Dres. Anne C Armstrong, Gareth D Evans. BMJ 2014;348:g2756 | |||||
  El riesgo de CM es multifactorial y resulta de la interacción entre el ambiente, el estilo de vida, el estado hormonal y los factores genéticos. Algunas mujeres tienen un riesgo particularmente elevado de CM, por su historia familiar o, menos comúnmente, por haber recibido radioterapia supradiafragmática por un linfoma de Hogkin. Hay otro grupo de mujeres con diagnóstico de hiperplasia ductal o lobular atípica en la biopsia de mama que también tiene mayor riesgo de CM pero este artículo no se ocupa de esos casos. ¿Cuándo se considera que una mujer tiene alto riesgo de cáncer de mama? La evaluación del riesgo de CM es compleja y no hay una definición definitiva o no se ha establecido el umbral de alto riesgo. En la práctica del Reino Unido, el alto riesgo, como lo define el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), es el riesgo ≥30% de CM de por vida, lo que equivale a un riesgo de CM > 8% entre los 40 y 50 años de edad. El umbral de alto riesgo usado en el Reino Unido es similar al usado en otros países europeos, aunque en Norteamérica el umbral para el cribado mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) es 20-25% en toda la vida. Las guías de NICE tienen algoritmos para identificar a las mujeres de alto riesgo, que incluyen 2 familiares directos (en primer o segundo grado) con CM, con un promedio de edad <50 años; 3 familiares con CM <60 años o, 4 familiares con CM a cualquier edad. Éstos son criterios amplios, lo cual significa que todas las mujeres que cumplen con esos criterios, también cumplen con los criterios de tiempo (para toda la vida o riesgo a los 10 años). Otro criterio de alto riesgo incluye a las mujeres con una historia familiar de CM y cáncer de ovario, lo que específicamente destaca la posibilidad de una mutación de los genes BRCA1/2 , dado el mayor riesgo de desarrollar ambos cánceres asociado a las mutaciones de estos genes. En la mayoría de las mujeres con CM, la causa se desconoce. Si las mujeres con CM cumplen con los criterios antes mencionados, se puede considerar que están en alto riesgo, incluyendo su propio CM. Cada familiar directo con diagnóstico de CM aumenta el riesgo de la mujer de desarrollar CM, especialmente si el diagnóstico se hace en la juventud (<50 años). Estas familias pueden tener una predisposición genética para desarrollar CM; casi el 5% de todos los CM se atribuye a la herencia de las mutaciones de genes específicos como el BRCA1, el BRCA2, y el TP53. En cualquier individuo, los factores de riesgo genéticos son modificados por otros factores de riesgo. En las mujeres judías ashkenazi, la historia familiar de CM implica un riesgo mayor que en las mujeres sin ascendencia judía, debido a la elevada prevalencia y penetración de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 (2,5%. En esa población, cualquier CM se asocia con una tasa de portación de los genes BRCA1 y BRCA2 del 10%, con tasas más elevadas en las mujeres con un diagnóstico hecho a edad más joven. Por otra parte, dentro de esa población se han identificado 3 mutaciones “fundadoras” específicas (2 en el BRCA1 y 1 en el BRCA2), haciendo que las pruebas genéticas basadas solo en esas mutaciones sean mucho más específicas y sensibles. También se sabe que las mujeres que recibieron radioterapia supradiafragmática a una edad joven como tratamiento del linfoma de Hodgkin tienen alto riesgo de CM; el riesgo a los 20-40 años del tratamiento es casi tan elevado como el de las portadoras del BRCA1/2. El máximo riesgo se produce después de unos 14 años, lo que puede ser atribuido a la acumulación del daño por radiación en la división celular durante el desarrollo de la mama. ¿Cuáles son los genes implicados en el alto riesgo de cáncer de mama? Son varios los genes que se asocian con alto riesgo de CM. De los conocidos, los más comunes son las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, responsables de alrededor del 20% del componente familiar. Las mutaciones continuas en otros genes de alto riesgo, como el TP53, el PTEN y el STK11, son menos comunes y se identifican en menos del 1% de las familias con CM. Los portadores de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 tienen alto riesgo de CM de por vida (alrededor del 65-85% con BRCA1 y del 40-85% con BRCA2), como así un riesgo elevado de cáncer de ovario (40-60% con BRCA1 y 10-30% con BRCA2). Las mutaciones en BRCA2 también confieren un riesgo excesivo de cáncer de próstata, cáncer de páncreas y melanoma. Sin embargo, las frecuencias de las mutaciones de BRCA1/BRCA2 en las poblaciones con CM no