Antiangiogénicos: hacia una liberación óptima

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Los fármacos antiangiogénicos, con bevacizumab, sunitinib y sorafenib a la cabeza, inducen la regresión vascular y la normalización tumoral. Hay que tener cuidado con su administración, ya que la retirada del tratamiento puede provocar una vuelta a la situación primaria: una rápida reneovascularización echaría por tierra los beneficios potenciales de este tipo de terapia. (DM)

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ESPAÑA
EL TIEMPO LE HA DADO LA RAZÓN
Antiangiogénicos: hacia una liberación óptima
Cuando en 1971 Judah Folkman vinculó de forma definitiva el cáncer con la angiogénesis se abrieron nuevas vías terapéuticas que aún se encuentran en evolución. Con varios antiangiogénicos ya en el mercado, con bevacizumab, sunitinib y sorafenib a la cabeza, el principal reto ahora es conducirlos al tejido tumoral en condiciones óptimas. Los nanoliberadores de fármacos están en pleno desarrollo y aún persigen un concepto que Paul Erhlich apadrinó hace más de cien años, y que ha derivado en auténtico reto de la nanomedicina: ¿es posible convertir un fármaco en una bala mágica?

José A. Plaza - Martes, 2 de Febrero de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


Muchas ventajas... pero cuidado con los inconvenientes (2 de 4)
El empleo de estos fármacos debe cuidar también el tiempo de tratamiento: la liberación a corto plazo puede conducir a un incremento de la invasividad tumoral y procesos de metástasis si no se controla de forma adecuada la hipoxia provocada a los tejidos afectados. (DM)

llave conceptual:
1. Combinar antiangiogénicos con la quimioterapia metronómica es una vía que los sistemas de liberación de fármacos pueden optimizar

Un estudio publicado en 1971 en The New England Journal of Medicine sentó las bases teóricas de una de las terapias oncológicas más utilizadas. Cuando Judah Folkman, de la Universidad de Harvard, vinculó los términos cáncer y angiogénesis dio en el clavo y, aunque entonces no contó con mucho apoyo, el tiempo le ha dado la razón: su teoría de que todos los tumores dependen del crecimiento vascular ya tiene categoría de dogma.

Los fármacos bloqueadores de la angiogénesis revolucionaron el panorama terapéutico. Pero como en medicina siempre hay un aunque, estos medicamentos se acompañan de fuertes efectos secundarios. Optimizar su uso con nuevos sistemas de liberación de fármacos se ha convertido en un auténtico reto.

Así lo confirman, en una revisión publicada en Science, Yihai Cao, del Instituto Karolinska, y Robert Langer, del Instituto Tecnológico de Massachusetts y uno de los más aventajados discípulos de Folkman. Las ideas del padre de la antiangiogénesis no tardaron en cristalizar. Pocos años después de su publicación en el New England se aisló el primer inhibidor gracias al uso de un sistema de liberación farmacológica ralentizada a base de copolímeros de acetato etilenvinilos.

Envío farmacológico a la carta (3 de 4)
El diagrama ilustra el desarrollo de nanosistemas de liberación controlada. La información clíica específica de cada paciente, combinada con programas bioinformáticos, permite una liberación a la carta del fármaco. El protocolo de actuación debe venir sustentado en biomarcadores moleculares, celulares y fisiológicos. (DM)

33 años después
Pero hubo que esperar casi tres décadas, hasta 2004, para que llegara al mercado bevacizumab, primer fármaco específicamente antiangiogénico. Desde ese momento, el factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF) se convirtió en uno de los términos más repetidos en la literatura científica y en los últimos años "imitadores" como sunitinib y sorafenib se han unido al arsenal. Pese a su gran potencialidad, en muchos casos los beneficios clínicos de estos inhibidores no han sido los esperados, bien por efectos adversos o por diferentes resistencias farmacológicas adquiridas.

Éxito con freno de mano
No son pocos los ensayos clínicos que, por ejemplo, han observado que cantidades circulantes de VEGF y del factor de crecimiento placentario (PIGF) aparecen disminuidos tras terapia antiangiogénica; por el contrario, inhibidores endógenos de VEGF, como el receptor-2 soluble, están desregulados.

Se sugiere, además, la posibilidad de un efecto rebote cuando se abandona la terapia: según diferentes estudios, las cantidades de factores de crecimiento en circulación tras un parón en el tratamiento puede estimular la angiogénesis y facilitar el crecimiento y la invasividad tumoral. De hecho, cuando se han probado estos tratamientos de forma discontinua los tumores han mostrado una rápida reneovascularización.

Si a ello se suma que otros posibles efectos secundarios están asociados a síndromes sistémicos como caquexia y otras alteraciones paraneoplásicas, la situación desemboca en un debate abierto: ¿curación a cualquier precio o calidad de vida en primer lugar?

Cócteles farmacológicos
No todo es así de blanco o negro. El tiempo, que en cáncer corre en contra de todos, también aporta luz en forma de adelantos tecnológicos. El desarrollo de nuevos sistemas de liberación permite el envío simultáneo o secuencial de cócteles de inhibidores angiogénicos que bloquean diferentes vías de señalización.

