Los esperados resultados de dos estudios clínicos en fase III sobre nuevos tratamientos para pacientes con melanoma metastático no decepcionaron a los asistentes al congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago, en la primera semana de junio.
Los estudios confirmaron que los fármacos vemurafenib, utilizado en terapia molecularmente dirigida, e ipilimumab (Yervoy), con usos en inmunoterapia, ofrecen opciones novedosas y de gran valor para una enfermedad que ha carecido de tratamientos eficaces.
También se dieron a conocer hallazgos prometedores de un pequeño estudio clínico sobre el melanoma que identificó un posible método para prevenir un efecto secundario crítico de los fármacos dirigidos a la misma molécula que el vemurafenib, una forma mutada del gen BRAF. (Ver recuadro al final de este artículo). Otros estudios de laboratorio identificaron posibles marcadores biológicos que pueden predecir los tumores con más probabilidad de responder al vemurafenib y al ipilimumab.
Después de décadas de una falta virtual de avances, estas nuevas investigaciones representan un cambio largamente esperado, destacó la doctora Lynn Schuchter, líder del programa sobre melanoma del Centro Oncológico Abramsom de la Universidad de Pennsylvania.
'Creo que es hora de celebrar la esperanza que esto representa para nuestros pacientes', declaró.
Vemurafenib: Resultados preliminares de estudio en fase III muestran nuevamente respuestas sólidas y rápidas
El estudio clínico del vemurafenib, denominado BRIM3, inscribió a 675 pacientes con diagnóstico reciente de melanoma metastásico inoperable, todos los cuales tenían tumores con la mutación BRAF. Los pacientes recibieron de manera aleatoria ya sea vemurafenib o el fármaco quimioterapéutico dacarbazina, el tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada. En el primer análisis preliminar planificado al cabo de tres meses del estudio, ya se observaba una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de fallecimiento (63 por ciento) y de empeoramiento de la enfermedad (74 por ciento) en los pacientes tratados con vemurafenib en comparación con los que recibieron dacarbazina.
Casi la mitad de los que tomaron vemurafenib tuvieron una regresión tumoral considerable, en comparación con menos del 6 por ciento de los pacientes del grupo de la dacarbazina. Dados los drásticos efectos antitumorales, los pacientes que tomaban dacarbazina comenzaron a recibir vemurafenib, lo que al decir de varios investigadores puede complicar el análisis de la supervivencia general.
Al tiempo en que se realizaba el primer análisis preliminar, 'recién habíamos finalizado la incorporación de pacientes al estudio', explicó el principal investigador del estudio clínico, doctor Paul Chapman, del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering. 'De modo que reportar los resultados de un estudio de manera tan precoz no tenía precedentes y aún así las curvas de supervivencia se diferenciaron desde muy temprano.'
Sin embargo, observó que el estudio clínico no tuvo una duración suficiente como para calcular la mediana de supervivencia global.
El índice de respuesta tumoral, aunque sólido, fue considerablemente menor al de los estudios con vemurafenib en fase I y II. Si bien, los pacientes responden por lo general al tratamiento a los 2 meses de comenzado el mismo, esto no siempre suele ser así, señaló el doctor Chapman. Y dado el corto periodo de seguimiento, él cree que el índice de respuesta 'tenderá a subir'.
Los resultados también confirman que la mayoría de las respuestas tumorales tiene su punto más alto aproximadamente a los 6 meses y que luego sobreviene una recidiva. Así que la prioridad será identificar tratamientos que puedan ayudar a combatir la resistencia tumoral, agregó.
Casi la mitad de los pacientes que tomaron vemurafenib tuvieron una regresión tumoral considerable, en comparación con el 6 por ciento de los pacientes del grupo de la dacarbazina.
En el 10 por ciento de los pacientes que tomaron vemurafenib se reportaron efectos de toxicidad grave y los efectos secundarios frecuentes comprendieron dolor articular; sensibilidad al sol y formas de cáncer de piel no melanoma, principalmente carcinoma de células escamosas (SCC), el cual se registró en el 18 por ciento de los pacientes. Un dermatólogo puede extirpar fácilmente lesiones por SCC, explicó el doctor Chapman, y en ninguno de los estudios con vemurafenib se han dado casos de SCC metastásico.
