La hipercolesterolemia familiar está causada por un único gen, pero la enfermedad cardiovascular es poligénica y multifactorial

Lina Badimon. Directora del Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC). Barcelona.


La hipercolesterolemia familiar está causada por un único gen, pero la enfermedad cardiovascular es poligénica y multifactorial
Víctor Estrada
JANO.es / ELSEVIER
10 Septiembre 2010

Se fue para pasar 2 años en Estados Unidos junto a Valentín Fuster y se quedó 15 al otro lado del Atlántico. Cuando regresó definitivamente a mediados de los noventa, fue recibida con los brazos abiertos para fortalecer la investigación cardiovascular en nuestro país desde el entorno modernista del barcelonés Hospital de Sant Pau. Allí la profesora Lina Badimon dirige el Centro de Investigación Cardiovascular, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y el Instituto Catalán de Ciencias Cardiovasculares, que en poco tiempo se ha convertido en uno de los organismos científicos punteros del país. De la gran variedad de líneas de investigación y de algunos de los hallazgos más recientes nos habla en la siguiente entrevista.

— ¿Es cierto que la lectura de Madame Bovary influyó en que usted acabara dedicándose a la ciencia?



La lectura de Madame Bovary cuando era muy joven influyó en mi deseo de tener un desarrollo vital innovador. No quería una vida aburrida. Me hizo pensar en la necesidad de huir de lo tradicional, de lo que estaba establecido. En aquella novela Emma Bovary se ve abocada a hacer cosas que de antemano no quería y acaba sumida en la rutina. Aquella y otras lecturas me hicieron ver que yo deseaba algo distinto. Quería pasión en mi vida.

— A principios de los ochenta marchó a Estados Unidos. Háblenos de esa etapa de su carrera.

En 1980, ya casada, marché a Estados Unidos con una Beca Fulbright, con la intención de estar allí 2 años. Ahora es muy común que la gente marché a seguir formándose en el extranjero, pero entonces no era tan frecuente, sobre todo si eras mujer, pero sabía que para mi desarrollo científico era muy importante. Previamente había entrado a formar parte de un grupo que investigaba en aterosclerosis y ya sabía que ésa sería mi línea de investigación. Así que comencé en el Departamento de Cardiología y Enfermedades Cardiovasculares de la Clínica Mayo de Rochester. Por entonces había grandes diferencias entre Estados Unidos y España a todos los niveles, en la forma de vida, en la diversidad...

— Y sobre todo en investigación...

Así es. Descubrí un mundo en el que la investigación se premiaba, valoraba y se consideraba imprescindible en los hospitales. Mientras que en España no se daban facilidades para hacerlo en aquella época, en Estados Unidos, los hospitales privados que hacían investigación eran los más valorados. El descubrimiento de aquel mundo tan distinto provocó que, en lugar de quedarme 2 años, al final fueran 15.

— De la Clínica Mayo pasó a Nueva York.

Cuando marché a Estados Unidos fui a trabajar con Valentín Fuster. Mientras yo estaba en la Clínica Mayo, él se fue al Mount Sinai Hospital de Nueva York y me ofreció seguir mi investigación allí cuando se acabara mi beca. Así que, con mi esposo, que logró un puesto en la Facultad de Odontología de la Universidad de Columbia, nos trasladamos a Nueva York en 1983. En el Mount Sinai creé mi grupo de investigación, en un entorno muy favorable y motivador. A los 2 años de iniciada nuestra actividad ya conseguimos publicar en las mejores revistas. Existía un caldo de cultivo idóneo para cualquier iniciativa que aportara innovación. Al cabo de 8 años, todo el grupo marchamos a Boston, al Massachusetts General Hospital, aunque por entonces yo ya tenía idea de regresar a España. Entre 1992 y 1995 pasaba 6 meses en Estados Unidos y 6 meses aquí. Y en 1995 regresé definitivamente.

— ¿Qué significó para usted el regreso?

