La obesidad y la diabetes se regulan en el cerebro

Un nuevo estudio abunda en el papel del
cerebro como regulador de la predisposición genética a la obesidad. La
interacción de 'FTO' y 'IRX3', clave.

Redacción. Madrid | soniamb@diariomedico.com
| 13/03/2014 00:00

José Luis García-Skarmeta, investigador del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo-CSIC. (DM)

Los estudios de asociación pangenómica (GWAS, por sus
siglas inglesas) han identificado ya más de 75 lugares en el genoma
humano en los que la aparición de cambios de secuencia del ADN se
asocian con obesidad. En estos estudios se ha constatado que las
mutaciones en el gen FTO constituyen el determinante genético más fuerte en el riesgo de obesidad. De hecho, FTO es el acrónimo de fat mass and obesity associated protein (proteína asociada con obesidad y masa grasa).

Los ratones cuya expresión de
Irx3 estaba alterada en el hipotálamo fueron un 30 por ciento más
delgados y tuvieron mayor resistencia a las dietas ricas en grasas

Sin embargo, se desconocía el mecanismo por el que este
gen influye en el sobrepeso.Un equipo internacional en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y las
universidades de Chicago y de Toronto demuestra, en un estudio que se
publica hoy en Nature, que las mutaciones en el gen FTO ligadas a la obesidad y a la diabetes están conectadas con el gen IRX3. Así, las variaciones en la región no codificante de FTO afectan a la expresión de IRX3, que está localizado lejos de aquel (a unos 500.000 pares de bases del primer intrón del FTO).

Hipotálamo
Según el estudio, el cerebro juega un papel importante en la obesidad y la diabetes, ya que la actividad de IRX3 en
el hipotálamo se asocia a dichas patologías. Tras constatarlo en
muestras cerebrales humanas, los científicos vieron en ratones que las
mutaciones en Irx3 generan animales un 30 por ciento más delgados y resistentes a dietas ricas en grasas.

Los autores de este estudio, coordinados por Marcelo
Nóbrega (Universidad de Chicago) y José Luis Gómez-Skarmeta (Centro
Andaluz de Biología del Desarrollo-CSIC), recuerdan que la obesidad es
hoy en día uno de los problemas de salud más importante de las
sociedades avanzadas por su gran impacto en el desarrollo de otras
complicaciones metabólicas como la diabetes, las alteraciones cardiacas y
algunos tipos de cáncer. Por ese motivo, en los últimos años se han
llevado a cabo muchos estudios para identificar mutaciones en el genoma
asociadas al riesgo de presentar obesidad.

En estos estudios se ha observado que las mutaciones halladas en el gen FTO vinculadas
a la obesidad no afectan a la proteína de este gen en sí misma, pero sí
lo hacen a elementos reguladores localizados dentro del gen; es decir, a
interruptores que activan o desactivan la expresión de los genes. "Esta
circunstancia ha hecho postular que dichas mutaciones afectan a los
interruptores que controlan la expresión de FTO. Esa hipótesis ha sido reforzada con estudios que demuestran que la falta de función de FTO da
lugar a ratones delgados, y la ganancia de función del gen, en cambio,
genera ratones obesos", señala uno de los codirectores del trabajo, José
Luis Gómez?Skarmeta, investigador en el Centro Andaluz de Biología del
Desarrollo (mixto del CSIC y la Universidad Pablo de Olavide).

Gómez-Skarmeta señala también que "en nuestros
estudios, utilizando múltiples técnicas genómicas, demostramos que
realmente las mutaciones ligadas a la obesidad localizadas en FTO afectan a interruptores que controlan la expresión del gen vecino IRX3 en el cerebro, un vecino que además se encuentra a bastante distancia en el cromosoma".

Objetivo: fármacos
Además, los ratones mutantes para Irx3 en
el hipotálamo son más delgados debido a la pérdida de tejido adiposo
blanco, al aumento del tejido adiposo marrón y por la actividad
metabólica, y son resistentes a la dieta rica en grasas, como indica
Marcelo Nóbrega, de la Universidad de Chicago y codirector del estudio.
"Este trabajo demuestra cómo el cerebro juega una función muy importante
en la obesidad y abre la puerta a comprender las causas fisiológicas
por las que las mutaciones localizadas en FTO causan un incremento en el desarrollo de la obesidad y la diabetes a través del gen IRX3", concluye Chi?Chung Hui, codirector del trabajo en la Universidad de Toronto. Para Nóbrega, "el gen IRX3 es
probablemente un regulador clave de programas genéticos en la célula
donde se expresa. Nos interesa hacia dónde se dirige este regulador y
qué altera. El objetivo es identificar vías en las que esté implicado
que puedan servir para el desarrollo farmacológico".

Potenciador de un gen en el intrón de otro

Las implicaciones de este estudio pueden ir más allá
de una mayor comprensión de la obesidad, según destacan en una
perspectiva al respecto David U. Gorkin y Bing Ren, del Instituto Ludwig
de Investigación en Cáncer (California). Estos científicos recuerdan
que el hallazgo de la conexión entre los genes FTO y IRX3 es
particularmente instructiva, porque muestra que los potenciadores de un
gen se hallan en el intrón de otro. Hay más ejemplos de eso, como el
intrón del gen LMBR1 que regula el desarrollo de SHH, a un millón de
pares de bases de distancia, y cuyas mutaciones repercuten en este
último pudiendo causar malformación en las extremidades. El trabajo de
hoy en Nature refrenda la importancia de analizar estos detalles.