La reprogramación y manejo desde el exterior de este tipo de herramientas es otro de sus puntos a favor, al igual que su evolución constante: ya en 2001, R. K. Jain publicaba en Nature Medicine la posibilidad de comenzar la liberación farmacológica con inhibidores de la angiogénesis, continuarla con quimioterápicos y finalizarla con antiangiogénicos a largo plazo.

Curva de efectividad
Dar con las dosis más adecuadas es otro de los retos pendientes. Muchos de los inhibidores endógenos de la angiogénesis, como el interferón-alfa y la endostatina, se definen por una curva de efectividad según dosis en la que el efecto óptimo se encuentra en un punto entre las dosis mínimas y muy elevadas. Folkman, en uno de sus últimos trabajos, lo dejó claro en una revisión publicada en 2007 por Nature.

De este inconveniente surgió la posibilidad de valerse de sistemas de liberación bifásicos, una idea que en los años 90 ya tenía sus adeptos, como demuestran las publicaciones del propio Langer en FASEB Journal en 1990 y en Journal of Pharmacologycal Science en 1996. En este trabajo ya colaboró María José Alonso, de la Universidad de Santiago de Compostela, una de las mayores expertas en liberación farmacológica en España.

Por lo general, la evolución de las técnicas de liberación de antiangiogénicos está llena de obstáculos a los que se va dando solución. Cuando se confirmaron los estudios que sugerían que agentes específicamente bloqueadores de VEGF podían normalizar la vascularización tumoral, se comprendió que sólo la optimización de sistemas de liberación potenciaría la hipoxia inducida. R. K Jain, de nuevo, se encargó de aportar estos datos en 2004 y 2005 en Cancer Cell y PNAS.

Bastante complicada es ya la situación como para, además, afectar a tejidos sanos. Este principio ha cristalizado en métodos para evitar los efectos adversos derivados del tipo de fármaco, del tiempo de exposición y de la dosis: no es algo nuevo que bevacizumab puede causar hipertensión y proteinuria, y que sunitinib, en modelo animal, se ha relacionado con depleción medular, toxicidad pancreática y hemorragias adrenales.

Primero hay que conocer el problema y, luego, solucionarlo: dirigir la liberación de fármacos a la vasculatura tumoral puede evitar estos efectos secundarios, siempre teniendo en cuenta que aumentar las dosis no siempre se traduce en mayores beneficios clínicos. Más vale maña que fuerza.

Los polímeros acuden al rescate, ya que es posible valerse de ellos para hacer más específica la acción de antiangiogénicos de bajo peso molecular; alterar la biodistribución del fármaco tras la administración sistémica intravenosa es la clave. La molécula TNP-470, un análogo sintético de la fumagilina, abrió nuevas vías hace ya casi veinte años. Folkman dio fe de sus posibilidades en 1990 en Nature.


Envío farmacológico a la carta (4 de 4)
La imagen muestra las ventajas de las terapias antiangiogénicas. Los tratamientos mantenidos en el tiempo, la superación de resistencias y la liberación simultánea o secuencial de cócteles farmacológicos son algunas de las más destacadas. (DM)

En pos de la 'bala mágica'
Con el cambio de siglo el panorama se fue aclarando. Langer y K. C. Wood sugirieron nuevos microchips y sistemas poliméricos layer by layer, mientras el equipo de Folkman seguía aportando pistas: un estudio en Cancer Research de 2000 explicaba que los tumores resistentes a la ciclofosfamida recobran sensibilidad a un mismo fármaco si éste es liberado a intervalos frecuentes y dosis bajas. Estas variaciones en forma de envío y dosis fueron validadas en los años siguientes, alcanzándose lo que se llamó quimioterapia metronómica.

Posteriormente, trabajos como el de R. S. Kerbel en Cancer Research en 2007, y M. Colleoni en Journal of Clinical Oncology en 2008, apuntan a la posibilidad de combinar fármacos dirigidos a la vasculatura tumoral con este tipo de quimioterapia. Hallazgos como éste, junto a nuevas mejoras en los sistemas de liberación, permiten una herencia continuada de los principios de Folkman: la nanociencia no pierde la esperanza de convertir la famosa bala mágica de Paul Ehrlich en una realidad clínica.

Los antiangiogénicos pueden tener doble filo: si no se da con la tecla correcta para su administración pueden incluso fomentar la neovascularizaciónLa imagen de la izquierda muestra las ventajas de las terapias antiangiogénicas. Los tratamientos mantenidos en el tiempo, la superación de resistencias y la liberación simultánea o secuencial de cócteles farmacológicos son algunas de las más destacadas.El diagrama inferior ilustra el desarrollo de nanosistemas de liberación controlada. La información clíica específica de cada paciente, combinada con programas bioinformáticos, permite una liberación a la carta del fármaco. El protocolo de actuación debe venir sustentado en biomarcadores moleculares, celulares y fisiológicos.