Fue un reto muy importante, porque España no es un país con tradición en investigación. Cuando me fui a Estados Unidos, la poca investigación que se hacía aquí tenía un gran componente de voluntariedad, mientras que cuando regresé estaba más profesionalizada. Sin embargo, la ciencia en nuestro país está sometida a unas fluctuaciones que no se dan en Estados Unidos. Allí, aunque pueden producirse recortes en la cantidad de fondos que se destinan a investigar, se sabe que nunca serán recortes salvajes. En cualquier caso, a pesar de significar un reto, debo decir que me trataron muy bien cuando regresé y tuve un gran apoyo. Quise hacer medicina traslacional. En aquel momento la investigación se hacía en la universidad o en algún centro del CSIC, pero no era habitual en los hospitales. Junto con el Dr. Antoni Bayés de Luna, jefe del Servicio de Cardiología del Hospital de Sant Pau, decidimos que queríamos romper con aquella situación y nuestros esfuerzos se dedicaron a la creación de un grupo de investigación fuerte dentro del Servicio de Cardiología.

— ¿Así es como nació el Centro de Investigación Cardiovascular que usted dirige?

Sí. El origen fue un convenio firmado en 1993 entre el Centro de Investigación y Desarrollo del CSIC en Barcelona, el Área de Biomedicina de ese centro y el Servicio de Cardiología del Hospital de Sant Pau, que tenía como fin aunar esfuerzos y trabajar conjuntamente. Fuimos incorporando investigadores básicos y comenzamos a trabajar en abordajes experimentales y de investigación en biomedicina que no se daban en nuestro país en aquel momento. También tuvimos ayuda de la Fundación en Investigación Cardiovascular, que se creó por entonces gracias al patrocinio de Catalana Occidente, compañía que ha financiado ininterrumpidamente la Cátedra de Investigación Cardiovascular de la Universidad Autónoma de Barcelona, de la que también soy directora. El gobierno de la Generalitat —Jordi Pujol era presidente de la Generalitat de Catalunya y Andreu Mas-Colell era consejero de Universidades, Investigación y Sociedad de la Información— fueron sensibles al hecho de que la enfermedad cardiovascular era la primera causa de muerte y que, por lo tanto, era necesario investigar en este campo y profesionalizar la investigación. Así que en 1999 el gobierno de la Generalitat votó a favor de la creación de 3 centros: uno de telecomunicaciones en Castelldefels, otro de química en Tarragona y el nuestro (Institut Catalá de Ciències Cardiovasculars—ICCC), que en 2003 suscribió un convenio específico de colaboración con el CSIC para la creación del Centro de Investigación Cardiovascular, centro mixto CSIC-ICCC. Queríamos que se instalara en el Hospital de Sant Pau y acabamos ubicándonos en el antiguo convento del hospital. Finalmente, en septiembre de 2003 se inauguró el edificio, donde trabajamos en la actualidad desde finales de 2004.

— ¿Cuáles son los objetivos prioritarios de este centro?

Los objetivos son estudiar la aterosclerosis y la trombosis como los grandes fenómenos que provocan los eventos cardiovasculares de origen isquémico. Comenzamos con actividad asociada al corazón, aunque ahora también investigamos en el ámbito de la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad vascular periférica.

— ¿Cómo abordan el estudio de estos problemas?

El abordaje se realiza desde distintas ópticas. En nuestro centro trabajan personas de muy diversas disciplinas: ingenieros químicos, químicos, biólogos, biotecnólogos, farmacéuticos y, evidentemente, médicos. Disponemos de todo el abanico de conocimientos que necesita la medicina moderna para abordar estos problemas.

— Háblenos de las principales líneas de investigación.

En el área de investigación básica, las líneas de investigación van desde el estudio de genes que regulan la actividad de las células vasculares y cardíacas a la terapia génica o la terapia con células progenitoras y su papel en la reparación de los órganos diana.

Nuestras actividades también se centran en el reconocimiento y la interacción celular, investigamos, por ejemplo, cómo una plaqueta reconoce su ligando, se activa y produce un trombo; en las anormalidades genéticas asociadas a la patología cardiovascular, sobre todo la hipercolesterolemia familiar; en la genómica buscamos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y en la proteómica cardiovascular. En este último campo estamos buscando biomarcadores que nos indiquen lo más tempranamente posible, por ejemplo, que una persona está desarrollando un infarto de miocardio.

