Los científicos enfrentan grandes obstáculos para realizar estudios clínicos de combinaciones de fármacos en investigación.
Uno de los avances más grandes en el tratamiento del cáncer en la última década ha sido la introducción de fármacos como imatinib (Gleevec), que dirigen su acción a anomalías específicas de las células cancerosas. Pero cuando estos fármacos se administran en forma individual, las células cancerosas a menudo desarrollan maneras de eludir sus efectos. Si por ejemplo, se bloquean las señales favorecedoras del cáncer en una vía de señalización, los tumores activan otras.
La evidencia obtenida en estudios de laboratorio parece indicar que el uso de combinaciones de fármacos de acción dirigida para bloquear vías múltiples de señalización puede prevenir o retrasar la farmacorresistencia. En algunos casos, la combinación de dos sustancias en fase de investigación clínica ha tenido efectos antitumorales sinérgicos, aun cuando una o ambas muestren en forma individual un efecto anticáncer mínimo o nulo.
Sin embargo, es probable que los científicos enfrenten grandes obstáculos para realizar estudios clínicos combinando fármacos en investigación. El sistema para elaborar fármacos en los Estados Unidos está diseñado para evaluarlos de manera individual: primero en estudios que determinen su inocuidad y luego en estudios más grandes para evaluar su eficacia. Solo después de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprueba un fármaco, este se puede ensayar en combinación con otra sustancia en investigación.
Otro obstáculo puede ser cuando los investigadores quieren ensayar dos fármacos en investigación que pertenecen a compañías farmacéuticas distintas. Este tipo de
situaciones "implica problemas de naturaleza empresarial, jurídica, de responsabilidad legal y de propiedad intelectual tan complicados, que nadie quiere tener que lidiar con ellos", dijo el doctor Michael Caligiuri, director del Centro Oncológico Integral (designado por el NCI) de la Universidad Estatal de Ohio.
A principios de mayo, el doctor Caligiuri convocó a una Mesa Redonda sobre el Desarrollo de Fármacos Oncológicos que reunió a representantes del NCI, la FDA, la industria farmacéutica y otras organizaciones de lucha contra el cáncer, para analizar formas de superar los obstáculos en el desarrollo de tratamientos combinados con dos o más fármacos oncológicos en investigación que parecen ser prometedores. Las recomendaciones del grupo serán dadas a conocer más adelante este año.
Esbozo de los lineamientos
Un aspecto inquietante del desarrollo conjunto de fármacos en investigación es que el proceso brindará menos información sobre la inocuidad y eficacia de estos fármacos que la que se obtiene cuando se elaboran y evalúan por separado, de acuerdo con la doctora Janet Woodcock, directora del Centro de Investigación y Evaluación de Fármacos de la FDA.
Sin embargo, prosiguió, la ventaja de obtener más combinaciones eficaces de fármacos para los pacientes puede hacer que se disipe esta preocupación. Por esta razón, un esbozo de los lineamientos publicado por la FDA en diciembre del 2010 propone autorizar estudios clínicos de dos o más fármacos en investigación para ser utilizados en forma combinada solo cuando:
. Exista una justificación racional convincente para usar esta combinación, por ejemplo, los fármacos que bloquean distintas moléculas en la misma vía de señalización molecular, múltiples vías de señalización o cuya acción dirigida de bloqueo disminuye la resistencia o permite reducir la dosis, reduciendo su toxicidad.
.. Los estudios clínicos preliminares o preclínicos parecen indicar que la combinación ofrece una actividad mayor a la aditiva o una respuesta más duradera en comparación con los fármacos utilizados independientemente.
... Hay una justificación racional convincente contra el desarrollo de los fármacos a nivel individual, por ejemplo, la terapia con un solo fármaco llevaría a la resistencia o uno o ambos fármacos serían ineficaces si se administran por separado.
Diseño de un estudio clínico de adaptación
El gran número de nuevas sustancias de acción dirigida en investigación que podrían ser utilizadas en combinación supera la capacidad del sistema actual para desarrollar nuevos fármacos, al decir de varios ponentes en la mesa redonda multiagencial. El doctor Eric Rubin, vicepresidente de investigación clínica oncológica de los laboratorios de investigación Merck, estimó que la puesta a prueba de cada combinación posible de 10 nuevos fármacos en estudios clínicos secuenciales tomaría alrededor de 90 años.
