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Pneumocystis carinii
Prevención de infecciones en pacientes oncológicos pediátricos
Profilaxis intermitente exitosa con Trimetoprima/Sulfametoxazol 2 días a la semana para neumonía por PCP.

Dres. Susan Lindemulder, MD, Edythe Albano, MD
Traducción y comentario: Dra. María Eugenia Noguerol
Pediatrics. 2007 Jul;120(1):e47-51. Epub 2007 Jun 4.

La neumonía por Pneumocystis carinii (jiroveci) (PCP) es una infección oportunista reconocida en inmunocomprometidos. Antes del inicio de la profilaxis con trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX), se reportaron tasas de ataque superiores al 43% en pacientes oncológicos pediátricos. El esquema recomendado de TMP/SMX en estos pacientes para la profilaxis de PCP se basa en dosis diarias o durante 3 días consecutivos a la semana.

Este estudio describe más de 10 años de experiencia con dosis intermitentes de TMP/SMX en un régimen de 2 días consecutivos por semana usado rutinariamente para profilaxis de PCP en pacientes pediátricos con leucemia y linfoma.

Métodos

Se revisaron historias clínicas de todos los pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia o linfoma entre el 1ª de enero de 1993 y el 31 de diciembre de 2002. Los datos recolectados incluyeron: diagnóstico, régimen de profilaxis para PCP, duración, alteraciones en el mismo, interrupción del esquema, duración y motivo; causas de suspensión de profilaxis y, en aquellos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o linfoma linfoblástico en fase de mantenimiento de tratamiento, número y duración de los episodios de neutropenia durante la misma.

Se definió neutropenia como recuento de neutrófilos ≤ 500/mm3; fecha de inicio de la profilaxis la misma del diagnóstico oncológico, o fecha en la cuál el niño fue visto en el hospital por primera vez y se documentó la profilaxis; y la fecha de finalización de profilaxis la del final del protocolo de tratamiento, el último día de recolección de datos (1 de abril de 2004), la fecha del trasplante de médula, la última visita al centro si fue transferido, o la fecha de muerte.
Se realizó comparación de la neutropenia entre los pacientes tratados con TMP/SMX y aquellos con regímenes de drogas alternativas durante la fase de mantenimiento, y de los grupos con respecto a la proporción de pacientes sin neutropenia. Se analizó además la proporción de días de neutropenia por paciente entre los grupos y en total.

Resultados

Características de los pacientes y regímenes de profilaxis

En el periodo analizado, 575 pacientes recibieron diagnóstico de leucemia o linfoma. Se excluyeron 46 pacientes por imposibilidad de localizar la historia clínica, trasplante de médula ósea, pobre documentación del régimen de profilaxis, y muerte antes del inicio del tratamiento/profilaxis.

En total participaron 529 niños: 482 pacientes recibieron profilaxis con TMP/SMX 2 días consecutivos por semana a 5 mg/kg/día en 2 dosis, y 47 pacientes con una droga alternativa u otro régimen de TMP/SMX. Las drogas alternativas (pentamidina, dapsona) se utilizaron ante alergia conocida a sulfas o efectos adversos conocidos por TMP/SMX, y en el subgrupo con leucemia mieloide aguda en forma secundaria para evitar la mielosupresión por TMP/SMX. Recibieron profilaxis con TMP/SMX durante 3 días consecutivos a la semana 13 pacientes. Esquemas alternativos de TMP/SMX se encontraron principalmente en pacientes que provenían de otras instituciones y cuya dosis no fue ajustada.

Tasa de ataque de PCP con 2 días consecutivos de TMP/SMX por semana

Los 482 pacientes que recibían profilaxis con TMP/SMX 2días consecutivos/semana fueron evaluados durante un total de 268.074 días-paciente. Dos pacientes (0.41%) presentaron PCP durante el período del estudio; ambos admitieron el incumplimiento de la profilaxis. No hubo casos de PCP en pacientes que cumplieron con el régimen profiláctico.
No hay una tasa de incidencia establecida de infección por PCP en el Children’s Hospital donde se realizó el estudio. Durante el análisis, se confirmaron 31 casos de neumonía por PCP por anatomía patológica. Se presentaron 3 casos en pacientes oncológicos pediátricos: 2 pacientes con leucemia e incumplimiento de la profilaxis y 1 paciente con tumor sólido en recaída y trasplante autólogo de médula ósea sin profilaxis. Se observaron 4 casos en pacientes trasplantados que recibían pentamidina. Los otros 24 pacientes presentaban distintos diagnósticos o estaban inmunosuprimidos 2ª al tratamiento por enfermedad reumatológica, síndrome nefrótico, trasplante de órgano sólido, o alteraciones pulmonares crónicas.

Alteraciones del régimen de profilaxis

Los cambios en la profilaxis con TMP/SMX 2 días/semana se basaron en el criterio médico del oncólogo. Se realizaron 89 modificaciones en 82 pacientes (17.0%). La neutropenia fue la principal causa en el grupo con leucemia (41.3%), y la imposibilidad de tomar la medicación por náuseas, anorexia, o mucositis en el grupo con linfoma (64.3%). En 11 pacientes (2,3%) se consideró alergia a TMP/SMX al reportarse erupción y se cambió la droga. Pocos cambios fueron secundarios al incumplimiento del tratamiento. En algunos casos, la profilaxis se alteró sin razón documentada en la historia clínica, y fue tomado como “elección médica”.

