28 ENE 09 | Obesidad y Diabetes
Rol de la obesidad frente al diagnóstico de diabetes infantojuvenil
La obesidad complicando el diagnóstico y tratamiento de diabetes en pediatría.
Dr. Kenneth Lee Jones
Pediatrics 2008; 121; 361-368
Los Estados Unidos y gran parte del mundo occidental están experimentando un notable aumento en la prevalencia de la obesidad. Este aumento afecta a todos los grupos etarios, pero por muchas razones, afecta especialmente a los jóvenes. El impacto potencial en la salud pública es un fenómeno que ha sido ampliamente discutido. El objetivo de este artículo es mostrar cómo la obesidad puede cambiar la presentación clínica y el curso de la diabetes en niños y adolescentes, y la forma en que complica sus diagnósticos diferenciales y tratamiento.
Fisiopatología y diagnóstico
La diabetes, varía en sus manifestaciones clínicas y metabólicas, es principalmente un trastorno del metabolismo de la glucosa, y los criterios diagnósticos son puramente glucémicos. Las directrices establecidas por la Asociación Americana de Diabetes y la Organización Mundial de la Salud son iguales, por un lado un valor de glucemia en ayunas de 126 mg / dL o 7,0 mmol / L, una curva oral de tolerancia a la glucosa durante una prueba de dos horas con un nivel de glucosa en plasma de 200 mg / dL o 11,1 mmol / L como resultado, o síntomas de diabetes combinados con un nivel de glucosa en plasma de 200 mg / dL o 11,1 mmol / L.
Los sistemas de clasificación se han propuesto para subdividir los distintos tipos de diabetes, y estas se han ampliado de acuerdo a sus causas, ya sea genética o ambiental. El pediatra general puede estar frente a pacientes con fibrosis quística y diabetes insulinodependientes secundaria a la destrucción pancreática que se produce en estas enfermedades. Sus prácticas pueden contener también a niños que desarrollan diabetes como consecuencia de la resistencia a la insulina que se produce durante la terapia con altas dosis de glucocorticoides para el tratamiento del asma, o en la terapia de ciertos trastornos malignos, o con medicamentos que inhiben la secreción de insulina. En todas las categorías, la hiperglucemia se produce como resultado de la insuficiencia de secreción de la insulina, la disminución de la respuesta a esta (resistencia a la insulina), o una combinación de ambos, como en la diabetes tipo 2. La mayoría de las causas de la diabetes en los niños son insulinodependientes, la más común es la diabetes tipo 1 autoinmune.
Algunas de las formas genéticas de la diabetes que afectan a los niños también merecen un breve comentario. Esto es especialmente cierto en el caso de la diabetes de los jóvenes (MODY), la misma ha sido modificada desde su descripción inicial. Esta afección es menos común que la tipo 1, y además resulta de la secreción insuficiente de insulina. Fue originalmente descripta por Fajans como un tipo de diabetes que ocurre en adultos jóvenes, y que inicialmente responde a la terapia con sulfonilureas. Al principio se ha considerado que existía un solo tipo de esta, hoy en día se subdivide en 6 tipos de patologías. Esto se da como resultado de la mutación de los 5 factores de transcripción y de la enzima glucokinasa. También la diabetes neonatal y mitocondrial presentan una secreción insuficiente de insulina en su etiología primaria. Se discute si el curso clínico de la diabetes tipo 1, y de varios tipos de MODY en niños son afectadas por la presencia de obesidad.
La obesidad se asocia a insulinoresistencia, trayendo profundos efectos en el metabolismo de la glucosa, requiriendo hipersecreción de insulina y generando una hiperinsulinemia crónica para mantener la glucemia dentro de valores normales en obesos sin diabetes, trayendo como consecuencia una diabetes tipo 2.
El incremento de diabetes tipo 2 en niños creó un dilema en los médicos de niños y adolescentes. Hasta fines del siglo anterior, la diabetes en este grupo etario era considerada siempre como tipo 1, y en con casos ocasionales como MODY o diabetes neonatal. En los Estados Unidos el 40% al 50% de los casos nuevos de diabetes en adolescentes son tipo 2. Hoy es un diagnostico común, y debe diferenciarse de otros tipos de diabetes.
