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30 AGO 10 | Seminario Clínico 1° Cátedra de Medicina UNR
La resolución del caso clínico XVI
Seminario Clínico 1° Cátedra de Medicina UNR. En este caso se presenta el caso de un hombre de 33 años con odinofagia y fiebre.


ÍNDICE
Resolución del caso clínico XVI
Presentación caso clínico



1º Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de Rosario (Santa Fe, Argentina).

Editores: Roberto Parodi - Diego Bértola - María Victoria Ferretti - Damián Carlson - Hernán Dalmasso - Mario Gorosito - Adriana Bergero - Ana Lía Nocito - Dr. Alcides Greca.


Resolución del caso clínico XVI

Discusión del caso clínico:
Dr. Diego Bértola

Estamos ante el caso de un varón de 33 años, con antecedentes muy relevantes, entre ellos el de una tuberculosis pulmonar en la infancia, serología negativa para HIV, y una internación previa por un cuadro “granulomatoso” sin diagnóstico y de resolución espontánea, que consulta 15 meses después con fiebre, hiporexia, pérdida de peso, odinofagia y lesiones faríngeas, lesiones cutáneas, adenopatías, hepatoesplenomegalia y afectación suprarrenal (evidenciada en TAC de abdomen).

Las lesiones cutáneas fueron biopsiadas y se informaron granulomas no necrotizantes.

De lo antes expuesto resulta válido pensar que estamos frente a una enfermedad con compromiso multisistémico, de curso subagudo o crónico y de tipo granulomatoso.

Ahora bien, además de preguntarnos obviamente cuál es el diagnóstico de la enfermedad de este paciente, surgen otras consideraciones. Teniendo en cuenta que la historia del paciente evidencia posiblemente 3 enfermedades granulomatosas a lo largo de su vida, surgen otros interrogantes: ¿Se trata de una misma enfermedad en distintos momentos evolutivos? ¿O son distintas enfermedades en un individuo predispuesto? Sea cual sea la respuesta, la presencia de granulomas en una biopsia limita considerablemente la lista de enfermedades que podrían justificar los hallazgos en este paciente. Tales causas pueden ser infecciosas, inmunitarias o bien neoplásicas. Comenzaremos analizando las de causa infecciosa. Entre ellas considero apropiado analizar aquellas que podrían justificar los hallazgos del caso clínico: las micosis granulomatosas, la tuberculosis, la sarcoidosis y los linfomas.

Si bien el término tuberculosis miliar inicialmente fue dado a un tipo especial de afectación anatomo-patológica o a un patrón radiológico, actualmente se utiliza para denominar aquellos cuadros clínicos resultantes de la diseminación hematógena descontrolada de los bacilos tuberculosos. Existen distintas formas de tuberculosis miliar:

1) Aguda: posterior a la primoinfección o bien luego de una reactivación. Cuadro grave y potencialmente fulminante, que puede llevar a la falla multiorgánica;

2) Tardía generalizada: ocurre tiempo después de la primoinfección, son cuadros inespecíficos y de evolución subaguda o crónica;

3) Anérgica: un tipo especial de enfermedad donde no existe la formación de granulomas, en sujetos con una acusada inmunosupresión.

Los factores de riesgo para desarrollar tuberculosis miliar dependen de los factores de virulencia de la micobacteria y de la inmunidad del huésped. Es más frecuente en edades extremas de la vida (menores de 1 año y ancianos), en pacientes desnutridos, diabéticos, alcohólicos, trasplantados, con neoplasias, enfermedad del tejido conectivo o insuficiencia renal. Obviamente, pacientes con infección por HIV son más propensos a estas formas de tuberculosis (riesgo que aumenta en forma proporcional al descenso de linfocitos CD4), y hoy en día es la causa predisponerte más frecuente. No obstante, una minoría de los pacientes con tuberculosis miliar no padece ninguna de las condiciones antes mencionadas.

El cuadro clínico es variable dado que la tuberculosis puede afectar prácticamente cualquier órgano. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son:

- síntomas constitucionales: fiebre, hiporexia, pérdida de peso;
- pulmonar (>50%): cursa con tos, disnea, rales crepitantes e hipoxemia. Puede haber dolor torácico y derrame pleural;
- gastrointestinal (33%): nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, ya sea por afectación intestinal o peritoneal Es común hallar hepatomegalia (80%), acompañada de elevación de FA y/o transaminasas;
- adrenal (40%): la insuficiencia adrenal, no obstante, es infrecuente;
- ocular(30%): como tubérculos coroideos en el fondo de ojo;
- neurológica (15-20%): en forma de meningitis tuberculosa;
- cardiovascular (<10%): la pericarditis tuberculosa no es frecuente;
- cutánea: es poco común en la forma miliar, se presenta como máculas o pápulas de menos de 10 mm (“tuberculosis cutis miliaris disseminata”) en las formas más agresivas;
- formas más infrecuente como ósea, articular, laríngea, etc.