seleccionadas por la historia familiar o la edad en el momento del diagnóstico son bajas y provocan el 2-3% de los CM en general, pero se hallan en casi el 10% de las poblaciones fundadoras, como los judíos Ashkenazi. La mayoría de los CM que aparecen en portadores de la mutación en BRCA1 son “negativos triples”—es decir, los cánceres no tienen receptores de estrógenos, progesterona ni el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (Her2). El fenotipo inmunitario de los cánceres asociados con las mutaciones del BRCA2 refleja que solo el 16% de los cánceres esporádicos son negativos triples (la mayoría del los cánceres expresan receptores de estrógenos y progesterona). ¿Cuándo y cómo se debe hacer la historia familiar? Aunque las guías de 2004 de NICE no aconsejan hacer especialmente la historia familiar, han habido muchos cambios en cuanto a la vigilancia y las opciones preventivas en las mujeres con menos riesgo o riesgo moderado. NICE define al riesgo moderado como al riesgo del 17-29% durante toda la vida o un riesgo del 3-7,9% a los 10 años en las mujeres <40 años. A las mujeres que solicitan una evaluación del riesgo en atención primaria o secundaria se las debe interrogar sobre los antecedentes de al menos 2 generaciones, incluyendo los familiares paternos. También se debe hacer la historia familiar en las mujeres >30 años que comienzan la anticoncepción oral combinada y en las mujeres >50 años que comienzan la terapia de reemplazo hormonal combinada. A las mujeres que cumplen al menos con los criterios de riesgo moderado ( por ej., madre o hermana con CM de ≤40 años o, 2 familiares directos de cualquier edad) deben ser derivadas al especialista, pero en el Reino Unido, las mujeres con una mutación genética familiar conocida se pueden derivar al servicio de genética ((este tipo de derivación no se usa en todo el mundo). También se tienen en cuenta otros factores de riesgo no genéticos como los embarazaos previos y la edad de la menarca y la menopausia. Comúnmente, el riesgo de las mujeres se evalúa mediante algoritmos de riesgo como el Tyrer-Cuzick o el BOADICEA. Si la mujer es halla en la categoría de alto riesgo (≥30% durante toda su vida), o ella o un familiar tienen ≥10% de posibilidad de ser portador de la mutación de BRCA1/2 se recomienda derivar al servicio terciario de atención genética y hacer una vigilancia extra. También se aconseja evaluar a otros familiares que pueden beneficiarse del cribado o del estudio genético. En la historia clínica familiar se puede aplicar un algoritmo de riesgo para evaluar el umbral del 10%, utilizando un sistema único de puntaje como el Manchester, o un algoritmo de computadora, como el BOADICEA. El estudio del BRCA1/2 está indicado en las mujeres de las poblaciones fundadoras como la judía ashkenazi (frecuencia de portadoras 2,5%) e islandesa (0,5%), con historias familiares mucho menos importantes. En el contexto de la atención terciaria se pueden usar varios algoritmos. Los más completos, como el Tyrer-Cuzick, incorporan historias familiares con otros factores de riesgo conocidos como la edad de la menarca y la menopausia y el primer embarazo a término completo, el sobrepeso o la obesidad y, la información de la biopsia de mama. En la actualidad, se tienen en cuenta factores de riesgo nuevos como la densidad mamaria en la mamografía. A nivel internacional se está tratando de establecer cuál es la población destinataria del cribado, y al respecto son muy importantes las medidas preventivas, mediante la estratificación del riesgo y las evaluaciones de riesgo precisas. Asesoramiento El asesoramiento incluye el consejo a las mujeres acerca de su riesgo de desarrollar CM y la conducta a seguir, como así la posibilidad de hacer pruebas genéticas. Aunque se han identificado muchos genes y factores genéticos, en la realidad, actualmente solo es útil ofrecer los estudios a las mujeres con genes de alto riesgo y en particular, a las que tienen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. En general, el estudio se inicia en las mujeres con CM o cáncer de ovario, para desarrollar una prueba definitiva para esa familia. Las mujeres con pruebas positivas deben ser alertadas acerca de su posibilidad de tener mutaciones causantes de enfermedad o variantes de importancia no determinada (cerca del 5% de las pruebas para BRCA1/2 hallan mutaciones contrasentido (se cree que la mayoría de ellas puede ser peligrosa). La decisión de someterse a pruebas presintomáticas para detectar una mutación BRCA1/2 conocida puede ir acompañada de emociones complejas y recordarle a la paciente el diagnóstico, tratamiento y muerte de un