martes, 6 de marzo de 2012

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Drug Safety and Availability > Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: Cambios importantes en la etiqueta de seguridad de los medicamentos para reducir el colesterol conocidos como estatinas

FDA, U.S. Food and Drug Administration

Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: Cambios importantes en la etiqueta de seguridad de los medicamentos para reducir el colesterol conocidos como estatinas




El 28 de febrero del 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) aprobó importantes cambios a la etiqueta de seguridad en un tipo de medicamentos para reducir el colesterol, conocidos como estatinas. Estos cambios se hicieron para proporcionarle al público más información para el uso seguro y eficaz de estatinas, y se basaron en un análisis integral llevado a cabo por la FDA del tipo de medicamentos denominados estatinas (ver Resumen de datos abajo). Entre los cambios están los siguientes:


  • Un tipo de medicamentos recetados que se usan junto con dieta y ejercicio para reducir el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LBD) ("colesterol malo") en la sangre.
  • Se comercializan como productos de ingrediente único, entre ellos Lipitor (atorvastatina), Lescol (fluvastatina), Mevacor (lovastatina), Altoprev (lovastatina de liberación prolongada), Livalo (pitavastatina), Pravacol (pravastatina), Crestor (rosuvastatina) y Zocor (simvastatina).
  • También se comercializa como productos combinados, entre ellos Advicor (lovastatina/niacina de liberación prolongada), Simcor (simvastatina/niacina de liberación prolongada) y Vytorin (simvastatina/ezetimiba).


  • Control periódico de las enzimas del hígado
    Se han modificado las etiquetas para eliminar la necesidad de controles periódicos rutinarios de las enzimas del hígado en pacientes que toman estatinas. Ahora las etiquetas recomiendan que las pruebas de enzimas del hígado se realicen antes de iniciar el tratamiento con estatinas, y posteriormente según lo indicado clínicamente. La FDA ha concluido que el daño severo al hígado con estatinas es poco común e imprevisible en pacientes individuales y que, al parecer, el control periódico rutinario de las enzimas del hígado no es eficaz para detectar o prevenir daño severo al hígado.

    Información sobre eventos adversos
    Se ha agregado a las etiquetas de estatinas información sobre potenciales efectos secundarios cognitivos, generalmente reversibles y leves (pérdida de la memoria, confusión, etc.), así como reportes de un nivel más alto de glucosa en la sangre y hemoglobina glucosilada (HbA1c). La FDA sigue considerando que los beneficios cardiovasculares de las estatinas superan el incremento de estos pequeños riesgos.

    Interacción entre medicamentosSe ha actualizado extensamente la etiqueta de lovastatina con nuevas contraindicaciones (situaciones en que no se debe usar el medicamento) y limitaciones en la dosis cuando se toma con ciertos medicamentos que pueden aumentar el riesgo de lesiones musculares (ver Limitaciones en la dosis de lovastatina abajo).

    Los profesionales de la salud deben consultar las etiquetas de medicamentos para informarse de las últimas recomendaciones al recetar estatinas (ver también Información adicional para profesionales de la salud abajo). Los pacientes deben consultar con su profesional de la salud si tienen cualquier pregunta o inquietud sobre estatinas.




    • Se han modificado las etiquetas para proporcionarle a los pacientes más información sobre el uso seguro y eficaz de estatinas. Los pacientes deben tener en cuenta la siguiente información:

      - Ha habido informes poco comunes de problemas severos del hígado en pacientes que toman estatinas. Los pacientes deben notificar de inmediato a su profesional de la salud si tienen cualquiera de los siguientes síntomas: fatiga o debilidad inusual; inapetencia; dolor en la parte superior del abdomen; orina oscura, o piel o esclerótica (parte blanca del ojo) amarillenta.
      - Se ha reportado pérdida de la memoria y confusión mental con el uso de estatinas. Estos episodios generalmente no fueron serios y desaparecieron cuando se suspendió el consumo del medicamento.
      - Se ha reportado un aumento del nivel de glucosa en la sangre con el uso de estatinas.
      - Ciertos medicamentos nunca deben tomarse (están contraindicados) con lovastatina (Mevacor) (ver Limitaciones en la dosis de lovastatina abajo).
    • Los pacientes deben comunicarse con su profesional de la salud si tienen cualquier pregunta o inquietud sobre estatinas.
    • Los pacientes deben reportar efectos secundarios por el uso de estatinas al programa Medwatch de la FDA usando la sección “Contáctenos” en la parte inferior de la página.




