Células de un paciente con mieloma múltiple (Imagen cortesía de la Fundación de Investigación del Mieloma Múltiple)
En el análisis genético más exhaustivo sobre el mieloma múltiple realizado hasta la fecha, los investigadores secuenciaron los genes de 38 pacientes con esta forma poco frecuente de cáncer sanguíneo. El estudio permitió confirmar algunas de las mutaciones de las que se sabe ejercen una influencia en la enfermedad y se descubrieron otras alteraciones en genes y vías de señalización que podrán ser objeto de una mayor investigación.
El doctor Michael Chapman y su equipo del Instituto Broad secuenciaron todos los genomas de células tumorales de 23 pacientes y los compararon con células normales. La comparación de los resultados reveló alteraciones sospechosas en partes del genoma que nunca antes habían sido analizadas, informaron los investigadores en la edición del 24 de marzo de la revista Nature.
“Nuestra esperanza es que este estudio ayude a acelerar el desarrollo de las investigaciones en el área del mieloma múltiple”, dijo el doctor Todd Golub, del Instituto Broad y uno de los líderes del estudio. Hace solo unos años, la idea de decodificar los genes de 38 pacientes con mieloma resultaba inimaginable, observó. Pero la reciente introducción de tecnologías más novedosas y económicas para la secuenciación del ADN ha permitido hacer esta meta más alcanzable.
“Todavía lo consideramos un estudio preliminar, pero podemos pasar a la siguiente fase de investigación con una mayor confianza de que fructificarán nuestros esfuerzos”, dijo el doctor Group, director del programa oncológico del Instituto Broad. El investigador presentó los resultados iniciales del estudio el año pasado.
El proyecto fue impulsado por la Fundación de Investigación del Mieloma Múltiple (MMRF), creada en 1998 para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos. Se desconocen las causas de esta enfermedad y no existe una cura. El mieloma múltiple afecta las células plasmáticas, un tipo de glóbulos blancos. Según los investigadores, todos los años en los Estados Unidos aproximadamente 20.000 personas reciben un diagnóstico de la enfermedad y la tasa de supervivencia a 5 años es menos del 40 por ciento.
Un hallazgo inesperado con repercusiones clínicas
Un hallazgo de particular interés fue observar que algunos pacientes del estudio tenían mutaciones en el gen BRAF, un gen que con frecuencia presenta mutaciones en el melanoma y puede incitar la proliferación celular. Se están elaborando varios inhibidores de BRAF, como PLX4032, el cual se ha mostrado prometedor en los estudios clínicos iniciales en pacientes con melanoma.
Si bien fue sorpresivo descubrir mutaciones en el gen BRAF, este resultado hizo pensar en la posibilidad de que exista ya un fármaco que pueda beneficiar a algunos pacientes con mieloma múltiple, destacó el coautor de la investigación, doctor Kenneth Anderson, del Instituto Oncológico Dana-Farber. Agregó que el resultado subraya la importancia de que los pacientes participen en estudios clínicos para evaluar posibles terapias.
“Llevo más de 30 años tratando a pacientes con mieloma múltiple y nunca antes había visto tanto entusiasmo para poner la ciencia al servicio de los pacientes”, dijo el doctor Anderson. Los métodos genéticos, prosiguió, deberán ayudar a identificar alteraciones específicas en la enfermedad y aportar información para seleccionar posibles terapias y elaborar otras nuevas. “Se puede avanzar en la idea de seleccionar el fármaco adecuado para el paciente adecuado en el momento adecuado”, agregó.
Si bien el descubrimiento de las mutaciones en BRAF puede apuntar a posibles tratamientos, el estudio del genoma también arrojó pistas sobre la base biológica de la enfermedad.
Se encontraron mutaciones en genes asociados a procesos del ARN y el plegamiento de proteínas, procesos que son importantes para el funcionamiento normal de las células. La mitad de los pacientes presentaba alteraciones en uno o más de estos genes, incluido el llamado FAM46C, que nunca antes había sido vinculado al cáncer.
“Creemos que sabemos mucho más sobre esta enfermedad y sobre la dirección que deberán tomar nuestros investigadores en el futuro”, dijo Kathy Giusti, fundadora y directora ejecutiva de la MMRF. Giusti, una ex ejecutiva de una empresa farmacéutica a la que se le diagnosticó mieloma múltiple a los 37 años de edad, ha recibido las mejores terapias disponibles.
Cuando Giusti y sus colegas comenzaron a planificar el estudio del genoma en el 2005, sabían que la alta calidad de las muestras sería fundamental para el éxito del proyecto. La MMRF creó el año anterior un banco de tejidos y de este banco se obtuvieron las 38 muestras seleccionadas para el estudio del genoma.
La recolección de muestras adecuadas “es uno de los elementos más difíciles para la investigación en genómica”, dijo Giusti. Pero la MMRF ha tenido éxito. De acuerdo con la Fundación, desde el 2005, más de 3.000 pacientes han donado voluntariamente médula ósea, muestras de sangre e información médica relacionada al banco de tejidos.
Aun cuando el artículo publicado en Nature no lo menciona, el Instituto de Investigación Genómica Aplicada (TGen) ha caracterizado las muestras de otros 250 pacientes para analizar mutaciones genéticas de ganancia o pérdida en la función del ADN. Si los costos de la secuenciación del ADN siguen disminuyendo, muchas o la totalidad de estas muestras podrían ser secuenciadas, dijo el doctor Golub.
Se necesitan analizar más genomas del mieloma para elaborar un cuadro más completo de la configuración genética de la enfermedad, estimaron los investigadores. Al enfocarse en un conjunto de pacientes, en lugar de unos cuántos individuos del presente estudio, los investigadores descubrieron mutaciones en 11 genes en la vía de señalización NF-kappa B, la cual promueve la proliferación de células cancerosas.
También se encontraron mutaciones en los genes que tienen un papel en la envoltura del ADN, o remodelación de la cromatina. Las alteraciones de este tipo pueden afectar la regulación de los genes en otras partes del genoma y recientemente han sido observadas en varios tipos de cáncer, entre ellos, una forma poco frecuente de cáncer pancreático, un tipo de linfoma y el cáncer pediátrico meduloblastoma.
Las mutaciones en los genes remodeladores de la cromatima se están volviendo más evidentes en el cáncer, “pero esta área de estudio es muy joven y todavía no comprendemos las consecuencias biológicas exactas de estas alteraciones”, dijo el doctor Golub.
Información más accesible
El doctor Golub advirtió que, en un futuro, será un reto aplicar los hallazgos de los estudios del genoma en la práctica médica, en parte debido a los múltiples genes que desempeñan un papel en el mieloma. “No será solo cuestión de hacerle pruebas a un paciente para detectar uno o dos genes”, indicó.
Para acelerar el progreso en la lucha contra esta enfermedad, se ha puesto a disposición de la comunidad científica la información de esta iniciativa y otros esfuerzos en el Portal sobre Genómica del Mieloma Múltiple.
“Estos resultados son alentadores”, anotó el doctor Golub, “porque proporcionan una idea de lo que se avecina y se está trabajando en la genómica del cáncer.” Recientemente, otro grupo de investigadores anunció que había secuenciado los genomas del tumor y de células normales de 50 pacientes con un tipo de cáncer de mama.
Si bien estos son los estudios más amplios sobre el genoma del cáncer reportados a la fecha, lo más seguro es que serán opacados por estudios más grandes en los meses y años por venir.
—Edward R. Winstead
página NCI de accesos múltiples:
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 26 de abril de 2011 - National Cancer Institute
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