viernes, 8 de abril de 2011

La terapia del salto del exón 51 eleva la expresión de distrofina a nivel sistémico - DiarioMedico.com

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ESPAÑA
SE BUSCAN AVANCES MÁS EFICACES EN DUCHENNE
La terapia del salto del exón 51 eleva la expresión de distrofina a nivel sistémico
Según ha dicho Virginia Arechavala-Gomeza, del Centro Neuromuscular Dubowitz, del University College de Londres, se está intentando crear una distrofia muscular de Becker falsa para convertir la distrofia muscular de Duchenne en una enfermedad crónica. La investigadora ha participado en el Congreso Nacional de Genética Humana, celebrado en Murcia.


Pilar Laguna. Murcia - Jueves, 7 de Abril de 2011 - Actualizado a las 00:00h.


La administración intravenosa de un fármaco que salta el exón 51 del gen que codifica la distrofina, cuyas alteraciones causan distrofia muscular de Duchenne (DMD), abre esperanzas para una terapia que pudiera convertir en crónica la enfermedad. De momento los efectos son bioquímicos, sin que los pacientes noten beneficios, pero los investigadores creen que están en el buen camino.

La segunda fase del ensayo clínico con AVI-4658, diseñada para la administración sistémica de un morfolino (oligonucleótido antisentido) que actúa en el ARN aumentando la expresión de distrofina, intenta mejorar los resultados obtenidos en 2008 en la aplicación del tratamiento mediante inyecciones intramusculares en áreas locales, al cambiar la administración a la vía intravenosa en 19 pacientes con Duchenne de diferentes edades (entre 5 y 15 años) y con deleciones distintas. El objetivo es reponer la proteína ausente en los que tengan deleción adecuada al exón 51, que serían el 17 por ciento de los DMD.

¿Funcional por completo?

La terapia del salto del exón es válida aunque no hayamos logrado todavía que la distrofina alcance los niveles deseables para ser terapéutica: "Sabemos que la proteína puede reponerse, que los morfolinos no son tóxicos y que se pueden administrar de modo sistémico, pero no podemos asegurar todavía que vaya a ser completamente funcional", ha explicado Virginia Arechavala-Gomeza, investigadora del Centro Neuromuscular Dubowitz del University College de Londres, uno de los focos mundiales de investigación sobre esta enfermedad.

El objetivo del trabajo es reponer la proteína ausente en los que tengan deleción adecuada al exón 51, que serían el 17 por ciento de los DMD

A pocas semanas de la publicación de los resultados de este estudio internacional coordinado por el consorcio MDEX que dirige Francesco Muntoni desde el Reino Unido, Arechavala ha avanzado algunos datos durante el XXVI Congreso Nacional de Genética Humana, que se ha celebrado en Murcia.

El AVI-4658 buscaba el salto del exón 51 del gen de la distrofina para lograr la restauración del marco de lectura en la secuencia del ARN, que queda interrumpido por deleciones, aunque la DMD también aparece de novo por mutaciones genéticas.

Actuar sobre el ARN

En la variante de distrofia muscular de Becker, una enfermedad mucho más leve, también existen esas deleciones pero siguen en el marco y la distrofina que produce es funcional, aunque más pequeña. El tratamiento consiste en una molécula de morfolino, un oligonucleótido antisentido (AO) que actúa a nivel del ARN, pero no en el gen. La cantidad de distrofina que se ha logrado aumentar ronda sólo el 25 ó 30 por ciento de la que tiene una persona sana, pero es similar al rango de proteína presente en algunos enfermos de Becker que no tienen mal pronóstico.

El diagnóstico se da hacia los dos años, cuando aparecen los problemas para andar, pero en los ensayos los niños sólo participan a partir de los cinco

"En realidad, estamos intentando crear un Becker falso para convertir la DMD, que es mortal de necesidad, en una enfermedad crónica que pueda sobrellevarse bien", ha indicado Arechavala, matizando que se busca una progresión menos devastadora y un mejor pronóstico (sólo un 18 por ciento de los pacientes con Becker quedan incapacitados para andar, y muchos ni siquiera se diagnostican por su levedad), pero que la posibilidad de curación está aún muy lejana.

Según la investigadora, la distrofina actúa como amortiguadora en los músculos, protegiéndolos de las constantes fuerzas de contracción y distensión, pero si falta esta proteína los efectos en el paciente son como si un coche circulara por una carretera de piedras sin amortiguación. El diagnóstico de DMD suele hacerse hacia los dos años de edad cuando el niño tiene problemas para andar, pero en los ensayos clínicos sólo participan a partir de los cinco años.

Mucho por delante

"Somos muy optimistas porque hasta hace poco no existía nada para tratar el Duchenne y ahora lo que hay son tratamientos para mejorar la calidad de vida. Si podemos ponerles a los niños la proteína que les falta es una razón para la esperanza, pero sabiendo que nos queda mucho trabajo por delante y más preguntas que respuestas", ha reconocido Arechavala.

Introducir la distrofina en el corazón es un gran reto, ya que no se puede dotar de fortaleza y movilidad a un cuerpo con este músculo debilitado

Aún se desconoce el momento ideal para iniciar el tratamiento, cuál sería la dosis adecuada y si es mejor inyectarla a los pacientes que tengan más fibras musculares o lo contrario, pues algunos de los que han respondido mejor a la terapia estaban en peores condiciones. "Esto se verá en próximos ensayos, pero lo cierto es que la terapia ha sido válida en todos ellos porque se ha dado el salto a nivel del ARN aunque algunos no hayan llegado a expresar la proteína".

La genetista ha recalcado que queda mucho por investigar, pero que el estudio de la DMD está en un momento muy bueno, con grandes equipos de investigación internacionales tratando de responder todas esas preguntas para avanzar en la terapia.

Ninguno de ellos ha conseguido llegar todavía a introducir la distrofina en el músculo del corazón, un gran reto que habrá que ir solucionando pues no se puede dotar de fortaleza y movilidad a un cuerpo que tiene un corazón debilitado.

Abordando la vía intramuscular

En la primera fase del AVI-4658 el tratamiento se hizo con inyecciones intramusculares en el extensor digitorum brevis, mientras que en el músculo bilateral se inyectaba solución salina. Los primeros resultados confirmaron la seguridad del fármaco en cuanto a tolerancia, inflamación y ausencia de anticuerpos antidistrofina en los siete pacientes estudiados de entre 10 y 17 años. Se produjo el salto del exón en los niveles de ARN del músculo tratado en todos ellos, al margen de la dosis del morfolino, y los pacientes que habían recibido una dosis alta aumentaron el 20 por ciento de la expresión de distrofina en los músculos tratados respecto de los contralaterales que recibieron la inyección salina. El estudio se hizo en un músculo muy pequeño y durante un tiempo breve para garantizar la seguridad de los pacientes: "No todos se beneficiaron, no se vio diferencia significativa en la fuerza del músculo enfermo, el AO tenía que inyectarse localmente en el músculo concreto y hacían falta repetidas dosis del fármaco para sostener en el tiempo la producción de distrofina". Frente a ello, Virginia Arechavala destaca la eficacia bioquímica de la terapia, ya que el salto del exón y la expresión de la proteína distrofina mostraban una clara respuesta a las dosis administradas, aunque con diferencias entre cohortes.
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