para potenciar la tasa de respuestas
El ataque conjunto de vías implicadas en melanoma, estrategia muy efectiva
El gen BRAF sigue siendo el principal actor en el funcionamiento del melanoma metastásico. Su descubrimiento dio lugar al desarrollo de inhibidores específicos que han variado la historia natural de la enfermedad. Ahora, el siguiente paso es descifrar qué otras vías están implicadas, como MEK, y combinar agentes para ambas que aumenten las respuestas.
Raquel Serrano | 02/04/2012 00:00
José Antonio López Martín, del Servicio de Oncología Médica del 12 de Octubre, de Madrid. (José Luis Pindado)
La vía BRAF ocupa un papel preponderante en el manejo actual del melanoma metastásico, con un impacto en la historial natural de la enfermedad, según datos publicados en varios estudios por The New England Journal of Medicine, ya que su conocimiento ha permitido diseñar agentes terapéuticos específicos. "El impacto es sustancial. Nunca, hasta hace un par de años, había habido un fármaco que alterara la historia natural del melanoma. Se han investigado otros fármacos, pero todos fracasaban", ha señalado a DM José Antonio López Martín, responsable de la Unidad de Sarcomas, Melanomas y Estudios Clínicos en Fase Temprana (UFTO) del Servicio de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre, de Madrid.
- Los inhibidores de BRAF han elevado la supervivencia libre de enfermedad y la global en términos que nunca antes se habían podido conseguir
Talón de Aquiles
"Este hecho nunca se había producido en melanoma y probablemente inaugure una nueva época terapéutica para este tumor", indica López Martín, que ha dirigido una reunión sobre Nuevo abordaje multidisciplinar del melanoma metastásico, organizada por el grupo OncoSur y dirigida también por Hernán Cortés-Funés, jefe del Servicio de Oncología Médica del citado centro, que actualmente dispone de estructuras para hacer diagnóstico molecular, según estándares actuales, en melanoma, así como de acceso a nuevos fármacos, aunque para algunos de ellos sea por la vía del ensayo clínico.
En el encuentro, que ha contado con la colaboración de Roche y del Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM), los profesionales también han puesto de manifiesto que la vía BRAF sigue siendo objeto de estudio. En primer término porque BRAF está mutado en el 60 por ciento de los melanomas y porque además se sospecha que puede haber otras vías implicadas, aunque BRAF parece ser el talón de Aquiles. Actualmente, y según López Martín, también se estudian los mecanismos de resistencia primaria a los inhibidores de BRAF, hecho que aparece en un 40-50 por ciento de los que presentan la mutación, lo que sugiere que otras vías pueden estar alteradas.
- Al inhibir BRAF puede estimularse otra vía, la NRAS, que origina carcinomas escamosos de piel, y que puede abordarse con combinaciones de MEK
Vías implicadas
En este sentido, el oncólogo ha señalado que inhibiendo la vía en otros puntos, como MEK, en solitario o en combinación con BRAF, "se consigue que un porcentaje de pacientes responda, e incluso con el agente inhibidor de MEK se han observado respuestas en personas que no tienen mutación en BRAF. "Aunque son datos muy preliminares, que habrá que matizar en los próximos años, son también muy sugerentes. La inhibición de ambas vías es, por tanto, muy efectiva, probablemente más de lo que se esperaría de la inhibición de cada una por separado. De hecho, la inhibición de BRAF y de MEK "funciona en aquéllos que habían recibido previamente el inhibidor de BRAF y también en los que posteriormente les había dejado de hacer efecto, lo que indica un funcionamiento como rescate".
Antoni Ribas, profesor del Departamento de Oncohematología y director del área de Inmunología Tumoral y Estrategias Terapéuticas del Centro del Cáncer Jonnsson Comprehensive de la Universidad de California en Los Ángeles, en Estados Unidos, que ha participado en este encuentro oncológico, se ha manifestado en similares términos: la inhibición conjunta de BRAF y de MEK, sobre todo en carcinomas escamosos, podría abordar el melanoma metastásico, así como el potencial desarrollo de carcinomas cutáneos, fenómeno que puede aparecer hasta en un 25 por ciento de casos, sobre todo en pacientes con daño cutáneo por la luz solar, al estimular otra vía denominada NRAS, cuya mutación está presente en este grupo de enfermos. "Estudios previos en pacientes en los que se han combinado ambos inhibidores han demostrado una reducción de carcinomas escamosos al uno por ciento".
Fenómeno paradójico
El equipo de Ribas se ha interesado por los mecanismos moleculares que conducen a este fenómeno. En los carcinomas escamosos de piel existe una activación paradójica de la señalización por debajo de BRAF, inducida por el bloqueo de BRAF en una célula que tiene otra mutación y que es el carcinoma escamoso y que, lógicamente, realiza el efecto contrario al bloqueo de BRAF en melanoma mutado. "Este hecho está conduciendo a la mayor personalización de los tratamientos. Por ejemplo, administrar inhibidores del BRAF en tumores con mutaciones BRAF y después entender cómo se pueden bloquear, de manera secundaria, estos carcinomas escamosos. Aquí es donde entra en juego la combinación con otro tipo de inhibidores, como los de MEK".
Según Ribas, los actuales fármacos aprobados para tratar el melanoma metástasico, aunque con pequeñas diferencias, han mostrado efectividad incluso en metástasis. Ahora se empiezan a estudiar nuevas combinaciones para combatir resistencias farmacológicas.
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