A nivel mundial, el cáncer de cuello uterino o cervical es el segundo cáncer más mortal en las mujeres. A pesar de que su incidencia ha disminuido significativamente en los Estados Unidos y otros países desarrollados, en los cuales se encuentran disponibles ampliamente los exámenes selectivos de detección, en particular la prueba de Papanicolaou, la enfermedad continúa siendo un problema principal de salud pública en los países en desarrollo. Por fortuna, el grupo de virus responsables por virtualmente todos los casos de cáncer de cuello uterino poseen características que los hacen particularmente susceptibles para la creación de vacunas.
El descubrimiento de que los virus del papiloma humano (VPH) son la causa inicial del cáncer de cuello uterino condujo a los doctores Douglas Lowy, jefe del Laboratorio de Oncología Celular (LCO) del NCI y John Schiller, director de la Sección de Enfermedades Neoplásicas del LCO, quienes habían trabajado juntos por largo tiempo, a iniciar estudios a principios de la década de 1980 para entender la forma en que estos virus infectan a las células. La meta de diseñar una vacuna para prevenir la infección por el VPH, y por tanto el cáncer, no se adoptó sino hasta principio de los años 1990.
"Cuando empezamos este trabajo", dijo el doctor Schiller, "no había más optimismo de que se pudiera obtener una vacuna contra el VPH del que había por la vacuna contra el VIH. Es más, había escepticismo de que funcionara del todo".
Los virus del papiloma humano (esferas azules) pueden iniciar la infección solamente en los sitios donde las capas normales de las células de la epidermis del cuello uterino han sido afectadas, con lo que se expone la membrana basal subyacente. En las mujeres que reciben la vacuna contra el VPH, este daño estimula la liberación de anticuerpos (Y de color negro) que se fijan al virus y previenen la infección. (Imagen cortesía de los doctores Douglas Lowy y John Schiller, NCI)
La perseverancia de los investigadores dio fruto cuando, en el 2006, Gardasil se convirtió en la primera vacuna profiláctica contra el VPH autorizada en los Estados Unidos para la prevención del cáncer de cuello uterino en las mujeres. La aprobación de Cervarix, siguió en el 2009. Las niñas y mujeres que reciben todas las tres dosis de cualquiera de las vacunas antes de empezar su actividad sexual reciben casi el 100 por ciento de protección contra la infección por tipos específicos del VPH. Se desconoce la duración de la inmunidad, pero se ha mostrado que dura por lo menos 5 años. Ambas vacunas protegen contra la infección por los virus HPV-16 y HPV-18, dos tipos del VPH de alto riesgo, o carcinógenos, que causan aproximadamente el 70 por ciento de todos los cánceres de cuello uterino. Gardasil también protege contra la infección por el HPV-6 y el HPV-11, que causan el 90 por ciento de las verrugas genitales.
"No existía un buen récord de creación de vacunas contra infecciones genitales locales" comentó el doctor Lowy, haciendo referencia, como ejemplo, a la larga historia de intentos sin éxito para crear una vacuna contra el virus del herpes simple. "Creo que en realidad la sorpresa fue lo bien que funciona la vacuna contra el VPH", continúo el doctor Lowy, "y ahora pensamos que hay varios factores que otorgan esta protección de tan alto nivel".
Una combinación de buenos estudios científicos y hallazgos casuales
Los doctores Schiller y Lowy y sus colegas empezaron sus estudios examinando las proteínas en la superficie de los virus del papiloma humano que se presumía eran responsables de la unión a células epiteliales específicas para iniciar la infección.
"La mejor forma de crear anticuerpos para neutralizar un virus es darle al cuerpo algo que se asemeje al virus real", explicó el doctor Schiller. "No podíamos administrar VPH muertos o atenuados ya que contienen oncogenes, por lo que decidimos tratar de crear algo que se asemejara a la capa externa del virus". El descubrimiento clave fue que la proteína principal de superficie del VPH, la L1, por sí sola o en combinación con la proteína de superficie menor, la L2, forma espontáneamente partículas no infecciosas que se asemejan a la estructura del virus original y que pueden inducir al cuerpo a producir niveles altos de anticuerpos que previenen la infección de células en cultivos.
