Neuropatía sensitiva dolorosa // IntraMed - Artículos -

Características y tratamiento
Neuropatía sensitiva dolorosa
El tratamiento de la neuropatía sensitiva dolorosa presenta enormes problemas y en la actualidad sigue siendo inadecuado. La evaluación de los pacientes no necesariamente requiere de un neurólogo.

Jerry R. Mendell, Zarife Sahenk
From the Department of Neurology, Ohio State University, Columbus.
N Engl J Med. 348 (13):1243-1255. marzo 27, 2003

ÍNDICE
Desarrollo
Tratamiento de las neuropatías dolorosas
Otras terapias
Resumen y conclusiones
Bibliografía

Desarrollo
Existen muchas causas de neuropatía sensitiva dolorosa, explican los autores. En uno de los subtipos conocido como "neuropatía sensitiva de fibras pequeñas dolorosa " solo están afectadas las fibras nerviosas A (mielinizadas pequeñas) y nociceptivas C (no mielinizadas). Los estudios indican que esta afección representa el tipo más común de neuropatía sensitiva dolorosa en pacientes mayores de 50 años. Su diagnóstico se pasa bastante por alto, y en muchas ocasiones no se llega a conocer su causa. En otro grupo de neuropatías que provocan dolor, el malestar está causado en parte por el daño de las fibras nerviosas pequeñas, pero las fibras nerviosas grandes (A) son las responsables de la propiocepción, la sensibilidad vibratoria, los reflejos de estiramiento muscular y la fuerza muscular.

Es importante distinguir entre esos dos subtipos de neuropatía sensitiva dolorosa, dado que hay mayor posibilidad de descubrir la causa subyacente cuando las afectadas son tanto las fibras grandes como las pequeñas. Independientemente del subtipo de neuropatía, el dolor generado por el daño de las fibras nerviosas pequeñas es debilitante y responde mal al tratamiento. Los hallazgos y el tratamiento de la causa es la mejor estrategia a largo plazo pero no es posible hacerlo en forma sistemática, y aun cuando es posible, el tratamiento puede no comenzar a aliviar el dolor hasta muchos meses después, o más.

Dado que la neuropatía no es la única causa de dolor en los pies, dicen, uno debe primero determinar si el malestar está causado por un nervio periférico. Los síntomas típicos del dolor neuropático relacionados con las fibras pequeñas incluyen el ardor (sensación de que los pies son un fuego), dolor cortante (descrito como producto de cuchillos, mordeduras, pinchazos y agujas), puntadas y dolorimiento en los dedos y los pies (reflejando el daño de los axones más largos). El dolor proveniente de los nervios periféricos está representado por la sensación en los pies de pinchazos, adormecimiento, rigidez, dureza o "muerto."

Frecuentemente, continúan, el dolor nervioso periférico se exacerba a la noche, pero algunos pacientes describen el dolor inducido por la presión al pararse o caminar. La historia ayudará a distinguir entre los problemas asociados con la fascitis plantar, la artritis, la bursitis, la tendinitis y, la polimialgia reumática. Las radiculopatías lumbosacras (con o sin estenosis vertebral) no dependen de la longitud del nervio y pueden ir acompañadas por espasmos musculares paraespinales y agravarse por el movimiento. El dolor en los dedos de los pies, relacionado con el atrapamiento del nervio tibial posterior en el túnel del tarso (el espacio por debajo del flexor retinaculum y por detrás del maléolo medial), puede asemejarse a la neuropatía sensitiva dolorosa. El atrapamiento nervioso en el túnel carpiano acompañado por neuropatía sensitiva dolorosa puede indicar diabetes mellitus o amiloidosis.

En los trastornos con compromiso exclusivo o predominante de las fibras nerviosas pequeñas, hay una disparidad notable entre los síntomas y el déficit neurológico observable. En la neuropatía sensitiva de fibras pequeñas típica que afecta a pacientes mayores de 50 años existe una pérdida anormal en los pies de sensibilidad al pinchazo, la cual puede extenderse en sentido centrípeto hasta el nivel de las rodillas, siendo raro que sobrepase ese límite. También puede estar disminuida la sensibilidad al tacto, mientras que otros tipos de sensibilidad están preservados.

