Descubren una mutación asociada con el aneurisma de aorta abdominal y otras patologías tromboembólicas

Pie de foto (de izquierda a derecha): Javier Corral; Vicente Vicente

Investigadores de la RECAVA descubren una mutación asociada con el aneurisma de aorta abdominal y otras patologías tromboembólicas

Mediante un estudio de asociación genómica a gran escala (GWAS), científicos de la Red de Investigación Cardiovascular (RECAVA) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, han descubierto que los portadores de una nueva alteración genética tienen un mayor riesgo de padecer aneurisma de aorta abdominal (AAA), infarto de miocardio (IM) precoz y tromboembolismo venoso (TEV). El hallazgo ha sido publicado en la revista científica Nature Genetics, séptima de las 7.347 revistas científicas que se incluyen en el Journal Citation Index.

La investigación, desarrollada durante los últimos 5 años, ha contado con la participación de 100 científicos pertenecientes a 65 centros de investigación y hospitales de varios países europeos, entre ellos Estados Unidos, Canadá y Nueva Zelanda. Han sido estudiados 4.257 pacientes con AAA, 4.943 con IM, 3.592 con enfermedad arterial periférica, 2.225 con isquemia cerebral, 1.045 con aneurisma intracraneal y 1.835 con TEV, además de más de 50.000 sujetos sanos.

Los resultados de este estudio sugieren que esta alteración genética, que presenta hasta el 40% de la población, afecta a rutas bioquímicas comunes a estas patologías, tales como el remodelado y reparación vascular, la trombosis o la inflamación. El hallazgo abre la posibilidad de identificar a los individuos con un mayor riesgo de sufrir estas enfermedades.

Estos investigadores de la RECAVA desarrollan su actividad en los Hospitales Morales Meseguer de Murcia (Dres. V. Vicente y J. Corral), Hospital de la Santa Creu y Sant Pau de Barcelona (Dr. J. Fontcuberta) y Hospital Universitario La Fe de Valencia (Dr. F. España), y han sido coordinados por el grupo Islandés que dirigen los Dres. Kari Stefansson y Solveig Gretarsdottir.

El AAA consiste es un ensanchamiento anormal de la aorta abdominal (más el 50% de incremento del diámetro aórtico) y es un proceso lento y asintomático que afecta a una proporción relevante de la población, más del 9% en hombres mayores de 65 años. No existe más tratamiento específico que el quirúrgico. El problema es que en la mayoría de los casos la ruptura del aneurisma ocurre inesperadamente y se asocia con elevada mortalidad (más del 90%). Estos datos justifican que el AAA constituya un serio problema de salud pública. Sólo en EEUU, el AAA es responsable de más de 150.000 hospitalizaciones, 40.000 intervenciones quirúrgicas y 15.000 muertes anuales En España se estima que aproximadamente 150.000 personas podrían ser portadoras de una AAA.
Se ha constatado la relevancia genética en esta patología, pues la historia familiar de AAA es uno de los principales factores de riesgo, y un reciente estudio en gemelos se estimó en más del 70% la heredabilidad del AAA. La identificación de factores genéticos implicados en la predisposición de sufrir AAA tiene por tanto importantes implicaciones en la prevención e identificación de sujetos con alto riesgo.

En este trabajo se realiza un estudio de asociación genómica a gran escala que ha genotipado hasta 600.000 polimorfismos que cubren el genoma completo (GWAS) en 1.300 pacientes con AAA y mas de 30.000 controles. El gran volumen de información generada permitió confirmar la asociación con el polimorfismo localizado en 9p21 y mostró una nueva asociación con un nuevo polimorfismo (rs7025486) que afecta al gen DAB2IP localizado en 9q33 que destacaba tanto por razones estadísticas como fundamentalmente biológicas. Por ello, este polimorfismo fue genotipado en más de 3.000 nuevos pacientes y 7.000 controles de otras poblaciones, confirmando la asociación de este polimorfismo con AAA.
Este polimorfismo se localiza en un intrón del gen DAB2IP. El gen DAB2IP codifica un inhibidor del crecimiento y la supervivencia celular que se expresa en diferentes tejidos del árbol cardiovascular, tanto en células musculares lisas de aorta como en células endoteliales de corazón, siendo las células endoteliales de la vena de cordón umbilical las que mayor nivel de expresión presentaban.

Este dato biológico planteó la posibilidad de que esta misma alteración pudiera estar implicada en el desarrollo de otras patologías en las que alteraciones de la pared vascular pudiera jugar algún papel. Para ello, los investigadores evaluaron la prevalencia del polimorfismo rs7025486 que afecta al gen DAB2IP en extensos estudios caso-control de infarto agudo de miocardio (6.000 pacientes de los que más de 2.000 eran prematuros y 10.000 controles) enfermedad periférica arterial (cerca de 3.700 pacientes y mas de 12.000 controles), trombosis venosa (casi 2.000 pacientes y más de 7.000 controles) e infarto cerebral isquémico (2.200 pacientes y 27.712 controles) de diferentes poblaciones. Los resultados mostraron que este polimorfismo incrementa moderadamente el riesgo de sufrir infarto agudo, especialmente en pacientes jóvenes (menos de 50 años), enfermedad periférica arterial, y trombosis venosa, especialmente tromboembolismo pulmonar. En todos estos casos, el efecto es independiente del resto de factores de riesgo tromboembólicos.

Pie de foto (de izquierda a derecha): Javier Corral; Vicente Vicente

Referencia bibliográfica: Genome-wide association study identifies a sequence variant within the DAB2IP gene conferring susceptibility to abdominal aortic aneurysm.Nat Genet. 2010 Jul 11. [Epub ahead of print] PMID: 20622881

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