, tropism and disease. Annual Review of immunology, 1999(17): 657-700.
6) Yap Pl “Does intravenous immune globulin have a rol in HIV infected patient?” Clin expo immunol,1994.(97):59-67
7) Menitove J: “Intravenous Immune Globulin” United Blood Services : Blood News Dec. 2003
8) Crow M, “Intravenous immune globulin for prevention of bacterial infections in pediatric AIDS patients” Am J Health Sys Pharm, (52): 803-811.
9) Keller MA, Stiehm ER: Passive immunity in prevention and treatment of infectious diseases. Clinical Microbiology Reviews,2000: 602-614.
10) Spector SA, Gelber RD, McGrath N, Wara D, Barzilai A, Abrams E, Bryson YJ, Dankner WM, Livingston RA, Connor EM. “A controlled trial of intravenous immune globulin for the prevention of serious bacterial infections in children receiving zidovudine for advanced human immunodeficiency virus infection. Pediatric AIDS Clinical Trials Group.” N Engl J Med,1994.(18):1181-7
11) Working group on antiretroviral therapy: National pediatric HIV resourse center. Antiretroviral therapy and medical management of the human immunodeficiency virus-infected child. Pediatr Infected Dis, 1993. (12): 513-522.
12) Fluctuations in symptoms in Human Immunodeficiency Virus-Infected children: The first 10 years of life” The European collaborative study. Pediatrics, 2001.(108):116-122
13) Fletcher CV, Goodroad BK: Pharmacokinetics of Hyperimmune Anti-Human immunodeficiency Virus immunoglobulin in persons with AIDS. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997; 1571-1574.
14) Ghatfari G, Passalacqua M: Two-year clinical and immune outcomes in human immunodeficiency virus-infected children who reconstitutite cd4 t cells without control of viral replication after combination antiretroviral therapy. Pediatrics, 114; 604-611.2004.
15) Müller F, Aukrust P, Nordøy I, Frøland S. “Possible Role of Interleukin-10 (IL-10) and CD40 Ligand Expression in thePathogenesis of Hypergammaglobulinemia in Human Immunodeficiency Virus Infection: Modulation of IL-10 and Ig Production After Intravenous Ig Infusion” Blood: Vol 92, Nº 10 (November 15), 1998: pp 3721-3729