En las neuropatías sensitivas dolorosas que afectan las fibras nerviosas grandes y pequeñas hay disminución de la sensibilidad propioceptiva, pérdida de los reflejos de estiramiento muscular y debilidad muscular, como consecuencia de la pérdida de fibras grandes. La pérdida de la sensibilidad vibratoria restringida a los dedos de los pies puede ser un hallazgo normal en los ancianos pero es anormal si se extiende hasta los tobillos. Existen dos hallazgos en el examen (físico que ayudan a distinguir el dolor del sindrome del túnel tarsiano de la neuropatía de fibras pequeñas. El signo de Tinel (hormigueo en los miembros provocado por la percusión del nervio) sobre el túnel tarsiano y sensibilidad a la presión cuando se palpa el flexor retinaculum. También habla del sindrome del túnel tarsiano la pérdida de la sensibilidad limitada al aspecto medial del pie, respetando el talón.

La evaluación inicial debe incluir una electromiografía y estudios de la conducción nerviosa, a menos que el diagnóstico ya sea conocido (por ejemplo, en un paciente con diabetes y enfermedad microvascular diagnosticada). Los estudios electrodiagnósticos son útiles en los pacientes con neuropatías sensitivas dolorosas para identificar una mononeuropatía (como el atrapamiento focal en el túnel del tarso); diferenciar una mononeuropatía múltiple (características de la vasculitis de los nervios periféricos) de una polineuropatía (la cual es simétrica) y distinguir las neuropatías axonales (neuropatía diabética) de las neuropatías desmielinizantes. En la neuropatía de fibras pequeñas los estudios son normales.

Los análisis de laboratorio deben estar relacionados con los resultados electrodiagnósticos. Si éstos son normales, la causa del dolor no será neuropática y deben ponerse en práctica estudios para descartar otras patologías, además de las pruebas para el diagnóstico de neuropatía de fibras pequeñas. La prueba del reflejo axónal sudomotor, la cual cuantifica el sudor, es un método práctico y altamente específico y sensible (sensibilidad aproximada, 80%) para documentar el daño de las fibras nerviosas pequeñas. Las biopsias de piel que demuestran la pérdida de las fibras nerviosas intraepidérmicas representan un método alternativo con una sensibilidad algo mayor para documentar la neuropatía de fibras pequeñas: aproximadamente 10% de los pacientes con prueba del sudor normal tendrá biopsias de piel anormales. Sin embargo, dicen los autores, las biopsias cutáneas no siempre pueden hacerse y el análisis morfométrico es muy trabajoso. Las pruebas cuantitativas de la sensibilidad evalúan el daño de las fibras pequeñas midiendo los umbrales del dolor y la temperatura del pie. La sensibilidad y la especificidad son inferiores a las de la biopsia de piel y la prueba del sudor depende de la colaboración y la atención del paciente.

Tratamiento de las neuropatías dolorosas
Según los autores, el manejo de la neuropatía está basado en dos principios:

a) el tratamiento de la afección subyacente y,
b) las estrategias diseñadas para aliviar el dolor nervioso periférico, independientemente de la causa.

Fisiopatología de las neuropatías dolorosas

El dolor es una respuesta protectora a la injuria tisular, pero si el dolor persiste es una alteración del mecanismo de adaptación. El dolor puede ocurrir sin provocación (independiente del estímulo, como ocurre con el ardor y las parestesias que acompañan a las neuropatías de fibras pequeñas) o pueden ser provocados por estímulos (por ej., la hiperalgesia en respuesta al estímulo nocivo o la alodinia por un estímulo no nocivo). El tipo de dolor no ayuda a encontrar la causa del daño nervioso y las terapias inespecíficas que son efectivas para una causa no lo son para las otras.

