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09 AGO 10 | Enfermedad celíaca e impacto de las pruebas serológicas
Enfermedad celíaca en la niñez
El rostro cambiante de la enfermedad celíaca en la niñez en América del Norte: Impacto de las pruebas serológicas

Dres. Kelly E. McGowan, Derek A. Castiglione and J. Decker Butzner
Pediatrics 2009; 124; 1572-1578

La introducción de las pruebas serológicas en la práctica clínica para detectar la presencia de anticuerpos circulantes contra endomisio y transglutaminasa tisular es en gran parte responsable de nuestra comprensión de la enfermedad celíaca, un trastorno multisistémico con varias presentaciones. La prevalencia de la enfermedad celíaca se estima de 0,3% a un 1,0% de los niños de América del Norte, y la mayoría de los casos siguen siendo no diagnosticados. Los niños pueden presentar síntomas atípicos o extraintestinales.

Las actuales directrices de América del Norte recomiendan pruebas para la enfermedad celíaca en una amplia variedad de dolencias, incluyendo síntomas gastrointestinales, fatiga crónica, baja estatura, retraso de la pubertad, defectos del esmalte dental, niveles altos de transaminasas, dermatitis herpetiforme, y anemias. Las pruebas también se recomienda para los pacientes con la enfermedad celíaca asociada a condiciones, tales como la diabetes tipo 1 mellitus, tiroiditis autoinmune, déficit de la inmunoglobulina A (IgA), Síndrome de Down, Síndrome de Turner, y antecedentes familiares de enfermedad celíaca. Estas recomendaciones provienen principalmente de los estudios europeos.

Los niños con enfermedad celíaca no diagnosticada permanecen en riesgo de complicaciones, incluyendo la falta de crecimiento, retraso de la pubertad, la anemia, disminución de la mineralización ósea, y las enfermedades autoinmunes, como así como infertilidad y cáncer años más tarde. En la actualidad, se recomienda utilizar las pruebas serológicas para los pacientes con síntomas y en los grupos de riesgo. Por lo tanto, los médicos de todas las especialidades deben reconocer la variedad de presentaciones clínicas de la enfermedad celíaca. El objetivo de este estudio fue evaluar el impacto de las pruebas serológicas como una estrategia de búsqueda de casos sobre la incidencia y presentación clínica en una población de América del Norte, y para que los médicos se familiaricen con la diversidad de la presentación multisistémica enfermedad celíaca.

Métodos

Se incluyeron los pacientes (< 18años de edad) que fueron remitidos con los síntomas y / o resultados serológicos psitivos, y fueron diagnosticados como enfermedad celíaca mediante una biopsia intestinal en el Hospital Alberta Children's, entre el 1 de enero de 1990, y el 31 de diciembre de 2006. Los pacientes diagnosticados, fueron identificados a través de una búsqueda en los Servicios de Laboratorio de Calgary en la base de datos de la patología quirúrgica, con los términos de diagnóstico compatible con enfermedad celíaca ( "enfermedad de atrofia de las vellosidades", "las vellosidades, aplanamiento "," enfermedad celíaca "," matriz ", o "Enteropatía sensible al gluten") para las biopsias realizadas durante ese período de tiempo. Se realizó una segunda búsqueda en los registros para garantizar la integridad de la base de datos. Los informes de la patología del intestino delgado se revisaron, y de esos datos se extrajeron las siguientes variables: (1) la información clínica, incluyendo los pacientes, las características demográficas, los síntomas, las condiciones correspondientes, la indicación de la biopsia intestinal, y la fecha de la biopsia; (2) anomalías de laboratorio en diagnóstico, incluyendo la deficiencia de hierro, anemia, hipoalbuminemia, elevación de los niveles de transaminasas hepáticas, deficiencia de IgA (Nivel de IgA < 0,06 g / L), y detección de anticuerpos antiendomisio (EMA) de tipo IgA y (3) biopsia del intestino delgado, incluyendo la clasificación de Marsh. Fueron interpretadas catorce biopsias por 1 de los 2 patólogos pediátricos y se revisaron para la asignación de la clasificación de Marsh. El diagnóstico de enfermedad celíaca se basó en la actual guía de la sociedad de América del Norte de Gastroenterología, Hepatología, y Nutrición. Los niños que presentaban serologías positivas, eran sintomáticos, presentaban lesiones Marsh I a III en la biopsia, y tuvieron respuestas clínicas y serológicas a una dieta libre de gluten (GFD) fueron diagnosticados como enfermedad celíaca. Los niños seropositivos sin síntomas, con Marsh I a III en la biopsia de las lesiones y que había respondido serológicamente a la dieta sin gluten, se les diagnóstico enfermedad celíaca. Los niños seronegativos, sintomaticos, con lesiones la biopsia de tipo Marsh III, y que respondieron clínicamente e histológicamente a GFD fueron diagnosticados como enfermedad celíaca. Los niños pequeños fueron monitoreados por un tiempo ≥ a 1 año, para determinar las respuestas a la dieta sin gluten.