familiar. Muchas mujeres prefieren no someterse a esos estudios y en ese caso pueden continuar con esta decisión durante muchos años, sobre todo si son adultas jóvenes en el momento del primer ofrecimiento de estudios. En la mayoría de los centros de genética, las mujeres asisten al menos 2 veces antes de tomar una muestra predictiva. Las mujeres que deben hacerse estudios por una mutación familiar conocida o que son candidatas para realizar las pruebas y que no tienen ningún familiar vivo requieren una discusión exhaustiva sobre su riesgo de desarrollar CM y cáncer de ovario y cómo manejarlo, y analizar cualquier efecto sobre su seguro de vida o de salud, dependiente del lugar donde viven. ¿Cómo se hace el seguimiento de una mujer con alto riesgo de cáncer de mama? Vigilancia El cribado de la mama tiene como objetivo diagnosticar precozmente el cáncer y permitir la intervención terapéutica a tiempo, la que puede ser más efectiva en ese momento que si se hace en una etapa más tardía de la enfermedad. Para todas las mujeres, el estudio preferido para el cribado de la mama destinado a reducir la mortalidad por CM es la mamografía, aunque aún siguen lascontroversias acerca del beneficio absoluto del cribado y sobre el impacto del exceso de diagnóstico y tratamiento por la detección de tumores de bajo grado y CM in situ. En el Reino Unido, el programa de cribado de la mama de NHS se aplica en las mujeres de 47-50 años. En todo el mundo existen programas similares. El cribado mamográfico en las mujeres más jóvenes suele ser menos efectivo que en las mujeres de más edad debido a la mayor densidad de la mama. En las mujeres más jóvenes con mamas densas, la mamografía digital es más segura que la película radiográfica, por lo tanto, en la población de alto riesgo se recomienda el uso de la mamografía digital. Sin embargo, hay preocupación por la exposición regular de las mujeres jóvenes a las dosis de radiación ionizante. Un estudio modelado del riesgo de cánceres inducidos por radiación versus la reducción de la mortalidad por los resultados del cribado mamográfico en portadoras de mutaciones en el BRCA no halló un beneficio neto del cribado mamográfico en las mujeres <30 años. NICE no recomienda la mamografía para las mujeres <30 años con riesgo familiar. La IRM de la mama, que no expone a radiaciones, tiene una sensibilidad de aproximadamente 80% y en las mujeres de alto riesgo identifica más cánceres que la mamografía (sensibilidad 30-40%). La IRM es menos específica, y requiere otras imágenes y la biopsia de mama. En las mujeres de alto riesgo, es mejor la vigilancia con IRM y mamografía que mediante una de ellas sola. Las guías nacionales e internacionales recomiendan el cribado de las mujeres con un riesgo muy elevado de CM que no se ha visto reducido por la mastectomía. Esto incluye la vigilancia anual con IRM de las mujeres de 30-49 años que tienen una mutación de BRCA1, BRCA2 o TP53 conocida, o más del 30% de posibilidad de tenerla. Para las mujeres con mutación de BRCA1/2 se recomienda la mamografía anual desde los 40 hasta los 69 años. Las guías del Reino Unido también recomiendan la mamografía anual y la IRM para las mujeres que fueron sometidas a radioterapia supradiafragmática antes de los 30 años, comenzando 8 años después del tratamiento. La vigilancia del CM no es invasiva, tiene pocos efectos adversos a largo plazo y no interfiere con la lactancia materna. El riesgo de resultados positivos falsos puede dar lugar a estudios adicionales como las biopsias mientras que algunas personas consideran que la realización de la IRM es inaceptablemente claustrofóbica. Por otra parte, el uso de la IRM no evita el CM y no hay evidencias todavía de que el cribado de la mama reduzca el riesgo de muertes por CM en las mujeres de alto riesgo. ¿Cuándo se consideran profilácticas la cirugía o la qumioprevención? Mastectomía de reducción del riesgo (MRR) Las mujeres con alto riesgo de CM pueden decidir someterse a la cirugía para reducir su riesgo. La MRR bilateral elimina gran parte el tejido mamario pero no todo. Los estudios de casos y controles en pacientes con mutaciones de BRCA1/2 hallaron que la cirugía redujo el riesgo de CM en un 90-95%. Aunque los estudios aleatorizados comparativos de la eficacia de la MRR bilateral con la vigilancia regular serían un problema ético, se han publicado estudios de observación prospectivos y uno de ellos, con más de 2.000 años de observación de pacientes, halló 57 casos de CM en el grupo de vigilancia y ningún caso en el grupo quirúrgico. Todavía no se han demostrado los beneficios de la MRR bilateral sola en la supervivencia