La dificultad para diferenciar claramente la diabetes tipo 2 de la diabetes tipo 1 resulta de varios factores, uno de ellos es la falta de una prueba específica para confirmar el diagnóstico de diabetes tipo 2, por lo que sigue siendo un diagnóstico clínico. La presencia de marcadores de inmunidad celular es lo más comúnmente utilizado para la confirmación de criterio diabetes tipo 1, y existe una fuerte correlación inmune de estos marcadores genéticos que predisponen a factores de la diabetes tipo 1 con la clínica típica, sin embargo los anticuerpos que se asocian con diabetes tipo 1 también están presentes en la población normal sin diabetes, en el 10% de los adultos que recibieron un diagnóstico clínico de diabetes tipo 2 y en el 7% de una población seleccionada para un fenotipo 2.
La relativa novedad de un fenotipo 2 con anticuerpos positivos en algunos niños ha dado lugar a sugerencias innovadoras para una nomenclatura que describe la condición tipo 3 (tipo 1 y 2), o como doble diabetes. Estos no describen nuevas formas de la diabetes, sino que más bien se trata de incorporar la mezcla de los exámenes clínicos y de laboratorios característicos que tradicionalmente se asocian con la diabetes tipo 1 y tipo 2 en la misma persona.
Otra cuestión planteada por la concurrencia de la obesidad y la diabetes en individuos jóvenes es que si la primera añade resistencia a la insulina y provoca diabetes tipo 1 o si genera que la diabetes se produzca a una edad más temprana. La resistencia a la insulina que se produce en los individuos con el tipo 1 parece influir en la progresión de anticuerpos positivos, pero esto aún no se ha demostrado específicamente en la obesidad. No se encontraron estudios donde demuestren que el aumento del IMC este asociado con la aparición de diabetes tipo 1, excepto en los niños que ya tenían comprometida la función de las células beta, demostrado por la disminución de los niveles del péptido C.
Dada la incertidumbre acerca de la diferenciación definitiva de la diabetes tipo 1 frente a la diabetes tipo 2 en adolescentes en el momento del diagnóstico, uno podría preguntarse, "¿Es esta distinción necesaria para la adecuada atención clínica?". Podría ser importante debido al riesgo de descompensación aguda en personas que tienen diabetes tipo 1, y se ha sostenido que cualquiera de los pacientes con alguno de los marcadores positivos para diabetes tipo 1 debería ser tratado como tal. Los datos en adultos sugieren que los individuos con diabetes tipo 2 pueden ser tratados por dicha afección hasta que se pierda la secreción endógena de insulina.
Tradicionalmente, los agentes antidiabéticos orales no tienen ningún rol en la terapia de la diabetes tipo 1, pero algunos estudios reportaron que el tratamiento conjunto con metformina usado junto a la insulina en adolescentes con diabetes mal controlada mejora sus niveles de hemoglobina glicosilada (Hba 1C), además reduce los requerimientos de insulina.
Paciente 1
Niño de 12 años y 4 meses edad con varios meses de nicturia, polidipsia y pérdida de peso. Fue visto por su pediatra, quien había documentado glucosuria y lo remitió con diagnóstico de diabetes. Nació en Camboya y vivió en los Estados Unidos a partir de su primer año de vida. Al momento del diagnóstico el niño asistía a la escuela y pasaba gran parte del tiempo solo, comiendo y viendo televisión, ya que su madre trabajaba. Previo a la aparición de los síntomas el paciente había ganado una cantidad significativa de peso.
No hubo antecedentes de diabetes en la familia de la madre, y se conocía poco acerca de la salud de su padre o su familia. El resto de su historial médico aportaba poca información pertinente.
A primera vista, parecía un muchacho colaborador, obeso, con un IMC de 36 kg/m2, mayor al percentilo 95 para su sexo y edad. Presentaba acantosis nigricans en el cuello, axila, línea del cinturón, y en la región inguinal. Sus órganos genitales y el vello púbico estaban en la etapa puberal Tanner 2. Su tensión arterial y el resto de su examen físico eran normales. Durante su admisión el nivel de glucosa en sangre era de 326 mg / dL, y el resultado del resto del laboratorio incluyendo la trigliceridemia y colesterolemia fueron normales. Su nivel de HbA1c durante la admisión fue del 12%. Los marcadores autoinmunes para los islotes ICA512 y los anticuerpos contra la insulina fueron negativos, pero positivo para la descarboxilasa del ácido glutámico. Su nivel de péptido C durante la admisión fue de 4,2 ng / mL (rango de referencia: 0,5-2,0 ng / mL).