Sin embargo, cerca del 40 por ciento de los pacientes que tomaron vemurafenib en el estudio en fase III tuvieron que suspender el tratamiento temporalmente o se les redujo la dosis debido a los efectos secundarios.
Ipilimumab: Subgrupo de pacientes presenta respuesta prolongada
Los resultados del estudio clínico con ipilimumab fueron más concretos que los del estudio con vemurafenib. En este estudio se asignó, de manera aleatoria, 502 pacientes con melanoma metastásico a inmunoterapia combinada con dacarbazina o solamente a dacarbazina. La mediana de supervivencia global mejoró en solo 2 meses: 11,2 meses frente a 9,1 meses.
Pero esas cifras no muestran todo el panorama completo, dijo el investigador principal del estudio, doctor Jedd Wolchok, también del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering. Él indicó que los índices de supervivencia a 1, 2 y 3 años fueron más altos en los pacientes que recibieron ipilimumab. A los 3 años, aproximadamente el 21 por ciento de los pacientes todavía seguía con vida en el grupo de ipilimumab en comparación con el 12 del grupo que solo recibió quimioterapia.
También hubo un 24 por ciento de mejoría en la supervivencia sin evolución de la enfermedad en el grupo de ipilimumab, pero entre ambos grupos no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del tumor. El periodo en que los pacientes mantuvieron una respuesta al tumor fue de 19,3 meses en el grupo con ipilimumab y 8,1 meses en el de dacarbazina. La mayor duración de la respuesta y supervivencia a 3 años es 'congruente con la inmunoterapia', dijo el doctor Wolchok, debido a que las inmunoterapias tienen más probabilidad de mantener los tumores controlados en lugar de producir reducciones tumorales significativas.
Fenómenos adversos significativos ocurrieron casi en el doble de los pacientes del grupo de ipilimumab (56 por ciento) que en los que tomaron solo dacarbazina (27 por ciento). Si bien menos pacientes que recibieron ipilimumab tuvieron colitis (inflamación del intestino grueso) y diarrea intensa que en los estudios previos, el doctor Wolchok explicó que la toxicidad hepática fue considerablemente más frecuente que la vista anteriormente, lo que probablemente se atribuye a la combinación con dacarbazina.
¿Qué tratamiento debe ser la primera opción?
Antes de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobara el ipilimumab en marzo, había dos opciones básicas de tratamiento para el melanoma avanzado: dacarbazina, la cual produce a lo sumo mejorías modestas en la supervivencia de la mayoría de los pacientes o en los beneficios sintomáticos, e interleucina-2, un tratamiento altamente tóxico que induce a remisiones prolongadas en solo un pequeño porcentaje de pacientes.
Roche y Plexxikon, las compañías que elaboraron conjuntamente vemurafenib, remitieron en el pasado mes de mayo una solicitud a la FDA para su aprobación y esperan una decisión para este año. De modo que si bien ipilimumab y vemurafenib serán opciones para pacientes con metástasis, la interrogante clínica clave es: ¿Qué tratamiento se debe usar primero en los pacientes con tumores de mutación BRAF?
Dado que el vemurafenib puede llevar a una rápida regresión tumoral, muchos asistentes al congreso sugirieron que este sea la terapia de primera línea para estos pacientes.
A los 3 años, aproximadamente el 21 por ciento de los pacientes todavía seguía con vida en el grupo de ipilimumab en comparación con el 12 del grupo que solo recibió quimioterapia.
Durante la sesión plenaria del congreso, la doctora Kim A. Margolin, de la Universidad de Washington, esbozó un posible esquema para el uso del tratamiento en estos pacientes. Vemurafenib es adecuado para pacientes que tienen síntomas y necesitan una respuesta rápida', apuntó. 'Pero ipilimumab puede ser la opción de preferencia para aquellos con una pequeña carga tumoral, síntomas limitados, sin una necesidad urgente de alivio físico y emocional asociados a la regresión rápida del tumor, y cuyo objetivo a largo plazo sea un beneficio duradero'.
En vista de los graves efectos hepáticos atribuidos a la dacarbazina durante el estudio clínico, la doctora aconsejó administrar ipilimumab sin combinarlo.
