Se descubren pistas sobre el riesgo de cáncer asociado al envejecimiento del genoma ▲ Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 19 de junio de 2012 - National Cancer Institute

Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 19 de junio de 2012 - National Cancer Institute

Se descubren pistas sobre el riesgo de cáncer asociado al envejecimiento del genoma

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Dos nuevos estudios muestran que algunas personas que no padecen cáncer tienen grandes anomalías cromosómicas estructurales en un subconjunto de sus células, incluidas anomalías que, como se ha mostrado en otras oportunidades, se presentan en cánceres sanguíneos.

Los investigadores descubrieron grandes anomalías cromosómicas en mosaico, entre ellas eliminaciones cromosómicas, en algunas personas de la población general. (Ilustración de Darryl Leja, NHGRI) [Ampliar]

La frecuencia de este mosaicismo genético, una mezcla de células normales y células mutadas del mismo tipo (por ejemplo glóbulos sanguíneos, células de cabello o de piel) en una persona, parece aumentar con la edad, especialmente después de los 50 años. Los investigadores han determinado que esta alteración genética podría también estar asociada a un mayor riesgo de padecer formas de cáncer sanguíneo (de la sangre) y posiblemente algunos tipos de tumores sólidos.
Los estudios, publicados en línea (aquí y aquí) el 6 de mayo en la revista Nature Genetics, "ofrecen nuevos datos e información fascinante sobre la frecuencia y la distribución de las anomalías cromosómicas en personas sanas", comentaron en un mensaje electrónico los doctores Fredrik Mertens y Bertil Johansson, del Departamento de Genética Clínica del Hospital de la Universidad Lund en Suecia. Los doctores Mertens y Johansson no participaron en ninguno de los dos estudios.
Los resultados podrían ayudar a entender mejor cómo y por qué el riesgo de cáncer aumenta con la edad y a la larga podrían ayudar a identificar a aquellas personas con un mayor riesgo que lo normal de contraer ciertos tipos de cáncer, explicó el doctor Stephen Chanock, jefe del Laboratorio de Genómica Aplicada de la División de Genética y Epidemiología del Cáncer (DCEG) del NCI y coautor de ambos estudios.
Hallazgos fortuitos
Los estudios estuvieron a cargo de dos grandes grupos, uno dirigido por la División de Genética y Epidemiología del Cáncer (DCEG) del NCI y el otro por un grupo que incluyó a miembros del consorcio Gene Environment Association Studies (GENEVA), auspiciado por los NIH y dirigido por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) de los NIH.
Los investigadores se percataron por primera vez de las anomalías cromosómicas mientras hacían actividades de control de calidad de los datos provenientes de estudios de asociación del genoma completo (GWAS). Estos estudios utilizan el análisis de micromatriz de polimorfismo de un solo nucleótido para identificar variantes genéticas comunes asociadas al cáncer y a otras enfermedades. Los investigadores de GWAS descubrieron que el ADN de células que se consideraban normales, principalmente de muestras de sangre, así como de mucosa bucal y de saliva, contenían anomalías estructurales inesperadas. Las anomalías estaban presentes en un subconjunto de las células analizadas de ciertas personas en particular.

También se encontraron duplicaciones, otro tipo de anomalía cromosómica, en algunas personas de la población general. (Ilustración de Darryl Leja, NHGRI) [Ampliar]