Análisis de datos

A los pacientes se les asigno un síntoma primario, signo o indicación, que condujo a la biopsia intestinal. Las manifestaciones clínicas se agruparon en 4 categorías, es decir, (1) clásicos de la enfermedad celíaca, que se define sobre la base de diarrea con falta de medro o pérdida de peso > 10%, (2) gastrointestinales atípicos, que se define en la base de cualquier síntoma gastrointestinal, incluyendo dolor abdominal, reflujo, vómitos, estreñimiento, y la diarrea, sin que la falta de medro o pérdida de peso, (3) síntomas extraintestinales atípicos, que se define sobre la base de signos o síntomas fuera de la gastrointestinales, tales como anemia ferropenica o la baja estatura, y (4) presentación silente. Los niños con el modo de presentación silente fueron identificados a través de pruebas serológicas, en consecuencia a una historia familiar de enfermedad celíaca o por sospecha de enfermedad celíaca asociada a otras condiciones. Ellos no presentaban síntomas, incluso en respuesta a preguntas directas, antes del establecimiento del GFD. Las condiciones asociadas incluyeron diabetes mellitus tipo 1, trisomía 21, e hipotiroidismo. Las preguntas directas durante las visitas de seguimiento de más de 1 año identificaron síntomas que se reconocieron a posteriori después del inicio de dieta sin gluten. Las pruebas IgA - EMA se introdujeron en 1997. Los niños fueron divididos en el grupo de pruebas preliminares (1990 -1996) y el grupo de prueba (2000 -2006) luego del año de diagnóstico.

La incidencia y presentación clínica de la enfermedad celíaca fueron comparados entre la enfermedad pre-test y pruebas de los grupos, la edad y el sexo, y relacionadas con las diferencias en el modo de presentación de celíaca en la niñez, y fueron examinados en el grupo de prueba. La incidencia fue determinado por el promedio de los datos de incidencia anual para cada período de estudio, utilizando datos de población (edad: 0-17 años), siempre por los Servicios de Salud de Alberta, de Resultados en Salud de la Oficina.

Los análisis estadísticos

Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 16.0 (SPSS, Chicago, IL). Las variables continuas se resumieron como medianas con un 95% intervalo de confianza (IC), debido a una distribución no normal. El test de Mann-Whitney fue utilizado para detectar diferencias en las variables continuas, y el test x2 de Pearson, o la prueba exacta de Fisher, fueron utilizados para detectar diferencias entre las variables categóricas. Se utilizaron la correlación de rangos de Spearman para las asociaciones de prueba cuando las variables se midieron con una escala ordinal. P<.05 fue aceptada como estadísticamente significativa. La junta investigación médica de ética del directorio de la Universidad de Calgary aprobó este estudio.

Resultados

Características demográficas

Un total de 266 niños (161 mujeres; 61% [95% IC: 55% -66%]) fueron diagnosticados con enfermedad celíaca que a través de la biopsia de intestino en los niños de Alberta Hospital entre 1990 y 2006. El número anual de diagnósticos de enfermedad celíaca fue multiplicado por cuatro durante estos 16 años, 6 a 28 casos por año. Entre 1990 y 1996 (pre-test grupo), 36 niños (22 mujeres, 61% [95% IC: 45% -75%]) fueron diagnosticados como la enfermedad celíaca que, este aumento a 199 pacientes (122 mujeres; 61% [IC 95%: 54% -68%]) entre los 2000 y 2006 (grupo de pruebas). La proporción de mujeres/varones (1,6:1) se mantuvo sin cambios (P= .982). La edad media de diagnóstico aumentó de 2 años (95% IC: 2 a 4 años) en el grupo de pruebas preliminares a 9 años (95% CI: 8 -10 años) en el grupo de prueba (P< .001). Basándose en esta población, la estimación de la incidencia de la enfermedad celíaca se incrementó de 2,0 casos por 100 000 por año en el pruebas preliminares a 7,3 casos por cada 100 000 por año en el grupo de prueba (P=.0256).