Aquí, los autores resumen los resultados de los trabajos aleatorizados y controlados de los agentes para el tratamiento de la neuropatía sensitiva dolorosa. Aunque el "número necesario para tratar" (una cifra estimada del número total de pacientes que necesitarían tratarse para alcanzar un 50% de alivio del dolor en un paciente) tiene valor, porque brinda información tanto de la velocidad como de la magnitud de la respuesta, pero también tiene limitaciones, en especial cuando se usa para comparar los estudios realizados en diferentes poblaciones de pacientes o de diferente duración. Por lo tanto, los autores informan también el tamaño de la cohorte tratada y el porcentaje de miembros de la cohorte que respondieron al tratamiento.

Fármacos antidepresivos
Antidepresivos tricíclicos: Ningún agente ha sido tan estudiado para el alivio del dolor neuropático como los antidepresivos tricíclicos. Estos fármacos bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina y presumiblemente alivian el dolor inhibiendo los canales de sodio. Tanto el dolor espontáneo como la hiperalgesia responden a los agentes tricíclicos. Aproximadamente 300 sujetos con neuropatía diabética han participado en trabajos controlados de varios agentes tricíclicos. La eficacia cumulativa indica que cerca de un tercio delos pacientes alcanzan a reducir el 50% del dolor neuropático. Según los autores, las respuestas suelen ser insuficientes en la práctica clínica, y los beneficios a veces son atenuados por los efectos adversos, en especial en los ancianos.

Inhibidores de la recaptación de serotonina: Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina difieren de los antidepresivos tricíclicos en que bloquean la serotonina en forma selectiva. Los trabajos clínicos de estos agentes (con menos de 100 pacientes) indican que su eficacia es inferior a la de los agentes tricíclicos. La paroxetina reduce el dolor de la neuropatía diabética mejor que el placebo pero no es tan efectiva como la imipramina, un antidepresivo tricíclico. El citalopram disminuye el dolor neuropático con una eficacia igual a la de la paroxetina, mientras que la fluoxetina no demostró beneficios en la neuropatía diabética.

Otros antidepresivos: La venlafaxina tiene menos efectos adversos que los antidepresivos tricíclicos típicos debido a que se une poco con los receptores muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos. El bupropión, un inhibidor específico de segunda generación, es un inhibidor específico de la recaptación neuronal de noradrenalina, disminuyó el dolor neuropático en cerca del 30% en una cohorte de 41 sujetos con neuropatía de causas múltiples que fueron tratados durante 6 semanas.

Otras terapias
Anticonvulsivantes

Carbamacepina: La carbamacepina estabiliza las membranas inhibiendo los canales de calcio. Aunque es efectiva para la neuralgia del trigémino, existen pocos datos respecto de la neuropatía periférica dolorosa. En la práctica, su uso está limitado por los efectos adversos, especialmente en los ancianos. La oxcarbacepina, una análogo de la carbamacepina es mejor tolerado y en la neuralgia trigeminal su eficacia es similar a la carbamacepina.

Fenitoína: La fenitoína, un bloqueador de los canales de sodio, se usa raramente como terapia de primera línea en la neuropatía dolorosa, dado que su efectividad no es uniforme en los pacientes con neuropatía diabética dolorosa. Sin embargo, un estudio pequeño reciente con una infusión intravenosa de fenitoína encontró posibles beneficios en las neuropatías de cualquier causa.

Gabapentín: El gabapentín fue diseñado como un agonista del ácido aminobutírico, pero su mecanismo de acción preciso sigue siendo incierto. Dos trabajos han demostrado su eficacia en el dolor de la neuropatía diabética y un tercero no. Tiene la misma eficacia que la amitriptilina y las dosis para el dolor neuropático son de 1600 mg/día. Puede haber mareos (25%) y sedación (30%).

