El equilibrio circadiano del nitrógeno afecta a la supervivencia y a la susceptibilidad de padecer enfermedades
(14/03/2012) - E.P.
El balance de nitrógeno en el proceso de utilización de aminoácidos y la eliminación de sus subproductos tóxicos ocurre a un ritmo preciso de veinticuatro horas
En un nuevo estudio, dirigido por Darwin Jeyaraj, profesor asistente de medicina en Case Western Reserve, y cardiólogo del Instituto Cardiovascular Harrington, que trabaja en el laboratorio del doctor Mukesh Jain, jefe de investigación del Instituto Cardiovascular Harrington, descubrió que el gen KLF15 puede controlar todo el proceso de equilibrio de nitrógeno en los mamíferos. Este descubrimiento ha sido publicado en Cell Metabolism.
La capacidad de los organismos para almacenar la glucosa se limita a unas pocas horas. Así, durante los períodos de ayuno como, por ejemplo, durante el sueño, los mamíferos necesitan un mecanismo alternativo para sintetizar glucosa y mantener el funcionamiento del cerebro. Para superar este reto todos los días, la glucosa se genera por la descomposición de los aminoácidos almacenados en el músculo esquelético, y luego es transportada hasta el hígado. Uno de los componentes de los aminoácidos que no se requiere para la producción de glucosa es el nitrógeno, por lo tanto, el exceso de nitrógeno puede ser tóxico, y debe ser eliminado por el hígado.
Ahora, los investigadores han observado que los niveles del gen KLF15 (Kruppel-like factor 15), cambian durante el día, con picos durante los períodos de hambre. El equipo también encontró que la expresión regulada cíclicamente de KLF15, en enzimas clave, está implicada en el consumo de aminoácidos, la producción de glucosa, y la eliminación de nitrógeno en el músculo esquelético y el hígado.
Los animales que carecen del gen KLF15 desarrollan bajos niveles de glucosa en sangre, y niveles altos de amoníaco, con el tiempo, los niveles anormales de KLF15 conducen a alteraciones en la función cerebral.
La literatura actual describe a los aminoácidos como nutrientes que se encuentran en un estado constante, en los mamíferos, señala Jeyaraj, autor principal de este trabajo, quien agrega que por el contrario, el estudio en modelos experimentales y seres humanos identifica el balance de nitrógeno como un proceso dinámico, que sigue una variación circadiana, según el investigador, "lo más importante es que hemos identificado al gen KLF15 como el eslabón molecular perdido entre el reloj biológico y este proceso. Las variaciones cíclicas en el balance del nitrógeno descubiertas por nuestro equipo tienen implicaciones de gran alcance para muchos campos de la medicina; por ejemplo, en la práctica médica actual, es frecuente la medición de los niveles de glucosa y lípidos, y añadir la medición de aminoácidos podría orientarnos en el diagnóstico y el pronóstico clínico".
De hecho, estos resultados encajan bien con las observaciones recientes en sujetos humanos. En los últimos años, una gran cantidad de datos sugieren que la mala regulación de los aminoácidos (especialmente de los aminoácidos de cadena ramificada) y de los metabolitos de urea, subproductos de la desintoxicación de nitrógeno, se asocian con enfermedades cardiovasculares y enfermedades metabólicas.
Estas observaciones en los seres humanos son particularmente interesantes a la luz de un estudio de 2010, publicado en Science Translational Medicine, por el laboratorio de Jain, que reveló que la deficiencia del gen en modelos experimentales causa enfermedad cardiovascular e insuficiencia cardiaca. Por otra parte, en un artículo recientemente publicado en Nature, el mismo grupo informó que la deficiencia o exceso de KLF15 causa inestabilidad eléctrica del corazón.
Estos hallazgos, junto con las observaciones en seres humanos, sugieren que las alteraciones en el ciclo circadiano de la homeostasis del nitrógeno puede predisponer a sufrir enfermedades cardiovasculares y anomalías metabólicas.