Comparación de las Presentaciones clínicas

La frecuencia de enfermedad celíaca clásica disminuyó del 67% (24 de 36 los niños) en el grupo de pruebas previas al 19% (39 de 199 niños) en grupo de pruebas (P< .001). Sin embargo, la incidencia de la enfermedad celíaca clásica no difiere entre las pruebas preliminares (grupo de 0,8 casos por 100 000 por año) y el grupo de prueba (1,6 casos por cada 100 000 por año, P .154).

La frecuencia de presentación con síntomas gastrointestinales atípicos, en especial el dolor abdominal inespecífico, se incrementó en el grupo de pruebas, en comparación con el grupo de pruebas previas, y el modo silente de la presentación tuvo lugar sólo en este último grupo. Además se vieron 13 presentaciones clínicas que previamente no se habían observado en 98 (49%) de 199 niños en el grupo de prueba, incluyendo un historial familiar de la enfermedad celíaca (n= 35 niños), se encontraron en forma aislada, dolor abdominal (n= 18), diabetes tipo 1 (n= 14), lesiones a través de la endoscopia, indicada por otras para otros razones (n= 8), y la baja estatura (n= 6). Previamente las presentaciones extraintestinales no observadas incluían baja estatura (n= 6), dermatitis herpetiforme (n= 2), elevación de los niveles de transaminasas (n= 1), y defectos del esmalte dental (n= 1), mientras que la falta de crecimiento sin diarrea y la deficiencia de hierro, con o sin anemia fueron similares en ambos grupos. Las pruebas serológicas para los niños sin síntomas condujo a diagnóstico de 21 (75%) con una familia con historia de la enfermedad celíaca, 6 (21%) con diabetes tipo 1, y 1 (4%) con hipotiroidismo. Una lesión Marsh I y una Marsh II fueron observadas en 2 niños seropositivos sin síntomas, y con una historia familiar de enfermedad celíaca. Los resultados serológicos se normalizaron con GFD. Entre las 55 pacientes con un modo silente de presentación, en el grupo de prueba, 27 pacientes (49%, 14 mujeres) tenían síntomas que sólo se reconocían retroactivamente, y 28 (51%, 16 mujeres) no tuvieron síntomas.

Una evaluación de todo el espectro de síntomas documentados en el momento de diagnóstico reveló que la diarrea se produjo para 28 (78%) de 36 pacientes en el el grupo de las pruebas previas y 59 (30%) de 199 en el grupo de prueba (P< .001), retraso del crecimiento o pérdida de peso en 26 pacientes (72%) en el grupo de pruebas preliminares y 71 (36%) en el grupo de prueba (P< .001). Y la distensión abdominal en 11 pacientes (31%) en el grupo de pruebas preliminares y 28 (14%) en el grupo de prueba (P<.025). En contraste, el dolor abdominal ocurrido el 5 pacientes (14%) en el grupo de pruebas previas y 77 (39%) en el grupo de prueba (P< .007). De los niños que se sometieron a pruebas de laboratorio, la deficiencia de hierro, con o sin la anemia se encontró en 6 pacientes (17%) en el grupo de las pruebas previas y 35 (18%) en el el grupo de prueba (P=.893), mientras que se vio hipoalbuminemia en 3 pacientes (8%) en el grupo de las pruebas previas y en 5 (3%) en el grupo de prueba (P=.107).

La edad y el género: Las diferencias en la presentación de la Enfermedad Celíaca

En el grupo de pruebas, la edad mediana en el el diagnóstico fue de 8 años (95% IC: 7-9 años) para las niñas y 10 años (95% CI: 8 -11 años) para los varones (p= .054). El modo clásico de presentación se asoció inversamente con la edad de diagnóstico (P< .001). Las manifestaciones gastrointestinales atípicas (P< .01) y la forma silente (P< .001), estuvieron directamente asociados con la edad de diagnóstico. El modo de presentación extraintestinal ocurrió con frecuencias similares entre los grupos de edad (P= .650). No se encontró asociación significativa entre el modo de presentación y el género (P= .397). Además, la forma clásica de presentación se asoció con las puntuaciones más altas Marsh (P= .003). Las presentaciones no clásicas (síntomas atípicos gastrointestinales, extraintestinales y silentes) no se asociaron con las puntuaciones de Marsh (P= .132). La frecuencia de las lesiones Marsh IIIc en la biopsia fue mayor en el grupo de pruebas preliminares (64%) que en el grupo de prueba (44%; P= .0403).