Con estos datos, uno podría preguntar qué tipo de diabetes afecta a este joven. Ciertamente, el cuadro clínico es de diabetes tipo 2 con obesidad, marcada acantosis nigricans y pruebas de aumento de la secreción de insulina. Por otro lado el hecho de que presente anticuerpos positivos contra la descarboxilasa del ácido glutámico genera una complicación. Si se clasifica como diabetes tipo 1, debería ser tratada con insulina, en cambio sí presenta una diabetes tipo 2, debería comenzar la terapia apropiada para esta enfermedad. Si su diabetes es un "híbrido", entonces no hay directrices para la terapia.
Teniendo en cuenta su presentación clínica inicial y que en eses momento no se contaba con otros datos disponibles, se tomó la decisión de tratarlo con insulina para llevarlo rápidamente a la normoglucemia. Cuando se informó que presentaba elevado el nivel del péptido C, se indicó metformina y se inició la reducción y la eliminación gradual de la insulina. Por varios meses se administraron 2 g de metformina diaria, su nivel de HbA1c se redujo en un rango del 8% al 9%, y se estabilizó. El siguiente cambio fue en su estilo de vida, cuando recibió una bicicleta como regalo, y así aumentó significativamente su nivel de actividad física. Según su madre, fue constante con el uso de su bicicleta, y su nivel de HbA1c disminuyó entre un 6,5% a un 7,5%. Este patrón fue seguido por 1 año hasta que su bicicleta se dañó irreparablemente y regresó a su estilo de vida anterior.
Poco a poco sus visitas a la clínica se hicieron más irregulares, y se perdió su seguimiento hasta los 15 años de edad, cuando regresó mucho más delgado con un IMC de 24 kg/m2. Su pubertad se encontraba en un estadio Tanner 5 y sin acantosis nigricans. Su nivel de HbA1c fue del 11%, y se repitió la prueba del nivel del péptido C, después de una comida mixta (Boost, Novartis Medical Nutrition, Minneapolis, MN), este reveló un resultado de 0,4 ng / mL. Se reiniciaron múltiples inyecciones diarias de insulina con frecuentes monitoreos de glucosa en su hogar.
¿Cuál fue su diagnóstico?
El cuadro clínico inicial fue obesidad con resistencia a la insulina y diabetes tipo 2, fue tratado con medicamentos antidiabéticos orales. Durante varios años, disminuyó la secreción de la insulina al igual que su obesidad y sus signos físicos de insulinoresistencia. Se le puede atribuir la disminución de la secreción de insulina a la destrucción autoinmune de las células beta o a la pérdida de células beta característica de la diabetes tipo 2. Y debido a que su enfermedad inicial parecía ser el resultado de la resistencia a la insulina, fue tratado como si hubiera diabetes tipo 2 y este respondió bien. Por la evolución de su enfermedad y la pérdida endógena de la secreción de la insulina, se le indicó insulina, independientemente de que la causa de su insulinopenia, haya sido inmune por destrucción de células beta o por la progresión de la diabetes tipo 2.
Paciente 2
Este caso no implica una diabetes autoinmune, pero ilustra la utilidad de la terapia combinada con un secretagogo cuando un trastorno generalmente se trata como una insuficiencia de la secreción de insulina por obesidad, y requiere tratamiento adicional para resistencia a la insulina. Esta niña presentaba 10 años de edad, y consultó para una evaluación por baja talla y pubertad precoz. En la obtención de su historia familiar, se descubrió que su padre, abuelo paterno, y bisabuela paterna tenían diabetes. Su padre había sido tratado con agentes orales, y había presentado retinopatía diabética a los 37 años de edad. Teniendo en cuenta esta triple generación con historia de diabetes, incluso en ausencia de síntomas, se solicitó análisis de orina de rutina y se ordenó que se realice glucosuria. En ayuno su nivel de glucosa en sangre fue de 240 mg / dL, la hiperglucemia fue confirmada con una segunda prueba, y se le diagnosticó diabetes. Su examen físico en la visita inicial fue sin datos positivos para diabetes, y su índice de masa corporal fue de 27,2 kg/m2. No hubo datos orgánicos para explicar su leve baja estatura, y su desarrollo puberal era adecuado.