Como continuación de esta investigación, el doctor Jain ha desarrollado un método para detectar mutaciones en KLF15, que puede beneficiar a los pacientes con enfermedades metabólicas o cardiovasculares. En la actualidad, el investigador intenta identificar todos los compuestos químicos para desarrollar una terapia génica que permita manipular los niveles de KLF15.
La capacidad de los organismos para almacenar la glucosa se limita a unas pocas horas. Así, durante los períodos de ayuno como, por ejemplo, durante el sueño, los mamíferos necesitan un mecanismo alternativo para sintetizar glucosa y mantener el funcionamiento del cerebro. Para superar este reto todos los días, la glucosa se genera por la descomposición de los aminoácidos almacenados en el músculo esquelético, y luego es transportada hasta el hígado. Uno de los componentes de los aminoácidos que no se requiere para la producción de glucosa es el nitrógeno, por lo tanto, el exceso de nitrógeno puede ser tóxico, y debe ser eliminado por el hígado.
Ahora, los investigadores han observado que los niveles del gen KLF15 (Kruppel-like factor 15), cambian durante el día, con picos durante los períodos de hambre. El equipo también encontró que la expresión regulada cíclicamente de KLF15, en enzimas clave, está implicada en el consumo de aminoácidos, la producción de glucosa, y la eliminación de nitrógeno en el músculo esquelético y el hígado.
Los animales que carecen del gen KLF15 desarrollan bajos niveles de glucosa en sangre, y niveles altos de amoníaco, con el tiempo, los niveles anormales de KLF15 conducen a alteraciones en la función cerebral.
La literatura actual describe a los aminoácidos como nutrientes que se encuentran en un estado constante, en los mamíferos, señala Jeyaraj, autor principal de este trabajo, quien agrega que por el contrario, el estudio en modelos experimentales y seres humanos identifica el balance de nitrógeno como un proceso dinámico, que sigue una variación circadiana, según el investigador, "lo más importante es que hemos identificado al gen KLF15 como el eslabón molecular perdido entre el reloj biológico y este proceso. Las variaciones cíclicas en el balance del nitrógeno descubiertas por nuestro equipo tienen implicaciones de gran alcance para muchos campos de la medicina; por ejemplo, en la práctica médica actual, es frecuente la medición de los niveles de glucosa y lípidos, y añadir la medición de aminoácidos podría orientarnos en el diagnóstico y el pronóstico clínico".
De hecho, estos resultados encajan bien con las observaciones recientes en sujetos humanos. En los últimos años, una gran cantidad de datos sugieren que la mala regulación de los aminoácidos (especialmente de los aminoácidos de cadena ramificada) y de los metabolitos de urea, subproductos de la desintoxicación de nitrógeno, se asocian con enfermedades cardiovasculares y enfermedades metabólicas.
Estas observaciones en los seres humanos son particularmente interesantes a la luz de un estudio de 2010, publicado en Science Translational Medicine, por el laboratorio de Jain, que reveló que la deficiencia del gen en modelos experimentales causa enfermedad cardiovascular e insuficiencia cardiaca. Por otra parte, en un artículo recientemente publicado en Nature, el mismo grupo informó que la deficiencia o exceso de KLF15 causa inestabilidad eléctrica del corazón.
Estos hallazgos, junto con las observaciones en seres humanos, sugieren que las alteraciones en el ciclo circadiano de la homeostasis del nitrógeno puede predisponer a sufrir enfermedades cardiovasculares y anomalías metabólicas.
Como continuación de esta investigación, el doctor Jain ha desarrollado un método para detectar mutaciones en KLF15, que puede beneficiar a los pacientes con enfermedades metabólicas o cardiovasculares. En la actualidad, el investigador intenta identificar todos los compuestos químicos para desarrollar una terapia génica que permita manipular los niveles de KLF15.
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