Pruebas serológicas

En el grupo de prueba, 191 (96%) de 199 niños fueron sometidos a pruebas serológicas antes de la biopsia intestinal; se han encontrado resultados positivos de IgA-EMA para 185 niños (97%), incluyendo 2 con deficiencia de IgA. Entre los 191 niños examinados, 5 niños con suficiencia de IgA (3%, 1, 2, 9, 13 y 16 años de edad) y 1 niño con deficiencia de IgA (0,5%), todos con síntomas gastrointestinal, y resultados negativos IgA-EMA. Los 8 pacientes que había resultados positivos en la biopsia antes de IgA-EMA, se sometieron a las pruebas serológicas inmediatamente después de los médicos recibido los informes de anatomía patológica. Todos los resultados de IgA-EMA en las pruebas serológicas fueron positivas. El título de la fuerza de IgA- EMA fue correlacionada directamente con la gravedad de la lesión del intestino delgado, según lo medido con la puntuación de Marsh (Spearman p= - 0,387, P< .001). Y se correlacionó de manera inversamente proporcional con la edad de diagnóstico (Spearman p= - 0,373, P<.001).

Discusión

Estos resultados demuestran que la incidencia y la edad media al diagnóstico de la enfermedad celíaca en la niñez, se triplicaron y cuadruplicó, respectivamente, después de la introducción de pruebas de IgA-EMA. Además la introducción de las pruebas serológicas amplió el espectro clínico de la enfermedad celíaca reconocido por los médicos, como lo demuestra la identificación de 13 presentaciones clínicas en la mitad de todos los casos diagnosticados entre 2000 y 2006.

Aunque la frecuencia de los niños que presentaron enfermedad celíaca clásica, disminuyó en más de un tercio entre las pruebas preliminares y las pruebas grupos, la incidencia de la enfermedad celíaca clásica se mantuvo sin cambios. La incidencia estable de la enfermedad celíaca clásica no se ha reportado previamente. El notable aumento en la incidencia de la enfermedad celíaca entre los períodos de tiempo puede ser atribuido a la mejor detección de las presentaciones no clásicas, en particular en niños mayores. La mejora del médico a través de programas educativos, y mayor énfasis sobre la enfermedad en la literatura médica probablemente contribuyeron a esto.

Aunque se observaron muchas manifestaciones clínicas atípicas de la enfermedad celíaca, los síntomas gastrointestinales se mantuvieron como los más frecuentemente observados. Sin embargo, estos síntomas gastrointestinales fueron cada vez más diversos y se asociaron a lesiones intestinales más leves. La presentación clásica sigue siendo común en los niños más pequeños y con frecuencia se asocia con lesiones Marsh IIIc, mientras que los niños mayores con frecuencia presentan síntomas gastrointestinales atípicos. Interesantemente, la frecuencia de anomalías de laboratorio, como la deficiencia de hierro, con o sin anemia, y la hipoalbuminemia, no disminuyeron entre períodos, a pesar de la disminución de la gravedad de las lesiones intestinales. La anemia observada en la enfermedad celíaca no clásica con lesiones intestinales leves, podría ser atribuible a las enfermedades inflamatorias crónicas.

La correlación directa entre IgA-EMA, los títulos y las puntuaciones de Marsh son coherentes con los resultados de un estudio anterior. Aunque la fiabilidad del dosaje de IgA-EMA ha sido cuestionada en niños menores de 3 años de edad, se observó una correlación inversa entre el título de IgA EMA y la edad del diagnóstico de la enfermedad celíaca. Esto probablemente refleja el hecho de que la mayoría de los niños pequeños se presentan con síntomas clásicos de enfermedad celíaca. Tanto en este estudio como en anteriores se ha demostrado que la presentación clásica se asocia con títulos más altos de anticuerpos IgA-EMA, y con lesión intestinal más grave que las presentaciones no clásicas. Niños de todas las edades con síntomas sugestivos de enfermedad celiaca deben someterse a una biopsia intestinal, a pesar de presentar estudios serológicos negativos.