— ¿Y en el ámbito de la investigación clínica?

Sobre todo, realizamos investigación aplicada. Estudiamos efectos de fármacos, buscamos otras indicaciones para fármacos existentes, e investigamos genética a un nivel más clínico, identificando pacientes con mutaciones y factores coadyuvantes que pueden propiciar la aparición de la enfermedad cardiovascular. Como puede verse, se trata de un abanico muy amplio de líneas de investigación.

— En sus investigaciones también están cobrando gran protagonismo la obesidad y la nutrición.

En efecto. Desde que formamos parte del CIBER de Obesidad y Nutrición nos hemos abierto a investigar el tejido adiposo, que controla muchas funciones biológicas. Es una nueva línea de investigación en la que trabajamos desde hace unos 4 años y en este marco estamos llevando a cabo varios estudios en colaboración con el equipo del Dr. Carlos Ballesta de la Clínica Teknon de Barcelona. Disponemos de tejido adiposo obtenido de cirugía bariátrica y, utilizando arrays, estamos investigando qué genes están regulados en situaciones en las que existe una adiposidad avanzada, e intentamos asociar la expresión de esos genes a los factores de riesgo cardiovascular.

— ¿En qué es único el Centro de Investigación Cardiovascular?

Tal vez en su amplia variedad de investigaciones. No nos dedicamos solamente a la biología molecular o únicamente a estudios preclínicos, sino que la especialización abarca todos los campos. De hecho, eso es lo que significa la traslación, llevar a la clínica lo antes posible los conocimientos generados por la ciencia básica. Aquí tenemos plataformas posgenómicas que nos van a permitir llevar a cabo rápidamente ese abordaje.

— Alguna vez ha comentado que estamos atravesando un momento de gran potencialidad innovadora. ¿Por qué?

Sobre todo porque la proteómica está dando frutos. En estos momentos tenemos ya una patente, generada gracias a nuestros estudios de proteómica. Hemos descubierto modificaciones de una proteína llamada ApoJ, que transportan las HDL, cuyos niveles disminuyen cuando se produce un infarto de miocardio para después recuperarse. En los pacientes que experimentan un infarto, en comparación con controles, unas bandas de esa apolipoproteína, que tiene 2 cadenas, están más o menos glucosiladas. Lo que hemos patentado es esa diferencia en la estructura de la proteína, y lo que estudiamos actualmente es cómo desarrollar anticuerpos. De ese modo dispondremos de un registro sobre cómo evoluciona esa parte de la proteína en respuesta a isquemia. Es un ejemplo de la información y conocimiento que nos proporcionan las técnicas posgenómicas. Si se tienen las ideas claras sobre el diseño experimental, estas técnicas proporcionan muchos resultados, que son candidatos a generar nuevo conocimiento y a innovar.

— Hace poco publicaron el hallazgo de una nueva proteína en las plaquetas. ¿Qué puede comentarnos de esta investigación?

Es una proteína llamada GRP-78 que pertenece a la familia de las chaperonas y la describimos en la membrana plaquetaria. Cuando las plaquetas se activan, esta proteína se transloca y va desde la superficie hasta el interior de dichas células. Hemos observado que si la bloqueamos hay más trombosis, lo cual significa que facilita la actividad de receptores que sostienen la activación plaquetaria. También hemos visto cómo una estatina —la rosuvastatina— es capaz de bloquear ese efecto. Mediante microscopia confocal hemos comprobado que plaquetas sometidas a fuerza de cizalla dura, semejantes a lo que sucede en una arteria con estenosis, cambian la fluorescencia para GRP-78 cuando están activas. Pero si anteriormente hay una estatina, esa proteína no se mueve de la superficie de las células. Se trata de una investigación muy interesante y novedosa que publicamos este año en Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (ATVB).

— ¿Qué otros hallazgos ha permitido la proteómica?