Muchas anomalías cromosómicas se originan de errores en los óvulos o los espermatozoides antes de la fertilización. Por lo tanto, las anomalías están presentes en cada célula del organismo. Sin embargo, algunas anomalías pueden presentarse durante el desarrollo embrionario o más adelante en el trascurso de la vida de la persona. El resultado es el mosaicismo adquirido (no heredado), en el cual solo una fracción de las células tienen la anomalía.
Se ha observado que el mosaicismo cromosómico provoca aborto, anomalías congénitas, retraso en el desarrollo y cáncer, "pero estos son los primeros estudios a gran escala que describen grandes anomalías cromosómicas (en mosaico) en la población general", dijo la doctora Cathy Laurie, genetista estadística de la Universidad de Washington y una de las autoras principales del estudio GENEVA.
Para determinar la frecuencia del mosaicismo en la población general, los investigadores dirigidos por el NCI analizaron los signos de grandes anomalías cromosómicas en mosaico (cantidades mayores de dos millones de pares de bases del ADN) en más de 31 000 casos de personas con cáncer y 26 000 personas sin cáncer del grupo de control de 13 GWAS de cáncer.  Al mismo tiempo los investigadores de GENEVA buscaron anomalías cromosómicas con más de 50 000 pares de base en aproximadamente 50 000 personas de 12 GWAS, los cuales analizaron otras enfermedades además del cáncer.
En ambos estudios, los investigadores determinaron que el mosaicismo se presenta en menos de 0,5 por ciento de la población menor de 50 años de edad, pero después de los 50 años el porcentaje aumentó rápidamente a aproximadamente 2 o 3  por ciento en la población de más de 75 años de edad, afirmó la autora del estudio, doctora Anastasia Wise, epidemióloga de NHGRI y directora del programa para GENEVA.
Estos hallazgos son fascinantes pues la incidencia de muchos tipos de cáncer también aumenta con la edad, comentó la doctora Wise.
Conexiones con el cáncer
En los estudios dirigidos por el NCI, "observamos la presencia de mosaicismo en personas sin cáncer del grupo de control así como en personas con cáncer. Por lo tanto, quisimos dar un paso más y preguntarnos '¿Qué significa esto, y si podría considerarse un factor de riesgo de cáncer?´" explicó el doctor Chanock.
El estudio dirigido por el NCI mostró que el riesgo de leucemia era considerablemente más alto entre las personas con anomalías en mosaico. Y los investigadores de GENEVA calcularon que el riesgo de todos los tipos de cáncer sanguíneo (leucemia, linfoma y mieloma) era 10 veces más alto en las personas con mosaicismo que en aquellas sin esta anomalía.
Cuando el doctor Chanock y sus colegas compararon el subconjunto de personas que padecían formas de cáncer no sanguíneo con las correspondientes personas sin cáncer del grupo de control, descubrieron que el riesgo de tumores sólidos, especialmente de cáncer de pulmón y de riñón, también era más alto en las personas con mosaicismo que en aquellas sin la anomalía. Sin embargo, la correlación entre el mosaicismo y los tumores sólidos no fue tan fuerte como entre el mosaicismo y los cánceres sanguíneos.
El doctor Chanock enfatizó que la presencia de anomalías cromosómicas en un subconjunto de glóbulos sanguíneos podría ser un marcador temprano de cáncer sanguíneo y posiblemente de otros tipos de cáncer, así como de otras enfermedades más comunces en personas de más edad. La doctora Laurie añadió, "lo sorprendente es que la vasta mayoría de las personas (que participaron en ambos estudios) no tenían antecedentes de cáncer sanguíneo, sin embargo, encontramos anomalías estructurales en sus glóbulos sanguíneos".
Catalogación de los cambios cromosómicos
Las anomalías cromosómicas que los investigadores detectaron incluyeron duplicaciones y eliminaciones de grandes secciones de cromosomas o de cromosomas enteros. También incluían anomalías conocidas como pérdida de heterocigocidad en copia neutra, en la cual una persona termina teniendo dos copias idénticas de un cromosoma parcial o de un cromosoma entero.

Estos son los primeros estudios a gran escala que describen grandes anomalías cromosómicas en personas de la población general.

—Dra. Cathy Laurie

Cuando los investigadores compararon las anomalías que detectaron con aquellas que aparecen en la Base de datos Mitelman, un catálogo de anomalías cromosómicas presentes en el cáncer (diseñado por el doctor Felix Mitelman en colaboración con los doctores Johansson y Mertens), encontraron superposiciones significativas. También descubrieron que algunas de las regiones cromosómicas que generalmente se habían borrado, o que faltaban en sus muestras, contenían genes que previamente se habían asociado al cáncer.
"Se sabe desde hace algún tiempo que las anomalías cromosómicas adquiridas se acumulan con la edad de las personas y que el nivel total de anomalías cromosómicas está asociado al riesgo de cáncer", escribieron los doctores Mertens y Johansson. "Lo que es nuevo e interesante en los dos estudios es el uso del análisis de matriz SNP, el cual permite estudiar estas anomalías de manera mucho más extensa, tanto en la resolución como en la cantidad de personas analizadas", frente a la posibilidad que ofrece el análisis citogenético clásico.
Aun cuando los resultados relacionados con las formas de cáncer sanguíneo (y los tumores sólidos en el estudio dirigido por el NCI) fueron estadísticamente significativos, estos se basaron en una cantidad pequeña de casos de cáncer, tomados de estudios que no tenían como objetivo analizar los resultados clínicos. Es necesario realizar más estudios, algunos de los cuales ya están en curso, para entender la manera como el mosaicismo genético incide en el riesgo de estos y otros tipos de cáncer.
Los estudios deberán hacer seguimiento a grandes cantidades de personas sanas con el paso del tiempo y repetir los exámenes de sangre en estas personas. Esto podría ayudar a determinar si las anomalías cromosómicas en mosaico son estables y si las personas que las padecen son más vulnerables a contraer cáncer y otras enfermedades, explicó la doctora Laurie.
Otras investigaciones también explorarán los orígenes de los acontecimientos mosaicos que se observan en personas de más edad. "Puede que se presenten en el nacimiento y se mantengan a un nivel indetectable bajo, y más adelante en la vida el proverbial genio sale de la botella", explicó el doctor Chanock. Sin embargo, dijo, "creo que la mayoría de las personas apostaría a la segunda hipótesis, según la cual a medida que uno envejece, los mecanismos de reparación del ADN se deterioran" y el genoma se hace menos estable.
—Elia Ben-Ari