Para empezar a estudiar el proceso de infección por el VPH, los investigadores cultivaron partículas similares a virus (VLP) de la L1 o de la L1 en combinación con la L2 en citocultivos. Ambos tipos de VLP se pudieron fijar a la superficie de las células, indicando que la L1 era responsable de esta unión. Este descubrimiento llevó a los investigadores a iniciar la creación de la vacuna utilizando las VLP de la L1. En forma extraordinaria, la estructura altamente repetitiva y el arreglo espacial de las VLP de la L1 fueron ideales para la activación del receptor inmunitario que controla la producción de anticuerpos, con lo que se explicó los niveles sólidos de anticuerpos que se observaron después de la vacunación.
Los anticuerpos que se producen con la inyección intramuscular de la vacuna contra el VPH se transportan en la sangre. Sin embargo, debido a que las infecciones por el VPH ocurren en la superficie del cuello uterino, no quedaba clara la forma en que estos anticuerpos circulantes entrarían en contacto con el virus para prevenir la infección. Investigaciones adicionales sobre el ciclo de vida del virus dieron respuesta a este aparente interrogante.
Por medio de un ratón modelo, los doctores Schiller y Lowy y sus colegas descubrieron que el virus se debe fijar a la membrana basal del cuello uterino, una capa por debajo de las células epiteliales, para iniciar la infección. La membrana basal queda expuesta solamente después de que las células superiores sufren daños físicos o químicos. Este trastorno (o "microtrauma") estimula al cuerpo para que libere anticuerpos hacia el sitio del trauma, en donde los anticuerpos pueden entrar en contacto con el virus.
La necesidad de administrar varias inyecciones y el alto costo de las vacunas constituyen un obstáculo significativo para su amplio uso, especialmente para las personas en los países en desarrollo.
Los estudios en animales también sacaron a relucir el mecanismo mediante el cual el VPH infecta las células epiteliales del cuello uterino. La unión de la proteína vírica L1 a la membrana basal hace que las proteínas en la superficie del virus se reorganicen, revelando la proteína L2. Luego, una enzima en la membrana basal corta un trozo de la L2, con lo que queda expuesta una porción previamente oculta de la proteína L1. Este dominio de la proteína L1 se fija a un receptor en la superficie celular epitelial, con lo que permite que el virus entre a la célula.
"En la mayoría de los virus, el primer paso del ciclo de vida vírico, es la unión al receptor en la superficie celular, pero parece ser que los papilomavirus permanecen varias horas en la membrana basal antes de fijarse a la superficie celular. Esta característica permite que los anticuerpos tengan más oportunidad de unirse a la partícula vírica y prevenir la infección", explicó el doctor Lowy.
Otra característica del VPH que lo hace óptimo para la creación de vacunas, explicó el doctor Schiller, es su genoma de ADN bicatenario, que dificulta que el ADN acumule mutaciones. Esto evita que el virus del papiloma humano evada el sistema inmunitario tan eficazmente como los virus que tienen genomas del ARN monocatenario de rápida evolución, como el VIH.
Todavía queda más por hacer
Aunque las vacunas actuales contra el VPH constituyen avances importantes en la prevención de la infección por el VPH y el cáncer del cuello uterino, todavía hay mucho por hacer.
Gardasil y Cervarix actúan solamente contra unos cuantos tipos del VPH, debido a que fueron creadas utilizando las VLP de la L1 de dichos tipos. Para aumentar el número de tipos del VPH a los que se dirige la vacuna Gardasil, Merck está añadiendo a la nueva generación de vacunas las VLP de la L1 de los cinco tipos que se sabe causan cáncer de cuello uterino, además del HPV-16 y HPV-18. Otras compañías están siguiendo un nuevo enfoque al crear vacunas que usan la proteína L2. Parece ser que una porción de la L2 desencadena la producción de anticuerpos que bloquean la infección por la mayoría de los tipos conocidos del VPH, no solamente del tipo del cual se derivó la L2.
También existen otros obstáculos de orden más práctico que vencer. La necesidad de administrar varias inyecciones y el alto costo de las vacunas constituyen un obstáculo significativo para su amplio uso, especialmente para las personas en los países en desarrollo. "En la actualidad, la mayoría de las niñas y mujeres que reciben la vacuna se harán pruebas de detección del cáncer de cuello uterino, por lo que tienen un riesgo bastante bajo; estamos más que todo previniendo lesiones premalignas", dijo el doctor Schiller. "El verdadero impacto sobrevendrá cuando se pueda vacunar a la población de mujeres que no se hacen pruebas de detección selectivas en forma adecuada. Esa será la recompensa real de esta vacuna".
—Jennifer Crawford
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 21 de junio de 2011 - National Cancer Institute
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