Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (teñidos de red en él corte histológico de arriba) están formados de células unidas de tamaño y forma uniforme. Además, a diferencia de los tumores que se originan en las células que revisten el páncreas (adenocarcinomas), los tumores neuroendocrinos pancreáticos no presentan una acumulación excesiva de células estromales a su alrededor. (Imagen cortesía del doctor Ralph Hruban de la Universidad Johns Hopkins)
Los pacientes con casos avanzados de un tipo de cáncer de páncreas poco frecuente, podrían tener nuevas opciones eficaces de tratamiento. Los resultados de dos estudios clínicos de fase III indican que las terapias dirigidas con sunitinib (Sutent) y everolimus (Afinitor) aumentaron el tiempo de supervivencia de los pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos (panNET, por sus siglas en inglés), sin que la enfermedad evolucionara. Además, en el estudio clínico sobre el sunitinib, los pacientes que recibieron este fármaco tuvieron una mejor tasa de supervivencia general. Los resultados se publicaron el 9 de febrero en la revista New England Journal of Medicine (NEJM).
Los tumores neuroendocrinos pancreáticos representan menos del dos por ciento de los casos nuevos de cáncer pancreático. Durante las dos últimas décadas, no se han identificado tratamientos eficaces contra este tipo de cáncer, escribieron los doctores Robert Jensen y Gianfranco Delle Fave en un editorial que acompañó el artículo en NEJM, pero los resultados de estos estudios clínicos “nos llenan de optimismo” de que esta situación pueda cambiar.
El doctor Luis Díaz, del Centro Oncológico Kimmel de la Universidad Johns Hopkins, cuyo trabajo clínico e investigaciones se concentran en el cáncer pancreático y otros cánceres gastrointestinales, fue más allá y calificó los resultados de "bastante espectaculares”. Si la FDA aprueba estos fármacos para el uso en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos en estadio avanzado cuya enfermedad está evolucionando, continuó, "estos se convertirían en el tratamiento estándar".
El estudio clínico de 171 pacientes en el que se investigó el tratamiento diario con sunitinib —financiado por Pfizer, el fabricante del fármaco — fue terminado prematuramente por determinación del comité independiente de vigilancia de datos y seguridad cuando los datos de un análisis provisional mostraron una mejoría clara de la tasa de supervivencia sin evolución en pacientes que recibieron sunitinib y un aumento del riesgo de muerte y efectos adversos graves en el grupo con placebo. La mediana de supervivencia sin evolución fue de 11,4 meses en los pacientes que recibieron sunitinib en comparación con 5,5 meses en los pacientes que recibieron el placebo. Los pacientes a los que se les administró sunitinib también tuvieron una mejoría casi del 60 por ciento en la tasa de supervivencia general al momento del análisis.
El estudio clínico con everolimus, denominado RADIANT-3 y financiado en parte por Novartis, el fabricante del fármaco, contó con la participación de 410 pacientes. La mediana de supervivencia sin evolución fue de 11 meses en los pacientes que recibieron everolimus diariamente en comparación con 4,6 meses en los pacientes que recibieron el placebo. El seguimiento en el estudio clínico de everolimus no se realizó por el tiempo suficiente para juzgar si la supervivencia general mejoró; sin embargo, el 73 por ciento de los pacientes del grupo con placebo terminó pasando al otro grupo, lo que estaba permitido en el diseño de ambos estudios, y esos pacientes recibieron everolimus. Como resultado, el descubrimiento del beneficio del everolimus en la supervivencia general puede que nunca se materialice, anotaron el autor principal del estudio, doctor James C. Yao y sus colegas del Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas.
En el adenocarcinoma pancreático, que representa la gran mayoría de los casos de cáncer de páncreas, los tumores se originan en las células epiteliales que revisten los conductos pancreáticos. Sin embargo, en los tumores neuroendocrinos pancreáticos la enfermedad se origina en células productoras de hormonas en el páncreas, llamadas células de los islotes.
Los pacientes con tumores endocrinos pancreáticos, por lo general, tienen mejores pronósticos que aquellos con adenocarcinoma pancreático. Aun en pacientes con tumores endocrinos pancreáticos en estadio avanzado, la enfermedad puede permanecer bastante estable por varios años sin tratamiento, explicó el doctor Díaz. Sin embargo, una vez que la enfermedad empieza a evolucionar, los tratamientos de uso frecuente como la quimioterapia y la estreptozocina, el único fármaco aprobado por la FDA contra los tumores endocrinos pancreáticos, tienen una eficacia limitada y pueden ser altamente tóxicos, indicó.