    • Los profesionales de la salud deben realizar pruebas de enzimas del hígado antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes, y posteriormente según lo indicado clínicamente. Si hay daño severo al hígado con síntomas clínicos, y si ocurre hiperbilirrubinemia, ictericia o una combinación de ellos, durante el tratamiento, éste debe interrumpirse. Si no se encuentra una etiología alternativa, no se debe reiniciar el uso de estatinas.
    • Han habido informes poco comunes posteriores a la comercialización sobre dificultades cognitivas (por ejemplo, pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Por lo general, estos síntomas reportados son leves y reversibles después de dejar de tomar las estatinas, y su lapso varía entre el inicio de los síntomas (de 1 día a años) y la desaparición de los síntomas (un promedio de 3 semanas).
    • Se ha reportado un aumento en hemoglobina glucosilada (HbA1c) y el nivel de glucosa sérica en ayunas con el uso de estatinas.
    • Los profesionales de la salud deben seguir las recomendaciones en la etiqueta de lovastatina sobre la interacción con medicamentos que podría aumentar el riesgo de miopatía/rabdomiólisis cuando se usan con lovastatina (ver Limitaciones en la dosis de lovastatina abajo).
    • Los profesionales de la salud deben reportar efectos adversos relacionados con estatinas al programa Medwatch de la FDA usando la sección “Contáctenos” en la parte inferior de la página.




    Eliminación del control rutinario de enzimas del hígado en las etiquetas del medicamento

    La FDA examinó las actuales directrices de control, incluyendo las recomendaciones del Panel de Expertos en Hígado y del Grupo de Trabajo sobre la Seguridad de las Estatinas de la Asociación Nacional de Lípidos (NLA por sus siglas en inglés).1, 2 El Panel de Expertos en Hígado declaró que la evidencia científica disponible no respalda el control de bioquímica hepática en pacientes asintomáticos que reciben estatinas. El panel hizo esta recomendación porque (1) el daño irreversible del hígado resultante de estatinas es extremadamente raro y probablemente de carácter idiosincrásico, y (2) no existen datos que indiquen que el control periódico rutinario de la bioquímica hepática es eficaz para identificar a ese individuo extremadamente raro que podría sufrir deterioro significativo del hígado debido al tratamiento continuo con estatinas. El panel consideró que el control periódico rutinario identifica más bien a pacientes con un nivel mayor aislado de aminotransferasa, que podría motivar a los médicos a alterar o descontinuar el tratamiento con estatinas, lo que aumenta el riesgo de episodios cardiovasculares.1 El Grupo de Trabajo sobre Estatinas de la Asociación Nacional de Lípidos también declaró que las pruebas disponibles no respaldan la administración rutinaria de pruebas de función hepática.2

    La FDA examinó datos posteriores a la comercialización para evaluar el riesgo de hepatotoxicidad clínicamente severa relacionada con estatinas. La FDA realizó análisis posteriores a la comercialización de estatinas y hepatotoxicidad entre los años 2000 y 2009 con búsquedas en la base de datos del Sistema de Reportaje de Eventos Adversos (AERS por sus siglas en inglés). Esos análisis sistemáticamente indicaron que el número de reportes de daño severo al hígado relacionados con estatinas (tasa de reportes de ≤2 por un millón de años-paciente) a la base de datos de AERS fue muy bajo. El análisis actualizado por la FDA se centró en los casos de daño severo al hígado, definido como un 4 (daño severo al hígado) o un 5 (muerte o trasplante de hígado) usando la escala de severidad de daño al hígado de la Red de Lesiones Hepáticas Producidas por Medicamentos (DILIN por sus siglas en inglés), que se reportaron al AERS desde la comercialización de cada estatina hasta el 2009. Se evaluó la causalidad en los casos que reunían dichos criterios. Se evaluó la causalidad en 75 casos (27 casos con un puntaje de severidad de 4 y 48 casos con un puntaje de severidad de 5 (37 muertes y 11 trasplantes de hígado). Se evaluaron 30 de los 75 casos (14 muertes, 7 trasplantes de hígado y 9 casos de daño severo al hígado) como posible o probable asociación con el tratamiento con estatinas. No se evaluó ningún caso como muy probable o definitivamente asociado al tratamiento con estatinas. La FDA concluyó que, a pesar del aumento en el uso de estatinas desde fines de la década de los noventa, no ha habido un aumento significativo en la tasa anual de casos fatales o severos por lesión hepática, potencial o probablemente causados por el uso de estatinas.