Lamotrigina: En un estudio pequeño, la lamotrigina (400 a 600 mg/día) alivió el dolor moderado con mínimos efectos adversos a pacientes con neuropatía diabética o asociada al HIV.

Fármacos antiarrítmicos

Mexiletina: La eficacia de este análogo de la lidocaína por vía oral fue irregular en diversos trabajos.

Antagonistas del glutamato de N-Methyl-D-Aspartato

Hay pocos trabajos controlados, con poco número de pacientes con neuropatía diabética, los cuales han demostrado que estos antagonistas (como el dextrometorfano) pueden aliviar el dolor en pacientes seleccionados, siempre que toleren la sedación. Sin embargo, los efectos adversos son numerosos, como el deterioro de la memoria, la ataxia y la incoordinación motora.

Analgésico narcóticos y no narcóticos

Los médicos cuyos pacientes tienen dolor sensitivo neuropático refractario pueden sentirse tentados a usar analgésicos opioides, aunque hay problemas acerca de su potencial adictivo. Se ha demostrado que la oxicodona redujo el dolor de la neuralgia posherpética, pero hay pocos datos sobre su aplicación en la neuropatía sensitiva dolorosa. Hay trabajos sobre el levorfanol, el cual reduce el dolor pero tiene muchos efectos adversos.

El tramadol es un fármaco que comparte propiedades con los analgésicos opioides pero se ha demostrado que tiene uniones de baja afinidad con los receptores opioides µ. Se ha demostrado que en los pacientes diabéticos tiene una eficacia similar a la de los antidepresivos tricíclicos o el levorfanol. En el 20% de los pacientes aparecen náuseas y constipación; en el 15%, cefalea y somnolencia, pero en general es bien tolerado.

Levodopa

Los agonistas de la dopamina pueden modificar el dolor, quizá inhibiendo la entrada a los segmentos de la médula espinal. En un estudio con una cohorte pequeña se demostró su eficacia en reducir el dolor en la neuropatía diabética.

Agentes tópicos

Capsaicina: La capsaicina depleciona la sustancia P de los nervios sensitivos de la piel, pero en los pacientes con neuropatía los resultados son irregulares. En la práctica, los efectos son irregulares y una desventaja es que en la primera aplicación se exacerba el dolor.

Lidocaína tópica: Reduce las descargas neurales ectópicas en los nervios superficiales. Los parches con lidocaína el 55 han sido aprobados por la FDA para la neuralgia posherpética. En las neuropatías periféricas, el dolor se extiende hacia áreas más extensas, las cuales limitan la utilidad de los parches, pero algunos pacientes pueden beneficiarse con los parches colocados en un área específica en la cual el dolor es más intenso.

Terapias alternativas

Existe un solo estudio controlado de acupuntura para el dolor nervioso periférico relacionado con HIV, en el cual las agujas colocadas en los sitios tradicionales no obtuvieron mayor alivio que las colocadas en cualquier sitio. Aunque la estimulación transcutánea de los nervios mostró un beneficio a corto plazo en los sujetos con neuropatía diabética, no ha sido efectiva en la práctica.

Guías

No existen guías de organizaciones profesionales para el tratamiento de la neuropatía sensitiva dolorosa.

Resumen y conclusiones
El tratamiento de la neuropatía sensitiva dolorosa presenta enormes problemas y en la actualidad sigue siendo inadecuado. La evaluación de los pacientes con esta afección no necesariamente requiere de un neurólogo sino de un médico especializado en pruebas electromiográficas y del sistema nervioso autónomo.

La educación de los pacientes es muy importante para planificarse metas y expectativas realistas. Los pacientes deben comprender que es imposible lograr un alivio completo del dolor con el armamento terapéutico actual. Debido a que con la monoterapia se consigue un alivio del 30% al 50% del dolor, puede ser útil el uso de varios fármacos. Si bien no hay datos al respecto, sería una estrategia lógica usar drogas con diferentes vías de acción.

