El 'KLHL3' alterado causa hipertensión hipercalémica

Un estudio francés que ha contado con la colaboración del Centro de Regulación Genómica de Barcelona ha demostrado que KLHL3 es el tercer gen implicado en la hipertensión hipercalémica familiar.

Javier Granda Revilla | 13/03/2012 00:00

Xavier Estivill, investigador del Centro de Regulación Genómica de Barcelona. (DM)

La investigación, que se publicó en Nature Genetics, ha sido posible gracias a la combinación de técnicas de análisis del genoma completo y bioinformática.

La hipertensión es una enfermedad con gran prevalencia, pero sólo se conoce en parte su fisiopatología. Determinados casos con herencia familiar, con transmisión mendeliana, permiten mejorar el conocimiento en este ámbito fisiopatológico. El trabajo colaborativo partió de la identificación de varias familias en las que se localizó el gen KLHL3 y utilizando las tecnologías de análisis global del genoma se revisaron todas las regiones codificantes de todos los genes. "Tras localizar el gen, realizamos un rastreo bioinformático e identificamos la mutación responsable en una de las familias más numerosas, ubicada en la ciudad de Nantes. En otras familias francesas vimos mutaciones adicionales", ha explicado Xavier Estivill, del Programas Genes y Enfermedad del Centro de Regulación Genómica.

La hipertensión hipercalémica familiar difiere de la hipertensión arterial principalmente por la ligera elevación de los niveles de potasio por encima de los valores recomendados. Además, sigue un patrón de herencia autosómica dominante.

Encontraremos más genes que, de algún modo, contribuyen en la hipertensión de tipo familiar, e incluso para los casos esporádicos

"Hemos demostrado que este gen o sus mutaciones no son habituales en los casos de hipertensión esporádica que encontramos en la práctica clínica", ha precisado. Hasta ahora, la hipertensión arterial se explicaba en parte por las mutaciones en WNK1 y WNK4. Tras la identificación de un tercer gen responsable, Estivill se muestra convencido de que se hallarán más genes implicados. "Nuestra investigación ha mostrado que este tipo de análisis es muy prometedor: el trabajo lo inició en Francia hace varios años el grupo de Jean-Jacques Schott, en el Inserm de Nantes, que estuvo el año pasado trabajando en el CRG. Aplicar estas tecnologías de alta capacidad de secuenciación nos permitió identificar rápidamente el gen", ha resumido.

Una de las mayores dificultades de este tipo de trabajos es la identificación de familias con muchos miembros afectados; pero, como ha recordado, "ahora las nuevas tecnologías permiten que, aunque no haya muchos miembros, podamos identificar mutaciones. Por eso creo que encontraremos más genes que, de algún modo, contribuyen a la hipertensión de tipo familiar; e incluso para los casos esporádicos".

KLHL3 es una proteína que se expresa en el riñón, jugando un importante papel en el transporte iónico. "Hay aspectos que no conocemos: en el trabajo se han realizado estudios funcionales que muestran que algunas mutaciones pueden tener consecuencias. Es una proteína bastante ubicua que, inicialmente, no era de los genes que hubiésemos seleccionado y que tiene un papel en la degradación del proteasoma", ha detallado.

La vía de señalización de regulación de iones en la homeostasis es un proceso muy complicado que todavía debe describirse, por lo que aún debe investigarse en profundidad. Estivill ha explicado que su trabajo se centrará en la funcionalidad de la proteína y el papel que puede tener. "Ahora disponemos de herramientas muy poderosas, especialmente el análisis del exoma acompañado de análisis bioinformáticos muy potentes. En este caso la combinación de tecnologías ha sido clave para dilucidar cuáles eran las distintas mutaciones y la seguiremos aplicando en otras muchas enfermedades; estoy seguro de que dará sus frutos", ha pronosticado.
(Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.2218).