La Vitamina E evita la toxicidad provocada por la ciclosporina, un inmunosupresor necesario para evitar el rechazo de los órganos trasplantados

FOTO GRUPO: UNIDAD DE INVESTIGACIÓN (Dra. T. Parra) y NEFROLOGÍA (Dr.. G. De Arriba) DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GUADALAJARA (De izquierda a derecha):

Gabriel de Arriba (Jefe de Nefrología), Myriam Calvino, María Maiques, Trinidad Parra (Jefe de la Unidad de Investigación),Selma Benito.
La Vitamina E evita la toxicidad provocada por la ciclosporina, un inmunosupresor necesario para evitar el rechazo de los órganos trasplantados

· Como media las células tratadas con Ciclosporina sufrían apoptosis (muerte celular) en un 30% de los casos, mientras que las células que habían sido tratadas con Vitamina E previamente tenían un 10% de apoptosis de modo similar a las células controles.

· Se abre una nueva vía para evitar el rechazo de órganos trasplantados.


La ciclosporina A, un inmunosupresor ampliamente utilizado en los trasplantes, así como en muchas enfermedades reumatológicas y autoinmunes, habitualmente tiene unos resultados excelentes.

Pero puede originar toxicidad a nivel renal, siendo este uno de sus principales efectos secundarios. Esta toxicidad se manifiesta con un deterioro del funcionamiento de los riñones y aparición de lesiones en las células renales.

Investigadores de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, han descubierto que la ciclosporina produce alteraciones funcionales y morfológicas de las mitocondrias, unos orgánulos que se encuentran en el interior de las células. La importancia del hallazgo radica en que las mitocondrias son una de las fuentes principales de producción de radicales libres celulares que dañan las células renales.

Los investigadores de la REDinREN ya habían demostrado en estudios previos (2) que la nefrotoxicidad inducida por Ciclosporina en animales de laboratorio no aparecía cuando eran tratados con Vitamina E, que es un antioxidante. De ahí surgió el planteamiento de que la toxicidad renal estuviera relacionada con la formación de radicales libres y especies reactivas de oxígeno. Si esto era así, la Vitamina E podría ser útil en la prevención de la nefrotoxicidad provocada por Cliclosporina.

Como las mitocondrias de las células constituyen una fuente importante de radicales libres, el objetivo de la investigación que ahora ha publicado la revista científica Toxicology and Applied Pharmacology (1) fue evaluar los efectos que la ciclosporina A podría tener sobre las mitocondrias. Los científicos de la REDinREN analizaron la capacidad de la ciclosporina para inducir la síntesis mitocondrial de estos radicales. Además, estudiaron si la Vitamina E tenía efectos protectores evitando esta toxicidad.

Los resultados del estudio realizado por estos investigadores de la REDinREN demuestran en células renales cultivadas (LLC-PK1) que la ciclosporina produce alteraciones funcionales y morfológicas de las mitocondrias. El fármaco fue capaz de alterar las funciones mitocondriales principales de tal manera que las mitocondrias perdían su potencial de membrana, sufrían oxidación de los lípidos de la membrana y alteraciones en la cadena respiratoria. Todos estos fenómenos eran paralelos a un aumento de síntesis de radicales libres por parte de la mitocondria que podrían dañar otras estructuras celulares. Además han demostrado que las células tratadas con ciclosporina A sufrían una muerte celular programada (apoptosis). Como media las células tratadas con Ciclosporina sufrían apoptosis en un 30% de los casos, mientras que las células que habían sido tratadas con Vitamina E previamente tenían un 10% de apoptosis de modo similar a las células controles.

Desde el punto de vista práctico, a partir de la Vitamina E se podrían desarrollar tratamientos para evitar la toxicidad mitocondrial y en última instancia la muerte celular programada que provoca la ciclosporina A en células LLC-PK1, es decir, evitar la toxicidad provocada por el inmunosupresor en personas trasplantadas.

(1) De Arriba G, Pérez de Hornedo J, Ramírez-Rubio S, Calvino-Fernández M, Benito-Martínez S, Maiques Camarero M, Parra Cid T. Vitamin E protects against the mitochondrial damage caused by cyclosporine A in LLC-PK1 cells. Toxicol Appl Pharmacol 2009-09-01 ISSN: 0041-008X

(2) T Parra, G de Arriba, I Arribas, G Pérez de Lema, D Rodríguez-Puyol, M Rodríguez-Puyol. Cyclosporine A nephrotoxicity: role of thromboxane and reactive oxygen species. J Lab Clin Med. 131(1): 63-70. 1998. ISSN: 0022-2143

(3) G. Pérez de Lema, I Arribas, A Prieto, T Parra, G de Arriba, D Rodríguez-Puyol, M Rodríguez-Puyol. Cyclosporin A-induced hydrogen peroxide synthesis by cultured human mesangial cells is blocked by exogenous antioxidants. Life Sci. 62 (19): 1745-1753, 1998. ISSN: 0024-3205

(4) J Pérez de Hornedo, G de Arriba, M Calvino, S Benito y T Parra. La ciclosporina A origina estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en células tubulares renales. Nefrología 2007;27(5): 565-573. ISSN: 0211-6995

(5) T Parra, G de Arriba, JR Conejo, M Cantero, I Arribas, D Rodríguez-Puyol, M Rodríguez-Puyol, F Carballo. Cyclosporine A increases glomerular synthesis of reactive oxygen species in rats. Transplantation. 66 (10):1325-9. 1998. ISSN: 0041-1337

(6) Parra Cid T, Conejo García JR, Carballo Alvarez F, de Arriba G. Antioxidant nutrients protects against cyclosporine A nephrotoxicity. Toxicology 2003;189:99-111.
ISSN : 0300-483-X.

(7) Pérez de Hornedo J, de Arriba G, Calvino M, Benito Martínez S, Arias A, Parra Cid. Cyclosporine A disrupts mitochondrial fusion/fission balance through ROS production. Clinical Chemistry Laboratory Medicine. Monduzzi Editore S.p.A. Medimont Inc. 2006. ISSN: 88-323-3128-4

(8) Pérez de Hornedo J, Calvino Fernández M, de Arriba G, del Reino Fernández P, Parra Cid T, Benito Martínez S. Flow cytometric analysis of the in situ hybridization of cyclooxygenase isoforms in mesangial cells treated with cyclosporine A. Cytometry 2006;69(3):161-4. ISSN: 0196-4763

FOTO CIENTÍFICA: en experimentos con microscopía confocal se observa que la Ciclosporina aumenta el porcentaje de células que tienen muerte celular programada en relación a las células controles o a las que habían recibido tratamiento con el antioxidante Vitamina E.

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