No hay un solo enfoque para hacer el tratamiento de la neuropatía sensitiva dolorosa. Los autores consideran al gabapentin como una opción primera racional, basados en los trabajos clínicos que hablan de la eficacia y de su perfil de costo efectividad relativamente favorable. Comenzando con la dosis de 900 mg por día es bien tolerado, pero puede aumentarse la dosis hasta 1600 mg /día y en algunos casos hasta hasta 3600 mg / día, si necesario.

Si el alivio del dolor es inadecuado con la dosis máxima, entonces debería agregarse otra droga e ir aumentado la dosis con lentitud. El tramadol ha mostrado eficacia en los trabajos clínicos y es también bien tolerado. Los autores sugieren agregar este agente en los pacientes que no sienten alivio del dolor con gabapentín solo y administrarlo solo, en reemplazo del gabapentin cuando hay intolerancia a este último.

Si el dolor persiste, se puede agregar cualquiera de las drogas existentes. Los antidepresivos tricíclicos han sido los mejor estudiados, pero no son bien tolerados. En la práctica, los autores han comprobado que la oxcarbacepina se tolera mejor que los agentes tricíclicos.

Si un régimen de tres drogas es ineficaz, se justifica pasar a los analgésicos narcóticos. Se pueden usar la oxicodona o el levorfanol, pero los autores prefieren la morfina oral de liberación sostenida. La metadona también puede ser apropiada para algún pacientes. No obstante, aun es posible que los agonistas opioides no logren el alivio total de los pacientes



Traducción y comentario: Dra. Marta Papponetti. Editora responsable de Medicina Interna de Intramed. Especialista en Medicina Interna. Docente Autorizada de la Universidad de Buenos Aires.