    La FDA también examinó los casos resultantes en lesión hepática estudiados por DILIN y el Grupo de Estudio de Insuficiencia Hepática Aguda (ALFSG por sus siglas en inglés), organizaciones que vienen enviando informes al FDA de daño al hígado asociados con medicamentos. Para el 1º de enero del 2011, DILIN había enviado a la FDA 25 informes de daño al hígado asociado con estatinas, 12 de los cuales resultaron en hospitalización. Un artículo del 2010 de ALFSG incluyó 133 casos de daño idiopático al hígado, potencialmente producido por medicamentos que causaron insuficiencia hepática aguda.3 De esos 133 pacientes, 15 estaban tomando estatinas y en seis de esas 15 personas, se identificó una estatina como el único medicamento con el potencial de causar daño al hígado producido por un medicamento.

    En base a todos los datos disponibles, la FDA ha determinado que todas las estatinas actualmente comercializadas parecen estar asociadas con un riesgo muy bajo de daño severo al hígado, y que el control rutinario periódico de alanina aminotransferasa sérica no parece detectar ni prevenir daño severo al hígado con relación a estatinas.

    Eventos adversos cognitivos

    La FDA examinó la base de datos de AERS, la literatura médica publicada (informes de casos y estudios de observación)4-13 y pruebas clínicas aleatorias para evaluar el efecto de estatinas en la cognición.14-17

    Estos informes de eventos adversos posteriores a la comercialización describieron a personas mayores de 50 años que tuvieron una pérdida o deterioro notable pero indefinido de la memoria que se revirtió tras descontinuar el tratamiento con estatinas. Varió mucho el lapso de inicio del episodio, desde un día a años después de la exposición a estatinas. Los casos aparentemente no estaban vinculados con demencia fija o progresiva, como la enfermedad de Alzheimer. El análisis no reveló un vínculo entre el evento adverso y la estatina específica, la edad de la persona o el uso concomitante de medicamentos.

    Los datos de los estudios de observación y pruebas clínicas no indican que los cambios cognitivos vinculados con el uso de estatinas son comunes o llevan a un deterioro cognitivo clínicamente significativo.

    Aumentos en hemoglobina glucosilada (HbA1c) y glucosa plasmática en ayunas

    El análisis de la FDA de los resultados de la Justificación del Uso de Estatinas en Prevención Primaria: Prueba de Intervención para la Evaluación de Rosuvastatina (conocido en inglés como JUPITER), reportó un incremento de 27% en diabetes mellitus reportada por investigadores en pacientes tratados con rosuvastatina, en comparación con los pacientes tratados con un placebo. También se ha asociado una alta dosis de atorvastatina con mayores dificultades en el control glucémico en el subestudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE-IT TIMI 22).18

    La FDA también examinó la literatura médica publicada.19-26 Un meta análisis por Sattar et al.,19 que incluyó 13 pruebas de estatinas con 91.140 participantes reportó que el tratamiento con estatinas estaba vinculado con un aumento de riesgo de 9% en la incidencia de diabetes (oportunidad relativa [OR] 1,09; 95% intervalo de confianza [IC] 1,02-1,17), con poca heterogeneidad (I2=11%) entre pruebas. Un meta análisis por Rajpathak et al.,20 que incluyó 6 pruebas de estatinas con 57.593 participantes, también reportó un ligero aumento en el riesgo de diabetes (riesgo relativo [RR] 1,13; 95% IC 1,03-1,23), sin evidencia de heterogeneidad entre las pruebas. Un estudio reciente por Culver et al.,26 usando datos de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI por sus siglas en inglés), reportó que el uso de estatinas indica que las mujeres posmenopáusicas tienen un riesgo mayor de recibir un diagnóstico de diabetes por primera vez, y señaló que el efecto parece ser resultado del tipo de medicamento sin relación alguna con la potencia o la estatina en particular.