En el laboratorio, además de las alteraciones del hepatograma, es frecuente encontrar anemia normocítica normocrómica y VES aumentada. De haber pancitopenia, suele deberse a infiltración de médula ósea. La radiografía de tórax muestra habitualmente (60%) un infiltrado reticulonodulillar, aunque la TAC de alta resolución de tórax es aun más sensible. A veces se observa una radioopacidad única activa o secuelar. Sin tratamiento es fatal, sin embargo puede tener remisión completa o parcial en sujetos inmunocompetentes. El diagnóstico se sospecha teniendo en cuenta los antecedentes, noción de foco, factores predisponentes, la clínica e imágenes, confirmándose con la identificación y cultivo del germen en muestras tisulares. Son habituales las demoras en el diagnóstico por lo inespecífico de la clínica y por la baja sospecha diagnóstica habitual. La probabilidad de identificar al germen aumenta con el número de muestras obtenidas. Suelen ser útiles el esputo, muestras de lavado bronquioalveolar (BAL), sangre, orina, aspirado gástrico, líquido de serosas, LCR, médula ósea, y distintos tejidos, dependiendo de la clínica del paciente. Otro método complementario útil por su alta sensibilidad es la PCR, la cual puede aplicarse en distintas muestras.

En función a lo antedicho, como datos a favor de la tuberculosis miliar tenemos el antecedente de tuberculosis en la infancia, un cuadro clínico compatible y una biopsia cutánea con granulomas. En contra se encuentra la ausencia de necrosis caseosa o bacilos al examen directo.

Determinadas infecciones fúngicas granulomatosas pueden justificar el cuadro clínico. Comparten ciertas características comunes: infectan por vía inhalatoria, se localizan en el suelo abonado por deyecciones de aves, en polvos y en árboles. Desencadenan respuestas de inmunidad mediada por células, pueden ser localizadas o sistémicas con manifestaciones clínicas son superponibles. Obviamente, son más frecuentes en personas con algún grado de quebrantamiento inmunitario: pacientes con HIV/SIDA, neoplasias, tratamiento con quimioterapia o corticoides, enfermedades autoinmunes, diabetes, etc.

La primera micosis granulomatosa a tener en cuenta es la histoplasmosis. Es endémica de la Pampa húmeda y la Mesopotamia. Como el contagio es por vía inhalatoria, la enfermedad puede confinarse al pulmón o bien hacerse diseminada. A su vez, la forma pulmonar puede ser asintomática o sintomática. La forma diseminada es más frecuente en sujetos con inmunodepresión primaria o secundaria. En sujetos inmunocompetentes la infección suele ser asintomática y limitada, es por eso que en pacientes sin factores de riesgo conocidos con enfermedad diseminada manifiesta debe buscarse meticulosamente algún defecto no evidente en la respuesta inmune celular. La manifestación de la enfermedad puede acontecer al poco tiempo de la primoinfección o bien años después. El cuadro clínico de la histoplasmosis diseminada puede ser agudo (huéspedes muy inmunocomprometidos) o crónica, con un curso tórpido, caracterizado por remisiones seguidas de recaídas.
La clínica incluye:

- fiebre y pérdida de peso;
- lesiones erosivas y ulceradas en orofaringe y tubo digestivo (disfagia y odinofagia);
- hepatoesplenomegalia, adenopatías
- lesiones cutáneas (45-80%) polimorfas
- compromiso adrenal (80-90%)
- meningitis, encefalitis
- otras menos frecuentes: pericarditis, endocarditis, coriorretinitis, etc.

El diagnóstico se realiza aislando el hongo en los cultivos. Los hemocultivos son positivos en 50-60 %. En presencia de anemia, leucopenia o plaquetopenia la médula ósea tiene un rédito del 75%. La detección del anfígeno de histoplasma en orina es muy sensible (80-90%), y también puede solicitarse en sangre u otros fluidos estériles. Las pruebas serológicas (inmunodifusión o fijación del complemento) son positivos en 60-75% de los casos, dando falsos negativos en sujetos inmunodeprimidos.

A favor de esta enfermedad tenemos el cuadro clínico, el antecedente de viajes a zonas rurales. En contra están el antecedente y la alta prevalencia de la tuberculosis en nuestra zona, y la presencia de una forma diseminada en un sujeto presuntamente inmunocompetente. La serología fue negativa, lo cual está también en contra.