El sunitib y everolimus también tienen propiedades tóxicas. En ambos estudios clínicos, los fármacos estuvieron asociados a un aumento del riesgo de efectos secundarios, algunos graves como la anemia y neutropenia, que en muchos pacientes provocó que se redujera la dosis o se abandonara temporalmente el tratamiento. Sin embargo, los efectos adversos se pudieron controlar, indicaron los investigadores, y estuvieron acorde con lo que se había observado en el tratamiento de otros cánceres con estos fármacos.
Tanto el sunitinib como el everolimus actúan sobre proteínas en las vías de señalización intracelulares, que en estudios anteriores se ha indicado que pueden fomentar el avance de los tumores neuroendocrinos pancreáticos y la resistencia a los tratamientos disponibles. Por ejemplo, un estudio publicado en Science, en el mes de enero, por investigadores de la Universidad Johns Hopkins, entre los que se encuentra el doctor Díaz, descubrió mutaciones en genes de la vía de señalización mTOR, el objetivo molecular del everolimus, en el 14 por ciento de las muestras analizadas de tumores neuroendocrinos pancreáticos. Además, explicaron el doctor Yao y sus colegas, los pacientes con varios síndromes de cáncer hereditario en los que se sabe que la vía de señalización mTOR cumple un papel importante, como la esclerosis tuberosa y el síndrome de von Hippel-Lindau, con frecuencia padecen de tumores neuroendocrinos pancreáticos.
En el estudio publicado en Science, los pacientes con mutaciones en los genes de la vía de señalización mTOR —como el PTEN, PI3K y TSC2— tuvieron un peor pronóstico que los pacientes en los que se identificaron otras mutaciones más frecuentes. Además, anotó el doctor Díaz, en otros tipos de cáncer, los estudios han mostrado que las mutaciones TSC2 sensibilizan preferentemente los tumores de los pacientes para que respondan a los inhibidores de mTOR. Aunque advirtió que se requiere realizar más estudios para correlacionar las alteraciones o mutaciones genéticas con la respuesta a los fármacos.
“Pero si se agrupa nuestro estudio a los resultados de estos dos ensayos clínicos, se observará que son sinérgicos y complementan nuestros hallazgos”, dijo el doctor Díaz.
Estudios adicionales de biomarcadores pueden mejorar las opciones de tratamiento y la selección de “combinaciones racionales” de fármacos en pacientes con enfermedad en estadios avanzados y tempranos, dijo el doctor Yao. Dichos marcadores pueden incluir mutaciones en genes en la vía de señalización mTOR para el everolimus. También pueden incluir resultados de las exploraciones por tomografía computarizada por perfusión, continuó. En un estudio pequeño, presentado en la reunión anual de la ASCO del 2010, el doctor Yao explicó que los pacientes con tumores neuroendocrinos que presentaron mayor permeabilidad en las imágenes de tomografía computarizadas —es decir mayor flujo de sangre que entra y sale del tumor— tuvieron significativamente una mejor respuesta al tratamiento con bevacizumab (fármaco, que al igual que el sunitinib, actúa sobre la formación de vasos sanguíneos) y everolimus que los pacientes con tumores de baja permeabilidad.
Entre tanto, escribieron los doctores Jensen y Delle Fave, aún quedan preguntas importantes por responder con relación a los pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos en estadio avanzado. “¿Tendrán los pacientes que continuar tomando estos fármacos por años, ya que ambos medicamentos primordialmente estabilizan la enfermedad, en vez de curarla?”, preguntaron. “¿Si los pacientes ya no responden más a uno de los fármacos, podrían ser tratados eficazmente con el otro fármaco o con una combinación de ambos?”.
Se están realizando varios estudios clínicos sobre el everolimus en combinación con otras terapias dirigidas en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos. La FDA ha otorgado revisión prioritaria al everolimus como tratamiento contra los tumores neuroendocrinos pancreáticos en estadio avanzado (así como contra tumores neuroendocrinos de pulmón y tubo gastrointestinal). En Europa ya se aprobó el uso de sunitinib para tratar algunos pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos, y de acuerdo a un portavoz de la compañía, Pfizer está colaborando con la FDA para obtener una aprobación reglamentaria para el uso del sunitinib contra los tumores neuroendocrinos pancreáticos irresecables.
—Carmen Phillips
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 29 de marzo de 2011 - National Cancer Institute
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