Se realizaron pruebas genéticas, que confirmaron un diagnóstico de MODY 3. Se comenzó un tratamiento con gliburida, aunque los niveles de HbA1c oscilaban entre el 6,0% y el 6,5%. A medida que avanzaba la pubertad, ella empezó a ganar peso y su IMC aumentó a 41,5 kg/m2. Debido al aumento del peso y la glucemia, se añadió metformina a su tratamiento, lo que redujo el nivel de HbA1c. Además comenzó a cambiar su estilo de vida, que se tradujo en una pérdida de 10 kg de peso, y esto hizo posible suspender la metformina y mantener un buen control de la glucemia con gliburida como único tratamiento. Tiempo después recupero su peso y aumentó su índice de masa corporal a 44 kg/m2. Se reinicia el tratamiento con metformina y se mantienen los niveles de HbA1c entre el 8% y el 10%.
Esta niña pone de manifiesto la posible influencia de la obesidad en la edad de inicio del diagnóstico primario de diabetes, este último como consecuencia de un defecto MODY3, y su claro impacto en la terapia. En el momento del diagnóstico, la principal causa de su enfermedad fue la deficiencia de la secreción de insulina a causa del MODY, aunque podría ser un argumentó posible el hecho que su índice de masa corporal aumentado haya contribuido a un debut relativamente temprano. Ella respondió adecuadamente a la sulfonilurea como terapia, esta es la recomendada para las personas con MODY. Su posterior ganancia de peso añadió un componente a la resistencia a la insulina que empeoró su control glucémico y requirió la adición de otro medicamento con un mecanismo diferente, como la metformina. Esta medicación es eficaz en la diabetes tipo 2 con obesidad, y mejora el control de su glucemia. Luego cuando presentó pérdida de peso fue retirada por seguridad.
Su estado clínico sugirió una combinación de un fenotipo 2 con marcadores inmunes positivos, también estuvo presente la combinación de la obesidad y la resistencia a la insulina poniendo en peligro la secreción de insulina. Esto hace que la obesidad pueda complicar el diagnóstico, el curso, y la terapia de las distintas formas de diabetes cuyo principal defecto es en la secreción de insulina.
Paciente 3
Este joven se presentó a los 5 años y 11 meses de edad, con una historia de poliuria, polidipsia, y enuresis. Su madre comentó que bebía demasiado y presentaba un apetito voraz desde etapas tempranas de su vida. Sus síntomas y la detección documentada de hiperglucemia confirmaron la diabetes. Su examen físico reveló una notable obesidad (IMC: 36,4 kg/m2, percentilo 95 para sexo y edad). La acantosis nigricans en sus axilas y en la base del cuello fueron las únicas anormalidades físicas encontradas.
Su madre, había recibido un diagnóstico de diabetes a los 17 años de edad. Ella recibía una sola inyección diaria de insulina intermedia, y mantuvo ese esquema hasta el momento del diagnóstico de su hijo. Su madre y su abuela materna también presentaron diabetes diagnosticada en la madurez, y fueron tratadas con antidiabéticos orales. Ninguno de estos miembros de la familia materna refería tener alguna enfermedad microvascular. El padre del paciente era obeso. Varios miembros de la familia presentaban diabetes y obesidad de inicio en la edad adulta.
El paciente fue inicialmente tratado con insulina, se comenzó con 0,5 U / kg por día, pero se requirió un aumentó a 1,0 U / kg por día para controlar la hiperglucemia. Durante su admisión los datos de laboratorio no revelaron marcadores inmunes que sugirieran diabetes tipo 1 y presentó un péptido C de 3,7 ng / dL (referencia rango: 0,5-2,0 ng / dL), por lo que se inició un tratamiento con gliburida con reducciones en la dosis de insulina. Y se añadió metformina después que se suspendió la insulina. La gliburida fue suspendida por decisión familiar. Sus visitas fueron irregulares, porque la familia se mudó en varias ocasiones, y su nivel de HbA1c aumentó mientras estaba recibiendo solamente metformina. No volvió a la clínica hasta los 10 años de edad. En esta visita, se reinició el tratamiento con gliburida, y disminuyó el nivel de HbA1c.
El curso de la diabetes de este niño no es más que otro ejemplo de los efectos de la obesidad en la insulinopenia de la diabetes. Aunque ni él ni su madre han sido estudiados, es sugestiva la historia familiar con herencia dominante, y los cursos clínicos sugieren una forma de MODY.
Conclusiones
La creciente prevalencia de la obesidad en los niños en el Estados Unidos y en todo el mundo llevó a añadir nuevas preocupaciones en materia de salud para los proveedores de atención pediátrica, sobretodo su impacto sobre la diabetes. Los médicos al cuidado de los niños se encuentran preocupados por la creciente prevalencia de diabetes tipo 2, su tratamiento y sus comorbilidades. Pero también tienen que ser conscientes de los efectos de la obesidad sobre la presentación, curso, y tratamiento de las otras formas de diabetes que normalmente resultan de la ausencia o disminución de la secreción de insulina.