Otras micosis son menos probables como causa de los hallazgos en nuestro paciente, por lo que las consideraremos brevemente. La paracoccidioidomicosis es una enfermedad polimórfica agresiva y grave. La infección primaria es pulmonar y al diseminarse afecta de manera importante al sistema retículo-endotelial, originando importantes adenomegalias y hepatoesplenomegalia. Los síntomas constitucionales suelen estar presentes. Lesiona en forma frecuente piel, mucosas y suprarrenales. El cuadro es compatible con el del paciente, pero en contra tenemos la presencia de la serología negativa y la baja incidencia en nuestro medio. La criptococosis puede diseminarse y afectar prácticamente cualquier órgano (en inmunosuprimidos severos), pero usualmente afecta pulmón y sistema nervioso en pacientes VIH negativos. Por ende, si bien no se puede descartar de forma absoluta, el cuadro clínico no concuerda con su forma más frecuente. La serología es negativa, lo cual también aleja el diagnóstico.

La coccidioidomicosis origina síntomas respiratorios muy frecuentes, y sólo el 0,5% desarrolla afectación extrapulmonar. La forma más frecuente es la cutánea de formas variadas (maculares, papulares superficiales o bien ulceradas y verrucosas). Las artralgias y eritema nudoso pueden observarse, así como poliadenopatías en región supraclavicular y cervical. La meningitis es la complicación más grave. La presentación clínica no es la habitual, y la serología negativa alejan el diagnóstico.

Otra enfermedad que podría justificar los hallazgos clínicos del caso, se encuentra la sarcoidosis, trastorno granulomatoso sistémico de etiología desconocida, que afecta adultos jóvenes (10-40 años). Cursa con remisiones y recidivas (a veces completas) afectando fundamentalmente pulmón, piel y ojos, aunque hay descripciones de afectación de prácticamente todos los órganos y sistemas. Es una enfermedad que puede justificar los síntomas generales (fiebre, pérdida de peso y fatiga) y la afectación cutánea, ganglionar y la hepatoesplenomegalia. No obstante, cursa en un 90% con afectación pulmonar sintomática o no, pero casi siempre evidenciable por radiografía de tórax o por TAC de tórax de alta resolución como adenopatía hiliares, infiltrados reticulares, nódulos de distribución subpleural, peribronquial o perivascular por ejemplo. Nuestro paciente no presenta síntomas ni signos semiológicos o imagenológicos de tal afectación. Para el diagnóstico de sarcoidosis se necesitan de 3 elementos: compatibilidad clínica y/o imagenólogica, presencia de granulomas no necrotizantes en biopsia y exclusión de las demás enfermedades que puedan justificar los hallazgos anteriores. La determinación de los niveles séricos de enzima convertidora de angiotensina es de utilidad, ya que se encuentran elevados en un 75 % de los casos. No obstante, existen falsos positivos, en casos de histoplasmosis y linfomas por ejemplo (enfermedades a excluir en este caso particular), por lo cual debe utilizarse con precaución. Siendo una enfermedad infrecuente, no habiendo afectación pulmonar, y siendo un diagnóstico de exclusión, debemos considerarla como una posibilidad alejada.

Por último, no debemos dejar de tener en cuenta a los linfomas. La asociación entre éstos y las reacciones granulomatosas es conocida desde hace años, relacionándose mas a los linfomas no Hodgkin que a la enfermedad de Hodgkin, y especialmente en los linfomas cutáneos, sobre todo de células “T”. La presencia de granulomas en una biopsia de ganglio o piel, puede confundir y demorar el diagnóstico en un paciente con un linfoma subyacente. El paciente de este caso se presenta con fiebre, pérdida de peso, adenopatías, hepatoesplenomegalia y lesiones cutáneas. Un linfoma puede justificar tal cuadro, y la biopsia pulmonar previa informó cambios compatibles con posible trastorno linfoproliferativo. De todas formas el cuadro previo remitió sin tratamiento, es poco frecuente que un linfoma produzca lesiones granulomatosas sin células atípicas, y existen cuadros más probables que expliquen los hallazgos.

Concluyendo, considero que el diagnóstico diferencial principal debe ser establecido entre una tuberculosis miliar y una histoplasmosis diseminada. Por frecuencia y antecedentes, la tuberculosis sería más probable. No obstante, el cuadro clínico coincide con mucha exactitud con el de una histoplasmosis diseminada, la cual considero el diagnóstico más probable. Para confirmarlo es necesario el informe definitivo de los cultivos y examen directos de la escarificación, y biopsias de piel y ganglio. De ser necesario, se podría repetir la prueba serológica para H. capsulatum, considerando un falso negativo al resultado anterior. De continuar con resultados negativos en todos los exámenes anteriores, una biopsia de hígado o glándula suprarrenal daría un buen rédito.

