El grupo de Estudios Moleculares de Patologías Humanas de la Universidad de Jaén: Francisco Navarro Gómez, Jaime Jiménez Ruiz, Ricardo Oya Aponte, Francisco Luque Vázquez, David Macías Gutiérrez, María del Carmen Mirón y María del Carmen García. (DM)
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ESPAÑA
ACTÚA en los LINFOCITOS PROVOCANDO la APOPTOSIS
Un lentivirus destruye 'in vitro' células infectadas por el VIH
Un equipo español de la Universidad de Jaén ha logrado eliminar células infectadas por el VIH sin actuar sobre las sanas. La aplicación de un vector lentiviral ha permitido dirigirse a los linfocitos, provocando su activación para después inducir la apoptosis.
José A. Plaza - Miércoles, 30 de Diciembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.
llaves conceptuales:
1. La sobreexpresión de TAT logra una activación diez veces más potente que TNF-alfa en la gran mayoría de células transducidas por el vector
2. El uso de nanopartículas para introducir en las células un sistema de expresión transitorio es uno de los retos de la investigación
El grupo de Estudios Moleculares de Patologías Humanas de la Universidad de Jaén, dirigido por Francisco Luque Vázquez, ha realizado una investigación sobre el estado de latencia del VIH, cuando la célula está infectada potencialmente pero no se manifiesta. A través de un ensayo in vitro, y gracias a un lentivirus, han eliminado células infectadas por el VIH sin afectar a las sanas.
La aplicación de un vector lentiviral a las células contagiadas, eficiente para la transferencia de genes, inocuo y sin capacidad infectiva alguna, ha permitido actuar directamente sobre los linfocitos, provocando su autodestrucción. De no producirse la destrucción de este depósito de virus latentes, la infección podría cronificarse.
El trabajo se ha realizado en colaboración con los Institutos Nacionales de Salud de Bethesda, en Estados Unidos, cuyo Programa de Investigación en VIH y Reactivos de Referencia ha aportado el material infeccioso, las líneas celulares y los reactivos. A través de una molécula en fase experimental se ha administrado a las células un lentivirus, que en estado de letargo es capaz de activar la célula: "Trabajamos con terapias génicas. Por medio de estos vectores lentivirales logramos que en cada célula sólo penetre un lentivirus, provocando su activación para después inducirle la muerte celular y así poder eliminarla". Además, en este proceso las células sanas no son alteradas, ha destacado Luque Vázquez.
Ahora, 'in vivo'
La investigación del grupo español, que dio sus primeros pasos en 2002, se publica en el último número de Human Gene Therapy y también ha contado con la colaboración de Francisco Martín, del Banco Andaluz de Células Madre. El objetivo ahora es corroborar los datos in vivo: "Esto supondrá un paso más para conseguir la destrucción del reservorio de virus latentes", ha añadido el investigador.
Según explican en el trabajo, en la infección por VIH el principal problema es que las personas infectadas disponen de una proporción de virus en forma latente: "En ese estado no es posible actuar contra ellos. Lo que normalmente sucede es que, al poco tiempo de retirar a los pacientes la terapia, porque los virus activos han sido eliminados, la enfermedad resurge porque las células en las que el virus del VIH ha permanecido latente despiertan".
Luque Vázquez recuerda que hay fármacos que provocan la activación de los virus latentes, pero añade que el despertar masivo de los linfocitos tiene un efecto bastante adverso para el paciente: "Estos fármacos pueden ser peligrosos porque también actúan contra las células sanas". La conservación de esas células sanas es uno de los resultados más significativos del estudio.
No obstante, el investigador cree que el aspecto más relevante del trabajo "no es esta capacidad de eliminar las células infectadas latentes de forma selectiva, ya que esto es difícil de trasladar a la situación in vivo, sino el modo en que se consigue activar a los provirus latentes".
Aún no se ha conseguido desarrollar ningún fármaco suficientemente eficiente e inocuo para despertar masivamente a los provirus latentes y hacerlos sensibles a la terapia antirretroviral, pero "este ensayo revela que la simple sobreexpresión de la proteína TAT es capaz de conseguir una activación al menos diez veces más potente que TNF-alfa y prácticamente en el cien por cien de las células transducidas por el vector".
Concentraciones de TAT
Anteriores trabajos ya habían observado un efecto potenciador de la activación de virus latentes por la proteína TAT, pero no era tan llamativo como el que ha identificado el grupo de Luque Vázquez: "Esto se debe al sistema de administración de TAT a las células, que en este caso consiste en introducir el gen en la célula gracias al vector lentiviral y a un sistema de expresión potente que permite una expresión muy alta del gen TAT en el interior celular".
Los datos obtenidos sugieren que una concentración elevada de proteína TAT es suficiente para conseguir la activación de la totalidad de los provirus latentes. Así, esta proteína se postula como posible nuevo fármaco para intentar activar a los provirus latentes.
También habrá que definir cómo conducirla hasta las células infectadas in vivo: "Quizás sería interesante estudiar el uso de nanopartículas, no tanto para llevar la proteína hasta las células, sino para introducir en ellas un sistema de expresión transitorio similar al utilizado en esta investigación, con el fin de conseguir concentraciones suficientemente altas de TAT para que ejerza su papel terapéutico".
(Human Gene Therapy 2009; 20: 1259-1268).
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