lunes, 7 de marzo de 2011

La baja acetilación de histonas no causa la neurodegeneración - DiarioMedico.com

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ESPAÑA
ESTE PROCESO SE CONSIDERA DE MOMENTO UN SÍNTOMA DE ENFERMEDAD
La baja acetilación de histonas no causa la neurodegeneración
La reducción en el proceso de acetilación de histonas neuronales no representa por sí misma una causa de muerte neuronal, por lo que esta reducción sería un síntoma de enfermedad y no una causa, según propone un equipo del Instituto de Neurociencias de Alicante.


Enrique Mezquita Valencia - Lunes, 7 de Marzo de 2011 - Actualizado a las 00:00h.


En primera línea, de izquierda a derecha, María Jiménez, Ángel Barco y Román Olivare; detrás, de izquierda a derecha, Matías Pulópulos y Luis Miguel Valor.


El trabajo de un equipo de investigación del Instituto de Neurociencias de Alicante (centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche y el CSIC) ha revelado que la reducción en la acetilación de histonas neuronales no es por sí misma causa de muerte neuronal, lo que implica que dicha reducción sería un síntoma de enfermedad en lugar de una causa.

Este trabajo, dirigido por Ángel Barco y Luis Miguel Valor y publicado en Journal of Neuroscience, resulta de vital importancia en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Huntington, Alzheimer, etc.) y sobre todo a la hora de diseñar nuevas terapias experimentales basadas en la regulación de los niveles de acetilación de proteína.

El estudio se basa en el síndrome de Rubinstein-Taybi, un retraso mental infrecuente ligado a la proteína CBP

Según ha apuntado a Diario Médico Luis Miguel Valor, contratado Ramón y Cajal del CSIC, "el uso potencialmente beneficioso de inhibidores de la acción enzimática contraria -la desacetilación- observado experimentalmente en modelos de enfermedades neurodegenerativas, podría deberse a la acción de estos compuestos en proteínas diferentes de las histonas. Por ello, la identificación precisa de estas proteínas es importante si queremos terapias experimentales más específicas".

Proteína CBP

Para llegar a esta conclusión, el equipo alicantino se ha basado en el síndrome de Rubinstein-Taybi, un tipo de retraso mental poco frecuente y causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína CBP.

La identificación de proteínas distintas a las histonas es vital para mejorar la especificidad terapéutica

Esta proteína regula la expresión de genes mediante la acetilación de las proteínas histonas que se encargan de empaquetar el ADN en el núcleo celular -la acetilación permite relajar el grado de empaquetamiento del ADN, lo que facilita el acceso de proteínas activadoras de la expresión de genes-. Estudios recientes ya habían demostrado que esta modificación está implicada en funciones normales de las neuronas, como la formación de recuerdos, y en procesos patológicos, como las deficiencias cognitivas y la neurodegeneración.

Además, trabajos propios del equipo del Instituto de Neurociencias habían demostrado que los ratones que portan el mismo tipo de mutación en el gen de CBP observada en pacientes con este síndrome tenían problemas de aprendizaje y crecimiento similares a los observados en las personas que sufren la patología, y que éstos, además, estaban asociados con una reducción en el grado de acetilación de histonas. Sin embargo, en esos estudios la mutación afectaba a diferentes órganos, lo que complicaba la interpretación de la función de CBP en la enfermedad.

Restricción genética

El nuevo estudio se llevó a cabo mediante la combinación de técnicas de inmunodetección e histoquímicas con análisis de transcripción génica y test de memoria, aprendizaje y psicomotrices. Se empleó una cepa de ratones modificados genéticamente, en los cuales se restringió la mutación exclusivamente a las neuronas del cerebro en animales adultos. Según ha señalado Valor, "se generó un ratón knock-in que llevaba insertadas secuencias de recombinación dentro del gen que codifica CBP. Esta línea se cruzó con otra transgénica que expresa una enzima recombinasa bajo el control de un promotor específico de neuronas principales en estadio adulto".

La recombinasa reconocía dichas secuencias de recombinación, "escindiendo un fragmento de ADN genómico y alterando la integridad del gen de CBP, lo que llevaba a la expresión de una forma truncada y no funcional". Así se pudo distinguir entre las alteraciones en el desarrollo del animal frente a aquellos asociados a la carencia de la proteína en el cerebro adulto.

También diferenciaba entre los defectos derivados de la inactivación de CBP en neuronas con los derivados en otros tipos celulares. En conjunto, este abordaje ha permitido disociar entre el retraso mental y los defectos anatómicos observados en este síndrome y comprobar que, pese a la reducción dramática en la acetilación de histonas neuronales, no se observa atisbo de muerte neuronal en el cerebro de los ratones mutantes, ni siquiera en edades avanzadas.



Conocer mejor el SNC

Ángel Barco, investigador científico del CSIC y director del grupo de investigación, ha apuntado que "este resultado no descarta que la modificación de histonas tenga un papel importante en procesos cognitivos en individuos sanos, ni que alteraciones en estos mecanismos puedan dar lugar a los problemas cognitivos asociados a algunas formas de retraso mental (como el síndrome de Rubinstein-Taybi), o participar en la etiología de procesos neurodegenerativos (como la corea de Huntington)". Por ello, ha matizado que "nuestra prioridad actual es entender con mayor precisión los mecanismos que conducen a la desregulación de estas modificaciones y su repercusión en el funcionamiento del sistema nervioso".

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