La ciclofilina D, nueva posible diana para X-ALD

Dos trabajos publicados en Brain por científicos del Grupo de Investigación en Enfermedades Metabólicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), en Barcelona, han aportado nuevos datos sobre los mecanismos del factor oxidativo como elemento clave en la fisiopatología de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) y sobre posibles tratamientos futuros.

Javier Granda. Barcelona | dmredaccion@diariomedico.com | 28/02/2013 00:00

Aurora Pujol, investigadora del Idibell, de Barcelona. (Jaume Cosialls)

Derivada del estudio de los fibroblastos, la ciclofilina D parece revertir síntomas ligados a la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma A (X-ALD)

"Estamos desvelando una nueva diana terapéutica para la que ya existen fármacos como la ciclosporina A. Sin embargo, sus efectos secundarios impiden su aplicación directa a los pacientes. Además, es un inmunosupresor y no puede traspasar la barrera hematoencefálica. Nuestros resultados animan a que las farmacéuticas trabajen en esta línea, si tienen moléculas similares en perfil a la ciclosporina A, pero que atraviesen esta barrera", según Aurora Pujol, profesora de investigación Icrea y jefe del citado grupo.

El hallazgo de la ciclofilina D como diana, publicado el pasado mes de diciembre, se ha logrado al estudiar el metabolismo de los fibroblastos de los pacientes X-ALD. Estas células tienen mitocondrias poco funcionales y puede inducirse fácilmente la muerte en una situación que fuerce el metabolismo mitocondrial. "La mitocondria es una organela que está sensibilizada en esta enfermedad. Observamos que la muerte de los fibroblastos se debía a la abertura del poro mitocondrial: bloqueando la ciclofilina D, que es la puerta que abre el poro, se bloquea la muerte celular".

Apertura del poro
Un análisis de la ciclofilina D mostró una mayor expresión en la médula espinal de los ratones X-ALD al compararlos con los controles. Además, se ha hallado una modificación postraslacional de la ciclofilina D, que se produce por oxidación. En su opinión, esta modificación oxidativa es la que propicia la apertura del poro mitocondrial, con una muerte celular irremisible. Así, se puede detener con antioxidantes tanto esta muerte como el descenso de los niveles de la proteína.

La apertura del poro se encuentra también en otras enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica. "Cualquier fármaco que bloquee la ciclofilina D y pueda traspasar la barrera hematoencefálica podría ser un tratamiento útil para todas ellas.

El equipo ha comenzado un ensayo clínico con antioxidantes en 14 pacientes tras probar su resultado en ratones, con buenos resultados en reversión de la degeneración axonal, problemas locomotores y metabólicos. Si los datos finales son positivos, se impulsará otro multicéntrico con unos 30-40 pacientes.

Normalización del inmunoproteasoma

El equipo de Aurora Pujol ha publicado este mismo lunes un segundo trabajo, realizado en colaboración con Erwin Knecht, del Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia. En él se describe que el inmunoproteasoma, además de responsable de los procesos inflamatorios, se activa con el estrés oxidativo crónico. "En el modelo de ratón X-ALD se ha observado que el inmunoproteasoma se localiza en la mitocondria para intentar eliminar las proteínas oxidadas o malformadas, algo que se describe por primera vez. Y, de nuevo, al tratar con antioxidantes, se normaliza la activación del inmunoproteasoma y su localización, que habitualmente no es en la mitocondria". A su juicio, es probable que "el estrés oxidativo y los fallos en la mitocondria sean un nexo común con otras enfermedades neurodegenerativas", ha reiterado Pujol.

Más sobre Genética

La localización de la mutación es la clave para el pronóstico

por Redacción
Investigadores del Baylor College of Medicine (BCM) (Estados Unidos) afirman en un estudio publicado en Cell que el factor más importante para el pronóstico de una mutación es su localización, y los expertos sostienen que debería ocurrir lo mismo con el gen MECP2.
Revisan el riesgo de cáncer colorrectal y de otros tipos de cáncer en mujeres con el síndrome de Lynch

por Redacción