Este y otros estudio sugieren que la presentación clínica de la enfermedad celíaca está cambiando independientemente de su testeo. En las pruebas preliminares, el 44% de los pacientes fueron > 3 años de edad al diagnóstico, en comparación con un 17% hallado en otro estudio realizado en Toronto. Una posible explicación de estas observaciones está relacionada con una aumento de la prevalencia de la lactancia materna en Canadá, del 25% en 1965 a 85% en 2003, con el 35% de las madres mantuvieron la lactancia materna por un período ≥ 3 meses. La lactancia materna y una edad mayor en la introducción del gluten se asocian con retraso en la aparición de la enfermedad celíaca y de los síntomas atípicos.

Las guías de práctica actual no recomiendan las pruebas serológicas en búsqueda de enfermedad celíaca en los niños que presentan dolor abdominal crónico en ausencia de otros síntomas al menos que presente algún signo de alarma. En particular, solo 1 de cada 10 niños con diagnostico de enfermedad celíaca que en este estudio se presentaron con dolor abdominal crónico, sin otros síntomas o signos. Este es el único estudio en niños con dolor abdominal, sin otros signos ni síntomas, o condiciones asociadas que justifiquen realizar las pruebas serológicas para la detección de enfermedad celíaca. Dos estudios analizaron la prevalencia de la enfermedad celíaca en niños con dolor abdominal crónico, y llegaron a la conclusión que las pruebas serológicas no se justifican.

Ambos estudios habían presentaban muestras pequeñas, y sólo el 1 incluyó sujetos de control. Más investigaciones son necesaria para determinar la prevalencia de la enfermedad celíaca en niños con dolor abdominal crónico, sin síntomas de alarma y para evaluar el valor de las pruebas serológicas para este subgrupo.

En los últimos 7 años, > 1 de cada 4 niños fueron diagnosticados con enfermedad celíaca en el sur de Alberta, como resultado de la la detección de casos de enfermedades asociadas, coherente con los datos de las Naciones Unidas Kingdom. Aunque las directrices actuales recomiendan pruebas para los niños con las condiciones asociadas a la enfermedad celíaca, los beneficios a corto y largo plazo de tratar a estos niños no están totalmente consensuados. Los niños con enfermedad celíaca tienen de manera significativa menor peso y altura, en comparación con los niños del control. Tanto en este estudio como en anteriores han observado que los niños con enfermedad "asintomática", detectadas por las pruebas serológicas, no informan mejoría en los síntomas que no habían sido reconocido antes del diagnóstico. Lo que no se sabe aún es cuál es el riesgo o beneficio a largo plazo de tratar o no a los niños asintomáticos.

Conclusiones

La introducción de las pruebas serológicas llevó a un marcado aumento del reconocimiento de la diversidad de las presentaciones clínicas de la enfermedad celíaca, en particular en los niños mayores. Este estudio es el primero en el informe de la frecuencia de las presentaciones clínicas de la enfermedad celíaca, que observó la práctica clínica antes y después de la introducción de las pruebas serológicas en niños norteamericanos. Aunque la incidencia de la enfermedad celíaca clásica no disminuyó, muchos niños con síntomas gastrointestinales atípicos y con de alto riesgo fueron reconocidos con pruebas serológicas. Más allá de los esfuerzos educativos para mejorar la detección de enfermedad celíaca no clásica, más estudios a largo plazo son necesarios para comprender el impacto de la enfermedad celíaca y la dieta sin gluten en la de la salud y el bienestar de los niños, en particular en los identificados a través de las pruebas serológicas.

Comentario

A pesar de la gran utilidad de este estudio, que sin duda nos muestra un mayor posibilidad frente a la detección de la enfermedad celíaca, en especial en las formas atípicas y asintomáticas; aun no queda claro, si esto tiene alguna utilidad clínica en este último grupo, es decir si cambiamos la evolución y el pronóstico en los niños asintomáticos arribando precozmente a su diagnóstico. Por lo tanto, el interrogante, es si sería útil un “screening” de detección serológica más exhausto. Además nuevos estudios, que evalúen la dieta libre de gluten en niños asintomáticos, y el dolor abdominal aislado como forma de presentación, sería de gran utilidad en la práctica clínica.

♦ Resumen, traducción y comentario: Dra. Mercedes Manjarin


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