miércoles, 11 de noviembre de 2009

Más dianas para reprimir fenotipos oncogénicos


José María Izquierdo

Diariomedico.com
ESPAÑA
LAS PROTEÍNAS TIA-1 Y TIAR SON CLAVES
Más dianas para reprimir fenotipos oncogénicos
Un trabajo del CBM Severo Ochoa señala que los genes TIA-1 y TIAR activan y desactivan redes génicas en el núcleo y el citoplasma celular. Alteran el transcriptoma y modifican la progresión del ciclo celular humano.


José A. Plaza - Miércoles, 11 de Noviembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.



Red de interacciones asociadas con genes ligados a proteínas TI (2 de 2)
Visualización de las relaciones bioquímicas y reguladoras entre los grupos de genes sobreexpresados (en rojo) y los reprimidos (en verde). La imagen ilustra procesos celulares regulados positiva y negativamente en función de las interacciones bioquímicas y reguladoras como resultado de la inactivación de las proteínas TIA. Las líneas continuas y discontinuas ilustran interacciones directas e indirectas entre las proteínas, respectivamente. (DM)


Las proteínas TIA-1 y TIAR actúan como sensores celulares y pueden inhibir el desarrollo de fenotipos inflamatorios, angiogénicos y proliferativos, según una investigación realizada en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid. José María Izquierdo es el coordinador del trabajo, que se publica en Genome Biology.

Ambas proteínas desempeñan labores de control de la expresión de diferentes genes y trabajan a través de mecanismos de transcripción de los ARN celulares en el núcleo. Izquierdo ha explicado a Diario Médico que "los resultados obtenidos en los últimos tres años apoyan la hipótesis de que TIA-1 y TIAR afectan al transcriptoma humano a través de la regulación transcripcional y postranscripcional de un programa inflamatorio-angiogénico". Este proceso podría conducir a la progresión tumoral.

Interferencia por ARN
Evidencias experimentales previas llevaron al equipo de Izquierdo a tratar de identificar qué clase de transcriptoma se regula, directa o indirectamente, a través de la actividad de estas proteínas. Las hipótesis que mantenían los investigadores se confirmaron: la inactivación de estas proteínas en células humanas, mediante técnicas de interferencia por ARN, provoca un incremento significativo de su capacidad proliferativa.

Los resultados indican que TIA-1 y TIAR son sensores celulares capaces de reprimir el desarrollo de fenotipos vinculados a la inflamación, angiogénicos y la proliferación celular, "lo que hace de ellas unas excelentes candidatas para reprimir fenotipos oncogénicos". Izquierdo cree que comprender su participación en el desarrollo de estos fenotipos tumorigénicos favorecerá el diseño de terapias que mantengan su actividad reguladora como freno de la transformación celular".

Los investigadores también han determinado que TIA-1 y TIAR pueden conectar y desconectar las redes de genes que gobiernan de forma individual. Unas veces cooperan y otras se antagonizan, mediante la modulación de procesos moleculares transcripcionales que generan los productos finales de los genes que controlan.

Muerte celular
Antes de llegar a estas conclusiones, el grupo de Izquierdo había publicado en Biochemical and Biophysical Research Communications y en The Journal of Biological Chemistry los resultados que han servido de base para su trabajo actual.

Uno de los puntos de partida fueron "las evidencias que relacionan TIA-1 y TIAR con la inhibición y represión de los sistemas de señalización y ejecución del programa de muerte celular programada en las células tumorales".

Su labor es compleja. Ambas proteínas regulan el splicing alternativo de la forma proapoptósica del receptor de muerte celular programada Fas (CD95/APOI) en dos niveles. El primero está vinculado con una cascada de señalización que implica a la cinasa FAST-K, "que actúa de forma sinérgica con TIA-1 y TIAR, facilitando su fosforilación y una interacción más eficiente con la maquinaria de splicing".

La segunda forma de regulación de Fas se produce mediante la corregulación de los reguladores del splicing alternativo, "ya que TIAR regula este proceso en TIA-1 y actúa como sensor celular". Su ausencia facilita la generación de la isoforma b de TIA-1, que es funcionalmente más activa.

Cáncer y microARN
La más antigua de las evidencias logradas por el equipo de Izquierdo está muy ligada al cáncer. La célula tumoral obtiene su energía fundamentalmente a través de la glucólisis, manteniendo y potenciando la afuncionalidad mitocondrial: "Demostramos que TIA-1 y TIAR regulan la traducción del microARN de la subunidad beta del complejo mitocondrial ATP sintasa".

Esta subunidad es el "cuello de botella del acoplamiento entre respiración y fosforilación oxidativa mitocondrial", además de un componente clave para que la mitocondria sea eficiente desde un punto de vista bioenergético". Esta represión se ha demostrado en el 90 por ciento de tumores.

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