Tenemos que pensar seriamente en el diseño de estudios clínicos eficientes que tengan en cuenta múltiples objetivos para la acción dirigida, múltiples cánceres y múltiples vías de señalización activas en los tumores.
—Dra. Janet Woodcock
"No podemos seguir haciendo estudios clínicos independientes de fármacos individuales que demoran años", dijo la doctora Woodcock. "Tenemos que pensar seriamente en el diseño de estudios clínicos eficientes que tengan en cuenta múltiples objetivos para la acción dirigida, múltiples cánceres y múltiples vías de señalización activas en los tumores".
El doctor Rubin puso como ejemplo dos estudios clínicos recientes que pueden tomarse como modelo del tipo de estudio de "adaptación" que sería necesario para abordar estas situaciones complejas. En el estudio clínico BATTLE, las muestras tumorales de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas se analizaron para determinar marcadores biológicos específicos; con base en ese análisis, los pacientes fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento en los que se ensayaba una terapia dirigida distinta.
Otro estudio clínico, denominado I-SPY2, está utilizando marcadores biológicos para identificar a mujeres con cáncer de mama en estadio inicial que podrían beneficiarse de fármacos en investigación que se administran con la quimioterapia convencional previa a la cirugía. Las participantes de ese estudio clínico tienen un riesgo alto de recidiva de acuerdo con factores como el receptor de estrógeno y el HER2.
Modelo de acuerdo
Un formato creado por el Programa de Evaluación de Terapias Oncológicas (CTEP) del NCI puede servir de modelo para resolver preocupaciones sobre la propiedad intelectual que a menudo dificultan el desarrollo conjunto de fármacos de acción dirigida pertenecientes a compañías farmacéuticas distintas, dijo el doctor James H. Doroshow, director de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico (DCTD) del NCI, el cual supervisa el CTEP.
Bajo este modelo del CTEP, todos los colaboradores reciben licencias de derechos de autor no exclusivas, completamente pagadas, exentas de regalías, para todos los derechos de propiedad intelectual que surjan de los estudios con fármacos combinados. El NCI actualmente mantiene este tipo de acuerdos de colaboración con más de 80 socios de la industria para más de 100 fármacos en investigación. El CTEP propuso recientemente extender este tipo de acuerdos a los estudios sobre marcadores biológicos.
—Eleanor Mayfield
De cara a los desafíos científicos en el desarrollo conjunto de fármacos de acción dirigida
El NCI está creando recursos útiles para la comunidad de investigadores con el fin de enfrentar los obstáculos científicos que se interponen al desarrollo de combinaciones de terapias dirigidas.
Por ejemplo, hasta la fecha no se han realizado pruebas estandarizadas para evaluar los efectos clínicos de las terapias dirigidas. El NCI está desarrollando en la actualidad más de 50 pruebas para evaluar los mecanismos de acción de las terapias dirigidas a nivel molecular. Una vez que sean validadas, estas pruebas estarán disponibles para la comunidad investigadora en forma gratuita.
Científicos del NCI también han elaborado “combinaciones de fármacos” especialmente preparadas para usarse en ensayos de nuevos compuestos en combinación con fármacos oncológicos ya aprobados para su venta comercial. La comunidad investigadora ya tiene a su disposición un juego de 100 fármacos aprobados por la FDA. La información sobre este recurso y sobre cómo obtenerlo se encuentra en el sitio de Internet del DCTD: Developmental Therapeutics Program.
Hasta hace poco, señaló el doctor Doroshow, la Oficina del Asesor General del Departamento de Salud y Servicios Humanos prohibía al NCI comprar o sintetizar sustancias de patente con fines de investigación. Pero esta política cambió en el 2009 y el NCI ha adquirido más de 300 fármacos en investigación para realizar pruebas in vitro. Está en ciernes un programa para permitir que los investigadores envíen sus solicitudes para estudios in vitro sobre los efectos de combinaciones específicas de fármacos en investigación.
Científicos del NCI también están elaborando modelos de estimaciones sobre la eficacia de combinar fármacos ya aprobados y en estado de investigación a diversas concentraciones para ensayarse en las líneas celulares de tumores humanos, la cual incluye 60 líneas de células cancerosas humanas y que se usa en compuestos con posibilidades anticancerígenas. Estos datos estarán disponibles dentro de un año. Las combinaciones más prometedoras serán estudiadas en modelos animales para identificar aquellas que deberán trasladarse a estudios clínicos.
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 21 de junio de 2011 - National Cancer Institute
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