    En base a los meta análisis de las pruebas clínicas y datos epidemiológicos de la literatura publicada, la información sobre el efecto de estatinas en la incidencia de diabetes y el aumento de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas o ambas, se incluyó en las etiquetas de las estatinas.

    Interacción entre la lovastatina y medicamentos

    Se ha agregado información sobre la interacción entre medicamentos y contraindicaciones y límites de dosis a la etiqueta de lovastatina. Tras los cambios de junio del 2011 en la etiqueta de productos que contienen simvastatina, que se basaron mayormente en el Estudio de Eficacia de la Reducción Adicional de Colesterol y Homocisteína (SEARCH por sus siglas en inglés),27 se realizó un análisis de la interacción entre medicamentos y lovastatina debido a que las propiedades fisioquímicas y farmacocinéticas de lovastatina son comparables a las de simvastatina.

    La lovastatina es sensible al sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) in vivo. Se prevé que los inhibidores fuertes de CYP3A4 aumentan significativamente la exposición a lovastatina. Un análisis de la literatura indica que itraconazol, un fuerte inhibidor de CYP3A4, aumenta la exposición a lovastatina hasta 20 veces y que la interacción entre los medicamentos parece resultar en rabdomiólisis.28 Por lo tanto, se puede extrapolar que el efecto de itraconazol en la exposición a lovastatina ocurrirá también con otros inhibidores fuertes de CYP3A4, incluidos ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), boceprevir, telaprevir y nefazodona.



    Limitaciones en la dosis de lovastatina

    Etiqueta previa de lovastatina Nueva etiqueta de lovastatina
    Evite la lovastatina con:
    • Itraconazol
    • Ketoconazol
    • Eritromicina
    • Claritromicina
    • Telitromicina
    • Inhibidores de la proteasa del VIH
    • Nefazodona
    Contraindicados con lovastatina:
    • Itraconazol
    • Ketoconazol
    • Posaconazol
    • Eritromicina
    • Claritromicina
    • Telitromicina
    • Inhibidores de la proteasa del VIH
    • Boceprevir
    • Telaprevir
    • Nefazodona
    No exceda 20 mg diarios de lovastatina con:
    • Gemfibrozilo
    • Otros fibratos
    • Dosis para reducir los lípidos (≥1 g/día) de niacina
    • Ciclosporina
    • Danazol
    Evite con lovastatina:
    • Ciclosporina
    • Gemfibrozilo
    No exceda 20 mg diarios de lovastatina con:
    • Danazol
    • Diltiazem
    • Verapamilo
    No exceda 40 mg diarios de lovastatina con:
    • Amiodarona
    • Verapamilo
    No exceda 40 mg diarios de lovastatina con:
    • Amiodarone
    Evite grandes cantidades de jugo de toronja o pomelo (>1 cuarto de galón diario) Evite grandes cantidades de jugo de toronja o pomelo (>1 cuarto de galón diario)




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    La FDA reconoce la importancia de proveer información relacionada con la seguridad de medicamentos en otros idiomas además del inglés. Haremos nuestro mejor esfuerzo para proveer versiones de nuestras comunicaciones sobre la seguridad de los medicamentos en español que sean precisas y oportunas. Sin embargo, de haber alguna discrepancia entre la versión en inglés y la versión en español, la versión en inglés debe ser considerada la versión oficial. Si usted tiene alguna pregunta o desea hacer algún comentario, favor comunicarse con la Division of Drug Information a través del sitio Web druginfo@fda.hhs.gov.




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