La principal consecuencia de la obesidad sobre el metabolismo de la glucosa es el incremento de la resistencia a la insulina. Cuando esto es lo suficientemente grave, puede llevar a problemas de tolerancia a la glucosa y luego a la diabetes como por ejemplo la diabetes tipo 2 y los síndromes graves de resistencia a la insulina, pero la obesidad y su resistencia a la insulina asociados también pueden complicar el diagnóstico diferencial de la diabetes y su posterior tratamiento. Como se ilustra en los casos que se describen, las personas pueden presentar un fenotipo clínico de diabetes tipo 2, tener anticuerpos positivos, responder a las medicamentos que se usan para tratar la diabetes tipo 2, y luego evolucionar a una diabetes tipo 1, requiriendo sustitución con insulina. Del mismo modo, las personas con un diagnóstico confirmado de MODY pueden responder adecuadamente a una sulfonilurea, y luego desarrollar obesidad que requiera de otro agente para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
Un amplio debate se ha dedicado para diferenciar los posibles diagnósticos de diabetes en niños y adolescentes obesos. Las cuestiones de clasificación pueden no ser relevantes para el tratamiento médico. Esto no es para descontar la importancia de la diferenciación y clasificación de la diabetes en los niños, pero para el tratamiento médico, puede ser más importante entender la fisiopatología subyacente de la hiperglucemia individual de cada paciente a tratar. Si un niño se presenta con deficiencia de insulina, la insulinoterapia de sustitución es importante y debe ser iniciada. Si la historia familiar sugiere una forma genética de diabetes que responde a las sulfonilureas, se deben indicar estas últimas. Si se presenta un paciente con un fenotipo indicativo tipo 2 de diabetes y tiene pruebas de secreción de insulina normal o hipersecreción, este paciente puede ser tratado como tipo 2, aplicando esta terapia hasta el momento en que no haya suficiente secreción de insulina, independientemente de la causa de esta deficiencia. Por el contrario, si un paciente está siendo tratado por una forma de diabetes como consecuencia de deficiencia de insulina, y este se convierte en obeso y desarrolla un control dificultoso o requiere grandes dosis de insulina, se procederá a continuar la terapia para reducir el efecto de la resistencia a la insulina producida por la obesidad.
Como la medicina molecular aumenta el número de causas de diabetes, su diagnóstico específico y su clasificación se vuelven cada vez más complejos, especialmente para el pediatra que debe incorporar esto en su práctica. La obesidad complica esta tarea añadiendo la diabetes tipo 2 a la lista de diagnósticos, mediante la superposición de la resistencia a la insulina. Esta guía sugiere que para su diagnóstico y tratamiento en pediatría durante la atención primaria se deben incluir los siguientes:
1. reconocer la diabetes tipo 1 antes de sus complicaciones para su tratamiento adecuado.
2. reconocer la forma hereditaria de MODY y de diabetes neonatal que respondan a las sulfonilureas y aplicar esta terapia.
3. Reconocer a los pacientes obesos que tengan diabetes tipo 2 e hiperinsulinemia, pudiendo ser tratados como una diabetes tipo 2, independientemente de que tengan marcadores inmunes contra las células beta.
4. Reconocer a los niños que tengan diabetes producida por insulinopenia y que sean o puedan convertirse en obesos, estos pueden beneficiarse con las drogas que reducen la salida hepática de glucosa (metformina).
Comentario:
Me llevó a comentar este artículo la idea de actualizar el diagnóstico de diabetes infantojuvenil para la práctica diaria del consultorio. Desgraciadamente también en nuestro país la obesidad es una epidemia que a avanza a pasos agigantados, complicando el diagnóstico de diabetes y su evolución, debido a sus comorbilidades asociadas.
De este artículo no solo desprendemos algunos lineamientos a tener en cuenta frente al diagnostico de diabetes en la niñez, sino que también con los ejemplos clínicos relatados nos recuerda a los pediatras nuestro papel preventivo frente a la obesidad, y sugiere no olvidar recabar los antecedentes familiares de los diferentes tipos de diabetes y buscar en nuestros pacientes los signos y síntomas asociados. Por último, recordar que cualquier tipo de diabetes puede evolucionar hacia otro tipo de la hora del seguimiento terapéutico a largo plazo.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dra Mercedes Manjarin
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