Las citocinas IL-6 y LIF establecen la potenciación tumoral en glioblastoma - DiarioMedico.com

María del Mar Inda

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ESPAÑA
ESTAS MOLÉCULAS SERÍAN UNA VÍA TERAPÉUTICA
Las citocinas IL-6 y LIF establecen la potenciación tumoral en glioblastoma
El Centro Nacional de Biotecnología, como cada año, ha celebrado la Reunión de Jóvenes Investigadores en el Extranjero. María del Mar Inda, que desarrolla su trabajo en el Instituto Ludwig de Investigación Oncológica, en California, trabaja en sobreexpresiones celulares que promueven el potenciamiento tumoral en glioblastoma multiforme.

José A. Plaza - Jueves, 14 de Enero de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


llaves conceptuales:
1. La inyección de células humanas de GBM y de astrocitos Ink4/Arf -/-animales con delta-EGFR sobreexpresado derivó en más fuerza tumoral
2. La activación de EGFR y, por tanto, del potenciamiento tumoral se debe a la estimulación de una interacción directa entre gp130 y EGFR
3. La heterogeneidad que caracteriza a este tipo tumoral no ocurre al azar: es mantenida activamente por la secreción de factores como IL-6 y LIF


Una de las alteraciones genéticas más frecuentes en casos de glioblastoma multiforme es la amplificación del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), que se da en cerca de un 50 por ciento de tumores y que suele asociarse de forma heterogénea con la presencia de una mutación del mismo receptor.

Sobre esta base trabaja, en el Instituto Oncológico Ludwig, situado en La Jolla, California (Estados Unidos), el grupo al que pertenece María del Mar Inda. La investigadora española ha sido una de las participantes en la Reunión de Jóvenes Investigadores en el Extranjero que organiza cada final de año el Centro Nacional de Biotecnología (CNB).

Según ha explicado a Diario Médico, la mutación que más frecuentemente se encuentra en glioblastoma multiforme (GBM) es la deleción del exón 2 al 7, "que genera un receptor constitutivamente activo, EGFRvIII o delta-EGFR, con un elevado potencial tumorigénico y que confiere resistencia al tratamiento".

Proliferación celular
A pesar de estas características de delta-EGFR, la alteración se expresa normalmente en una pequeña proporción del tumor; el resto del tumor presenta una amplificación del receptor.

En función de los resultados obtenidos anteriormente, el grupo de Inda lanzó una hipótesis basada en datos clínicos: "Pensamos que las células que expresan delta-EGFR secretan factores que promueven la proliferación de las células con sobreexpresión de EGFR wildtype (wtEGFR)". Comprobar esta teoría equivaldría a demostrar que la inyección intracraneal de células que sobreexpresan wtEGFR, junto con una pequeña proporción de células que sobreexpresan delta-EGFR, promueve la potenciación tumoral.

Inyección intracraneal
Para probar la hipótesis comenzó una cadena de ensayos en la que cada paso proponía nuevos hallazgos. Líneas celulares humanas de GBM y astrocitos Ink4/Arf -/- de ratón fueron diseñadas para sobreexpresar wt o delta-EGFR. Posteriormente se inyectaron intracranealmente en ratones atímicos.

Los investigadores no sólo observaron "un fuerte potenciamiento tumoral cuando ambos tipos celulares fueron inyectados conjuntamente"; también demostraron que este fortalecimiento tumoral se debía a una mayor proliferación de las células que sobreexpresan wtEGFR.

Gracias a diferentes análisis de los lisados tumorales, se observó además que en los tumores formados por la mezcla de células wt y delta-EGFR "las vías de señalización de EGFR y STAT3 estaban significativamente más activas que en los tumores wtEGFR o en los delta-EGFR".

Citocina sobreexpresada
Tras este descubrimiento, el análisis de células delta-EGFR desveló que estas células no producen ligandos del EGFR que explicarían la activación de su receptor, "pero sí elevadas cantidades de IL-6 y/o LIF". En líneas celulares de GBM se demostró que IL-6 y/o LIF estaban sobreexpresadas en células con delta-EGFR.

De hecho, análisis con PCR en tiempo real de 19 muestras clínicas de GBM humanas y nueve líneas de células madre de glioma confirmaron una correlación positiva entre la expresión de delta-EGFR y niveles elevados de IL-6 y/o LIF.

En otras palabras, se demuestra que la sobreexpresión de IL-6 en células que no presentan delta-EGFR promovería el potenciamiento en células que sobreexpresan wtEGFR: "El knock-down con siARN de IL-6 o LIF en células delta-EGFR ó gp130 en células wtEGFR disminuye el potenciamiento que confieren las células delta-EGFR".

Menor fuerza tumoral
La activación de EGFR y, por tanto, del reforzamiento tumoral, se debe a la estimulación de una interacción directa entre gp130 y EGFR que no había sido descrita hasta ahora. El hallazgo "demuestra que la heterogeneidad que caracteriza al GBM, y quizá la de otros tipos tumorales, no ocurre al azar: es mantenida activamente a través de la secreción de factores como IL-6 y LIF, que la mantienen a través de la activación de vías de señalización".

En definitiva, se trata de rascar bajo la superficie de la ciencia básica para dar con claves clínicas: estas moléculas responsables de la comunicación celular, con distintos genotipos, suponen potenciales dianas terapéuticas.


BAJO LA CAPA BÁSICA, ¿MEJORAS CLÍNICAS?
Los entresijos de estos ensayos podrían estar vedados a los amantes de la investigación de tintes muy básicos. Y es que, a cada paso que daba el grupo de Inda, los hallazgos se hacían más complejos de explicar: apuntar que "el bloqueo mediante anticuerpos neutralizantes en el medio condicionado de las células delta-EGFR de IL-6 o LIF reduce parcialmente la activación de EGFR y STAT3 en células wtEGFR" es sólo el comienzo, ya que, por otro lado, "el bloqueo de gp130, la subunidad común de receptor para IL-6 y LIF, en células wtEGFR previa al tratamiento con medio condicionado de células delta-EGFR, reduce completamente a niveles basales la activación de EGFR y STAT3". Aunque para muchos clínicos se trate sólo de un jeroglífico de conexiones a escala celular, el hallazgo puede abrir nuevas vías terapéuticas.