Hallan nuevos factores ligados a la pluripotencia celular - DiarioMedico.com

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klf4, cmyc y rex1, EN PROCESOS EPIGENÉTICOS
Hallan nuevos factores ligados a la pluripotencia celular

Un estudio que se publica hoy en Nature, en el que ha participado Pablo Navarro, de la Universidad de Edimburgo, ha descubierto que tres factores de pluripotencia, Klf4, cMyc y Rex1, implicados en la activación del gen Tsix, se relacionan con el estado de pluripotencia celular.

José A. Plaza - Jueves, 18 de Noviembre de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


Un estudio internacional con participación española apunta hacia la implicación directa de procesos epigenéticos en la maquinaria que determina la pluripotencia celular. Una de las conclusiones del trabajo, que se publica hoy en Nature, señala que la reprogramación de la inactivación del cromosoma X durante la adquisición de pluripotencia, tanto in vitro como in vivo, se acompaña de la represión de Xist y la sobrerregulación de su antítesis Tsix.

Pablo Navarro, del Instituto de Investigación en Células Madre en la Universidad de Edimburgo, es uno de los autores de la investigación, en la que también se ha desvelado que la regulación de Tsix en células madre embrionarias depende del reclutamiento del marcador de pluripotencia Rex1 y de la reprogramación de los factores asociados Klf4 y c-Myc.

* El estudio parte de otro previo que identificó los procesos por los que el estado pluripotente va siempre acompañado por la reactivación del cromosoma X inactivo

Nanog, Oct4 y Sox2
Navarro ha explicado a Diario Médico el trabajo, que parte de la base de una investigación previa, en la que también participó, publicado en Science en 2008. Entonces "demostramos que el acoplamiento entre pluripotencia y reactivación del cromosoma X es el resultado de una regulación específica de Xist, gen maestro de la ICX, por los factores de transcripción necesarios para especificar, generar y mantener el estado de pluripotencia: Nanog, Oct4 y Sox2".

Nanog, Oct4 y Sox2 interaccionan directamente con una porción del gen Xist manteniéndolo silenciado, de forma que, sin la expresión de Xist, la inactivación del cromosoma X no puede ser establecida. Gracias a este trabajo, "quedaron identificados los mecanismos potenciales por los cuales el estado pluripotente va siempre acompañado por la reactivación del cromosoma X inactivo".

* Si las células iPS confirman su utilidad, será necesario controlar los procesos epigenéticos ligados a la adquisición y pérdida de la pluripotencia

Con estos datos, entender cómo los altos niveles de transcripción de Tsix son adquiridos específicamente en las celulas pluripotentes era uno de los retos inmediatos. Ahora los investigadores han identificado tres factores de pluripotencia (Klf4, cMyc y Rex1) directamente implicados en la activación del gen Tsix, que interaccionan con las células madre embrionarias: "Demostramos que la ausencia de esa interacción acarrea la extinción de la transcripción mediante la abolición del reclutamiento de la ARN polimerasa al promotor de Tsix".

Sólo Rex1 es específico
Los resultados demuestran el papel clave de estos tres factores en el control de Tsix en las células madre embrionarias, "aunque realmente sólo Rex1 es perfectamente específico de las células pluripotentes". Usando la interferencia por ARN para reducir los niveles de expresión de Rex1, "observamos que, independientemente de Klf4 y cMyc, la transcripción de Tsix se ve significativamente reducida".

Navarro sigue desgranando conclusiones: "Si Nanog, Oct4 y Sox2 son responsables de la represión de Xist en las células pluripotentes para permitir la reactivación del cromosoma X inactivo, Klf4, cMyc y Rex1 son necesarios para activar Tsix y asegurar así la naturaleza aleatoria de la ICX en la diferenciación celular". Durante este proceso, los factores de transcripción estudiados quedan inhibidos.

En definitiva, Navarro apunta que la puesta en evidencia de estos dos sistemas paralelos de control de Xist y Tsix por factores asociados al estado pluripotente "permiten explicar el perfecto acoplamiento observado entre regulación del desarrollo embrionario y de la inactivación del cromosoma X".

(Nature 2010; DOi: 10.1038/nature09496).

Implicaciones médicas, pero a largo plazo

El conocimiento de los procesos que rigen la regulación de fenómenos epigenéticos complejos durante el desarrollo embrionario, que representa el principal avance del estudio llevado a cabo por Pablo Navarro, tiene claras implicaciones biomédicas, aunque a largo plazo. El investigador cree que "si las promesas realizadas por la medicina regenerativa mediante células iPS (que casualmente se derivan por expresión forzada de Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc), tienen que ver un día la luz, será absolutamente necesario disponer de un control absoluto sobre los procesos epigenéticos que acontecen durante la adquisición, y la pérdida, de la pluripotencia".

En el caso de la inactivación del cromosoma X, explica que "un mal control de los genes Xist y Tsix llevaría al colapso de las células, en el estado pluripotente o una vez diferenciadas, frustrando su uso regenerativo".
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