Si se confirma el diagnóstico, el tratamiento puede ser endovenoso u oral dependiendo de la severidad del cuadro. Ante cuadros severos se debe comenzar con anfotericina B a dosis de 1mg/kg/día por 2 a 3 semanas, luego de las cuales (siempre y cuando haya mejoría) se puede pasar a vía oral con Itraconazol 200 mg cada 12 horas. Si la enfermedad es leve, de inicio una terapia con Itraconazol 200 mg tres veces por día por 3 días y luego cada 12 horas es también recomendable. La duración depende de la persistencia o no y del grado de la inmunosupresión. En promedio, el tratamiento dura 12 meses (entre 6 meses y 24 meses usualmente).

No debemos olvidar que en pacientes sin factores de riesgo conocidos con enfermedad diseminada por Histoplasma capsulatum debe buscarse minuciosamente algún defecto no evidente en la respuesta inmune celular. Creo conveniente realizar pruebas de función fagocítica, si bien los trastornos de la función fagocítica son hereditarios y se manifiestan a edades más tempranas de la vida con infecciones recurrentes y severas, ha habido casos de diagnóstico en la segunda o tercera décadas de vida. El ejemplo más claro es la enfermedad crónica granulomatosa, donde el defecto es enzimático (NADPH oxidasa) a nivel de los fagosomas, y los neutrófilos son incapaces de generar aniones superóxido, perdiendo la capacidad de destruir intracelularmente a distintos gérmenes. Hay mayor susceptibilidad a ciertas infecciones bactrianas y fúngicas, y se generan reacciones granulomatosas en órganos como piel, hígado, ganglios entre otros. Se puede medir la capacidad fagocítica con pruebas tales como la prueba de fagocitosis-lisis de Candida tropicalis y la prueba de nitroazul de tetrazolium. También creo razonable realizar pruebas de función suprarrenal, si bien el paciente hasta el momento no presento evidencia de insuficiencia suprarrenal, podría presentarla en un futuro.

Diagnóstico anatomopatológico del caso clínico
Dr. Mario Gorosito - Dra. Adriana Bergero - Dra. Ana Lía Nocito.

Biopsia de piel (informe definitivo):

Los campos examinados muestran en el área central, una zona de necrosis con aflujo de elementos inflamatorios y material necrobiótico. En la porción dérmica el infiltrado es granulomatoso formado por acúmulos de histiocitos y ocasionales células gigantes constatándose en un área, restos de epitelio pavimentoso de tipo piloso. Periféricamente la dermis presenta fibrosis leve y angiogénesis. En la porción de la unión dermohipodérmica se identifica un granuloma histiocitario con escasa corona linfocitaria.

Con la coloración de Ziehl-Neelsen no se identifican bacilos y con la coloración de PAS se observa, en algunos histiocitos elementos de rasgos micóticos (marcados con flechas)

Diagnóstico anatomopatológico: las características morfológicas son vinculables con una Foliculitis crónica granulomatosa de tipo micótico (¿Histoplasmosis?)



Coloración PAS. Granuloma




Coloración ZN y PAS. Histiocitos con algunos elementos de rasgos micóticos (flechas).


Biopsia de ganglio:

Diagnóstico anatomopatológico: Adenitis crónica granulomatosa con presencia de elementos fúngicos PAS (+) compatibles con Histoplasmosis.




Coloración ZN y PAS. Elementos fúngicos intracelulares compatibles con histoplasma (flechas).



Diagnóstico microbiológico del caso clínico
Dr. Hernán Dalmasso.

Cultivo micológico de muestras cutánea: desarrollo de elementos micóticos.
Detección de exoantígeno de Histoplasma capsulatum.

Evolución del caso clínico
Dr. Diego Bértola.

Se interpretó el caso como Histoplasmosis diseminada.

El paciente comenzó tratamiento con Itraconazol (se indicó durante 12 meses).

En los controles sucesivos se evidenció una notable mejoría (ausencia de fiebre y odinofagia, aumento de peso, disminución progresiva de las adenopatías).

Los hemocultivos, cultivos de esputo, de piel y ganglio fueron negativos para Mycobacterium tuberculosis.

Los tests de función fagocítica (fagocitosis-lisis de Cándida tropicalis y Nitroazul de Tetrazolium) fueron normales.

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