Algunos pacientes tuvieron breves interrupciones en su profilaxis con TMP/SMX sin cambio de medicación: se documentaron 57 interrupciones en 44 pacientes (41 con leucemia), de las cuales el 94,7% fueron debidas a neutropenia. El periodo medio de interrupción fue de 7 días.

Neutropenia durante la terapia de mantenimiento

Los pacientes con LLA o linfoma linfoblástico que recibieron TMP/SMX durante la fase de mantenimiento de la terapia oncológica fueron evaluados para neutropenia y comparados con los pacientes que recibieron otras medicaciones (pentamidina, dapsona). De los 272 pacientes que se encontraban en mantenimiento, fueron incluidos en el análisis solamente aquellos que permanecieron con la misma medicación durante toda la fase, quedando 238 pacientes para ser evaluados por neutropenia.

Un total de 175 pacientes (73.5%) con TMP/SMX tuvieron al menos 1 episodio de neutropenia. La media de días con TMP/SMX fue de 605.5, y la de días de neutropenia de 15.5. De 13 pacientes con medicación alternativa, 9 (69.2%) tuvieron por lo menos 1 episodio de neutropenia, con una media de días de medicación de 617, y de neutropenia de 16.
Los pacientes con TMP/SMX presentaron neutropenia en el 4.11% de los días de mantenimiento comparado con el 2.17% con drogas alternativas. La distribución de días de neutropenia por paciente fue sesgada por el gran número de pacientes sin neutropenia (63 de 238 con TMP/SMX y 5 de 13 con medicación alternativa). La media de días de neutropenia fue de 0.029 en pacientes con TMP/SMX y 0.022 en los que recibían una droga alternativa. No se encontraron diferencias significativas en el análisis para ambos grupos.

Discusión

El PCP fue reportado como problema epidémico en niños con tratamiento oncológico en un informe de 19 pacientes con patología maligna tratados en el St Jude Children’s Hospital entre 1968 y 1969. En 1977, Hughes estableció la eficacia del TMP/SMX diario en la prevención de neumonía asociada a PCP en estos pacientes. Continuó este estudio en 1987 estableciendo la eficacia de la profilaxis intermitente con TMP/SMX durante 3 días consecutivos a la semana.

Este estudio destaca el éxito de un régimen intermitente con TMP/SMX en pacientes pediátricos con leucemia y linfoma. Aunque no es un estudio comparativo prospectivo, el gran número de pacientes y el largo período de estudio apoyan su eficacia, y sin infección documentada en aquellos que cumplieron el régimen.
Alteraciones hematológicas como granulocitopenia y trombocitopenia son efectos adversos conocidos asociados al uso de TMP/SMX en niños. Estos efectos son de particular interés durante la fase de mantenimiento de la terapia por LLA. En un estudio cruzado en niños con LLA en mantenimiento, se observaron descensos significativos en el recuento total de glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos y linfocitos, y en el recuento de plaquetas con TMP/SMX diario en comparación con placebo. Aunque la intensidad de la quimioterapia fue similar en los 2 grupos, hay consenso de que la mielosupresión por la profilaxis con TMP/SMX compromete dicha fase del tratamiento.

Este estudio comparó pacientes con profilaxis con TMP/SMX en 2 días consecutivos por semana y pacientes que recibían medicación alternativa durante la terapia de mantenimiento por LLA y linfoma linfoblástico. Aunque habría mayor proporción de días totales de neutropenia con TMP/SMX (4.11%) comparado con drogas alternativas (2.17%) no hubo diferencias significativas en la proporción de días de neutropenia por paciente.

Este análisis es dificultoso por varios motivos. Su diseño retrospectivo no permitió uniformidad en el intervalo en el cual los análisis en sangre fueron reevaluados cuando se observaban valores bajos. Los pacientes fueron evaluados cuando se encontraban en mantenimiento, pero el período del estudio cruzó múltiples protocolos de tratamiento y terapias antes del mismo pudiendo confundir el análisis. Además, el tamaño del grupo que recibió una droga alternativa comparado con el grupo con TMP/SMX fue muy pequeño. Finalmente, la aplicación de quimioterapia durante los períodos de neutropenia es probablemente un factor más importante que la neutropenia aislada.

Este estudio no fue diseñado para evaluar si la reducción de 3 a 2 días de TMP/SMX por semana podría disminuir la neutropenia. Sin embargo, los resultados que demuestran neutropenia en solamente 4.11% de los días de mantenimiento se comparan favorablemente con el estudio de Hughes en el cuál se evidenció neutropenia en el 8.6% de los días en pacientes con profilaxis diaria y en el 5.8% de los días en el grupo con profilaxis intermitente durante 3 días. Es necesario un estudio adicional para comparar uso de TMP/SMX durante 3 días vs. 2 días consecutivos y contra un régimen antibiótico alternativo para evaluar su eficacia y resultados secundarios importantes, tales como contribución para neutropenia, impacto en los resultados de la quimioterapia y del tratamiento, y en el desarrollo de resistencia.

Comentario: este estudio describe la profilaxis exitosa con TMP/SMX en pacientes oncológicos pediátricos utilizando un esquema sencillo de administración, con bajo porcentaje de neutropenia y con resultados similares a la aplicación de regímenes más reconocidos. Si bien son necesarios estudios adicionales, la incorporación de este esquema durante el tratamiento oncológico permitiría un mayor cumplimiento de la profilaxis para PCP con alta eficacia, disminuyendo la posibilidad de mielosupresión por TMP/SMX y la generación de resistencia antibiótica en estos pacientes.

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