abrir aquí:
IntraMed - Artículos - Neuropatía sensitiva dolorosa


Bibliografía
1. Periquet MI, Novak V, Collins MP, et al. Painful sensory neuropathy: prospective evaluation using skin biopsy. Neurology 1999;53:1641-1647.
2. Holland NR, Stocks A, Hauer P, Cornblath DR, Griffin JW, McArthur JC. Intraepidermal nerve fiber density in patients with painful sensory neuropathy. Neurology 1997;48:708-711.
3. Lacomis D. Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve 2002;26:173-188.
4. Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 2002;347:261-271.
5. Oh SJ, Meyer RD. Entrapment neuropathies of the tibial (posterior tibial) nerve. Neurol Clin 1999;17:593-615.
6. Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, et al. Randomized controlled trial of IVIg in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2001;56:445-449.
7. Stewart JD, Low PA, Fealey RD. Distal small fiber neuropathy: results of tests of sweating and autonomic cardiovascular reflexes. Muscle Nerve 1992;15:661-665.
8. Dyck PJ, O'Brien PC. Quantitative sensation testing in epidemiological and therapeutic studies of peripheral neuropathy. Muscle Nerve 1999;22:659-662.
9. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995;310:452-454. [Erratum, BMJ 1995;310:1056.]
10. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 2000;55:915-920.
11. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83:389-400.
12. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996;68:217-227.
13. McQuay HJ, Carroll D, Glynn CJ. Dose-response for analgesic effect of amitriptyline in chronic pain. Anaesthesia 1993;48:281-285.
14. Sindrup SH, Gram LF, Brøsen K, Eshøj O, Mogensen EF. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990;42:135-144.
15. Sindrup SH, Bjerre U, Dejgaard A, Brosen K, Aaes-Jorgensen T, Gram LF. The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther 1992;52:547-552.
16. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992;326:1250-1256.
17. Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002;6:17-24.
18. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001;57:1583-1588.
19. Rull J, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, Lozano Castaneda O. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia 1969;5:215-218.
20. Beydoun A, Kutluay E. Oxcarbazepine. Expert Opin Pharmacother 2002;3:59-71.
21. Chadda VS, Mathur MS. Double blind study of the effects of diphenylhydantoin sodium on diabetic neuropathy. J Assoc Physicians India 1978;26:403-406.
22. Saudek CD, Werns S, Reidenberg MM. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy. Clin Pharmacol Ther 1977;22:196-199.
23. McCleane GJ. Intravenous infusion of phenytoin relieves neuropathic pain: a randomized double-blinded, placebo-controlled, crossover study. Anesth Analg 1999;89:985-988.
24. Backonja M-M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1831-1836.
25. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999;159:1931-1937.
26. Gorson K, Schott C, Herman R, Ropper AH, Rand WM. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind crossover trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:251-252.
27. Simpson DM, Olney R, McArthur JC, Khan A, Godbold J, Ebel-Frommer K. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIV-associated peripheral neuropathy. Neurology 2000;54:2115-2119.
28. Kastrup J, Petersen P, Dejgård A, Angelo H, Hilsted J. Intravenous lidocaine infusion -- a new treatment of chronic painful diabetic neuropathy? Pain 1987;28:69-75.
29. Dejgard A, Petersen P, Kastrup J. Mexiletine for treatment of chronic painful diabetic neuropathy. Lancet 1988;1:9-11.
30. Oskarsson P, Ljunggren JG, Lins PE. Efficacy and safety of mexiletine in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 1997;20:1594-1597.
31. Stracke H, Meyer UE, Schumacher HE, Federlin K. Mexiletine in the treatment of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992;15:1550-1555.
32. Wright JM, Oki JC, Graves L III. Mexiletine in the symptomatic treatment of diabetic peripheral neuropathy. Ann Pharmacother 1997;31:29-34.
33. Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. Neurology 1998;51:1682-1688.
34. Kemper CA, Kent G, Burton S, Deresinski SC. Mexiletine for HIV-infected patients with painful peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled, crossover treatment trial. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998;19:367-372.
35. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, Tsigos C, Max MB. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 1997;48:1212-1218.
36. Sang CN, Booher S, Gilron I, Parada S, Max MB. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002;96:1053-1061.
37. Watson PN, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998;50:1837-1841.
38. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, Reisner L, Taylor K, Mohr D. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003;348:1223-1232.
39. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998;50:1842-1846.
40. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, Smith T, Brosen K, Jensen TS. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999;83:85-90.
41. Ertas M, Sagduyu A, Arac N, Uludag B, Ertekin C. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 1998;75:257-259.
42. Scheffler NM, Sheitel PL, Lipton MN. Treatment of painful diabetic neuropathy with capsaicin 0.075%. J Am Podiatr Med Assoc 1991;81:288-293.
43. The Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Arch Intern Med 1991;151:2225-2229.
44. Tandan R, Lewis GA, Krusinski PB, Badger GB, Fries TJ. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy: controlled study with long-term follow-up. Diabetes Care 1992;15:8-14.
45. Low PA, Opfer-Gehrking TL, Dyck PJ, Litchy WJ, O'Brien PC. Double-blind, placebo-controlled study of the application of capsaicin cream in chronic distal painful polyneuropathy. Pain 1995;62:163-168.
46. Paice JA, Ferrans CE, Lashley FR, Shott S, Vizgirda V, Pitrak D. Topical capsaicin in the management of HIV-associated peripheral neuropathy. J Pain Symptom Manage 2000;19:45-52.
47. Shlay JC, Chaloner K, Max MB, et al. Acupuncture and amitriptyline for pain due to HIV-related peripheral neuropathy: a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1590-1595.
48. Kumar D, Marshall HJ. Diabetic peripheral neuropathy: amelioration of pain with transcutaneous electrostimulation. Diabetes Care 1997;20:1702-1705.
49. Hamza MA, White PF, Craig WF, et al. Percutaneous electrical nerve stimulation: a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetes Care 2000;23:365-370.
50. Novak V, Kanard R, Kissel JT, Mendell JR. Treatment of painful sensory neuropathy with tiagabine: a pilot study. Clin Auton Res 2001;11:357-361.