Por ejemplo, nos ha permitido descubrir cómo la proteína HSP-27 está implicada en el hecho de que las células musculares lisas de las arterias coronarias humanas, cuando están expuestas a LDL, tengan menos capacidad para reparar una lesión. También se ha publicado en ATVB. Es un modelo perfecto de lo que ocurre en las coronarias. Una placa aterosclerótica que se rompe es blanda, tiene muchas células inflamatorias y pocas células musculares lisas, ya que las placas ricas en células musculares lisas son más rígidas y no se rompen, por lo cual no producen trombos. Nuestro objetivo en este proyecto fue buscar determinantes asociados a la mayor o menor resistencia de la placa aterosclerótica. Para descubrir qué provoca que las células musculares lisas no sean capaces de reparar las pequeñas lesiones de las arterias, pusimos en cultivo células coronarias humanas y seguimos su evolución. Observamos que, en presencia de LDL, las células no migraban ante una lesión, lo que significa que son menos capaces de ir a repararla. Gracias a la proteómica, la investigación de esas células, con y sin LDL, nos permitió comprobar que una de las proteínas que resulta modificada es HSP-27. La proteómica sirve para observar todo lo que pasa al someter un sistema a una variable. Con todos los resultados en la mano, debemos decidir qué modificaciones observadas creemos que tienen mayor trascendencia dentro de todo ese maremagnum de información que hemos generado. Sin embargo, en lugar de estudiar proteína por proteína, últimamente nos decidimos por la biología de sistemas, que permite establecer equilibrios o análisis comparativos de todas las proteínas que surgen modificadas con una variable. Tal vez el secreto no reside en actuar terapéuticamente sobre una proteína sino sobre un grupo.

Todo ello nos permite adentrarnos en un conocimiento que hasta ahora no era posible. Por eso comentaba que nos encontramos en un momento muy favorable a la innovación.

— ¿La crisis económica puede provocar que se desaproveche este momento?

Evidentemente, para hacer investigación puntera se requiere dinero para disponer de la tecnología necesaria. Si la crisis es larga, nos va a afectar muy negativamente.

— A su juicio, ¿qué es lo más importante que queda por descubrir en el ámbito cardiovascular?

Entre otras muchas cosas, nos queda por conocer cómo la expresión de un gen que funciona con normalidad resulta modificada en un momento determinado, y cómo los factores ambientales —dieta, ejercicio, tabaco, etc.— afectan a ese cambio de expresión. Los hábitos de vida modifican la expresión de genes, que responden a muchos factores extrínsecos. Por eso estamos estudiando por qué es tan importante la dieta sobre el riesgo cardiovascular. Por otro lado, todavía desconocemos cómo ciertos genes regulan el momento en que se presenta una enfermedad o qué tipo de enfermedad se manifiesta. La hipercolesterolemia familiar está causada por un solo gen, pero la enfermedad cardiovascular es poligénica y multifactorial. Por lo tanto, la colaboración de posibles cambios fenotípicos y genotípicos puede hacer que se manifieste, pero tenemos mucho desconocimiento en este campo. Se han hallado genes protrombóticos y genes proateroscleróticos, pero todavía tenemos mucho que aprender.

— ¿Y en el campo de la terapéutica?

Debemos descubrir nuevas formas de bloquear la enfermedad una vez está instalada. Además de esas otras líneas de investigación comentadas de carácter más preventivo, tenemos otros objetivos de carácter terapéutico. Buscamos dianas que puedan dar lugar al desarrollo de nuevos fármacos, que van desde los creados mediante la farmacología clásica hasta anticuerpos que modifiquen la respuesta biológica, oligonucleótidos o estrategias de silenciamiento de genes. En estos momentos, en el laboratorio y en modelos animales somos capaces de bloquear un gen determinado, pero aún no se ha llegado a hacer en humanos de forma sistemática, pues hubo algunos fracasos con procedimientos de terapia génica que detuvieron las investigaciones. Finalmente, contamos con la terapia celular, en la que se ha hecho mucho énfasis en los últimos años. También se han dado fracasos en este campo, aunque eso no significa que no sea una buena iniciativa sino que quizás debemos abordarla con más cuidado y no utilizarla en la clínica antes de tiempo. Se ha pasado en muy poco tiempo de conocer la célula madre y dominarla en el laboratorio a utilizarla en pacientes sin saber todavía muy bien qué efectos puede tener. En consecuencia, es un ámbito en el que aún debemos hacer mucha investigación.
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