La doctora Schuchter inquirió de inmediato a su colega sobre el manejo de estos pacientes. 'Los inscribiría en un estudio clínico', respondió la doctora Margolin. Con los estudios que identifican rápidamente los mecanismos de resistencia tumoral y las combinaciones de medicamentos potencialmente eficaces, prosiguió, 'podemos caracterizar todavía más los tumores de los pacientes' por sus distintas anomalías y 'remitirlos a los estudios clínicos con las terapias dirigidas pertinentes.'
Un estudio clínico es 'claramente la prioridad principal', coincidió el doctor Sekwon Jang, un oncólogo médico del Washington Hospital Center, quien atiende principalmente a pacientes con melanoma. 'Vamos a tener más opciones de estudios clínicos para estos pacientes', dijo.
De hecho, un día antes de que comenzara el congreso de la ASCO, Roche y Bristol-Myers Squibb, los fabricantes de ipilimumab, anunciaron que habían suscrito un acuerdo de colaboración para realizar estudios clínicos en los que se evalúe la combinación de estos fármacos.
Si por algún motivo un paciente no puede inscribirse en un estudio clínico, indicó la doctora Schuchter, el vemurafenib sería probablemente para ella el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes con mutaciones BRAF.
Durante una sesión informativa sobre tratamientos para el melanoma, el doctor Antoni Ribas, del Centro Oncológico Integral Jonsson, de UCLA, quien participó en los estudios con ambos fármacos, dijo que ojala el menor índice de resultados robustos del ipilimumab frente al vemurafenib no disuada a los oncólogos de su utilización. 'Es indudable que el ipilimumab tiene un efecto positivo en la supervivencia general', sostuvo.
Con base en la información del estudio clínico, agregó, es evidente que una proporción pequeña de pacientes tendrá respuestas duraderas y objetivas 'y probablemente sean curados'.
—Carmen Phillips
Tratamiento del melanoma: Un fármaco es bueno, dos fármacos podrían ser más seguros
El tratamiento de pacientes con melanoma avanzado, cuyos tumores tienen mutaciones BRAF, con un inhibidor de BRAF acompañado de otra terapia dirigida parece ser al menos tan eficaz como utilizar un inhibidor de BRAF de manera exclusiva, pero el tratamiento combinado reduce considerablemente algunos de los efectos secundarios producidos por cada fármaco en forma individual, informaron investigadores durante el congreso anual de la ASCO.
Los resultados provienen de un estudio clínico en fase I, donde los pacientes recibieron sistemáticamente dosis aumentadas del fármaco experimental inhibidor de BRAF, GSK436, y otro fármaco experimental, GSK212, cuya acción se dirige a la proteína denominada MEK, que se encuentra en la misma vía de señalización molecular que BRAF.
En estudios previos en fase I, ambos fármacos produjeron respuestas tumorales sólidas en pacientes con melanoma avanzado con mutaciones BRAF, pero ambos fármacos ocasionaron toxicidad, como el desarrollo de carcinoma de células escamosas en pacientes tratados con GSK436 y un sarpullido parecido al acné en los que recibieron GSK212.
Entre los 109 pacientes del estudio clínico que recibieron los fármacos combinados, solo uno presentó carcinoma de células escamosas y los incidentes de erupciones cutáneas fueron considerablemente menores, informó el doctor Jeffrey Infante, del Instituto de Investigaciones Sarah Cannon de Nashville, Tennessee. Él agregó que solo en ocasiones inusuales la dosis de estos fármacos tuvo que ser reducida debido a los efectos secundarios.
Entre los 71 pacientes del estudio que todavía no habían sido tratados con un inhibidor de BRAF, el doctor Infante dijo que a entre el 55 y el 77 por ciento se les estabilizó la enfermedad o presentaron cierta reducción tumoral, incluidos cinco pacientes que mostraron respuestas completas después de recibir ambos fármacos simultáneamente, dependiendo de la dosis administrada.
'La adición de un inhibidor de MEK es evidentemente uno de los pasos lógicos para mejorar la eficacia de los inhibidores de BRAF con un solo agente', indicó.
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 19 de julio de 2011 - National Cancer Institute: "Nuevas terapias ofrecen valiosas opciones para pacientes con melanoma
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