general, pero un estudio informó que cualquier tipo de cirugía reductora de riesgo en las mujeres con mutaciones BRCA1 o BRCA2 mejoró la supervivencia, mientras que en 2 estudios recientes de mastectomía contralateral se comprobó que mejoró tasa de supervivencia en las mujeres con mutaciones BRCA1/2. La MRR bilateral es una decisión importante para las mujeres, quienes necesitan debatir cada una de las opciones terapéuticas y sus riesgos, incluyendo las posibles intervenciones que siguen a la primera, como las exploraciones quirúrgicas y los tatuajes del pezón. Durante la MRR existe una pequeña posibilidad (2-5%) de hallar una neoplasia oculta, a pesar del cribado preoperatorio. Varios estudios evaluaron el impacto psicosocial de la MRR, la cual, en general (pero no universalmente), muestra un buen nivel de satisfacción y reducción de la ansiedad luego del procedimiento. Salpingo-oóforectomía reductora de riesgo bilateral Las mujeres que han heredado mutaciones de BRCA1 y BRCA2 también pueden someterse a la salpingo-oóforectomía reductora de riesgo (SORR) bilateral, la cual reduce el riesgo de cáncer de ovario y de mama. Un metaanálisis de todas las series de casos del procedimiento muestra que la salpingo-oóforectomía realizada antes de la menopausia natural reduce el riesgo de CM hasta en un 50%. Se cree que ésto se debe a la reducción del estrógeno circulante. Los beneficios de la SORR pueden ser mayores en las portadoras de la mutación BRCA2 comparado con los obtenidos en las portadoras de la mutación de BRCA1, lo cual posiblemente relaciona la mayor frecuencia del CM con receptores estrogénicos en las portadoras de la mutación BRCA2. Sin embargo, en esas mujeres todavía se sigue recomendando la vigilancia de la mama y hay algunas series de casos prospectivos que indican que la incidencia del CM después de la SORR sigue siendo elevada. La edad ideal para la SORR bilateral es incierta, pero los estudios que sugieren hacerla enseguida de iniciado el cáncer en las portadoras de la mutación BRCA1 avalan la intervención precoz, luego de la comparación con las portadoras de la mutación BRCA2. La menopausia quirúrgica puede provocar síntomas agudos y riesgos de deficiencia estrogénica a largo plazo. Aunque la terapia de reemplazo hormonal luego de la menopausia natural se usa cada vez menos debido a su asociación con el CM, como se observó en el Million Womens Study, parece ser beneficiosa y segura para las mujeres con mutaciones en BRCA1/2 hasta la edad de la menopausia esperada, de allí su recomendación. Se puede considerar equilibrado realizar la SORR bilateral entre los 38 y 40 años para las portadoras de la mutación de BRCA1 y entre los 40 y los 45 años para las portadoras de la mutación de BRCA2 . Quimioprevención En las mujeres con diagnóstico de cáncer (con receptores estrogénicos positivos), los moduladores de los receptores estrogénicos selectivos, como el tamoxifeno y el raloxifeno, y los inhibidores de la aromatasa reducen el riesgo de recurrencia de ese cáncer como así el riesgo de CM primario contralateral. Así que estos fármacos han sido investigados como agentes preventivos del CM, como una alternativa de la cirugía reductora del riesgo en las mujeres con un riesgo elevado de CM. Tanto el tamoxifeno como el raloxifeno son eficaces en la premenopausia y la posmenopausia, mientras que los inhibidores de la aromatasa solamente son eficaces en las mujeres posmenopáusicas. Un metaanálisis de estudios aleatorizados de moduladores de los receptores estrogénicos selectivos para prevenir el CM, con datos de 83.000 mujeres, mostró que la incidencia de CM con receptores estrogénicos positivos se redujo un 38% (no así de los CM con receptores estrogénicos negativos), luego de 5 años de tratamiento. El beneficio absoluto del tratamiento dependió del riesgo absoluto de CM pero, en general, se equiparó la necesidad de tratar a 42 mujeres para prevenir 1 cáncer. Al igual que el beneficio del tratamiento endocrino adyuvante para el CM, los beneficios de la quimioprevención se extendieron más allá de los 5 años de recibido el fármaco, con evidencia de que la reducción del riesgo se extendió hasta al menos 5 años después de haber completado el tratamiento. Como agentes quimiopreventivos, otros estudios han investigado el uso de los inhibidores de la aromatasa, el exemestano y el anastrozol. El estudio IBIS-II recientemente publicado, que aleatorizó a 3.864 mujeres posmenopáusicas para recibir 1 mg de anastrozol o placebo, mostró una reducción mayor del riesgo con la administración durante 5 años de anastrozol comparado con la reducción del riesgo observada en los estudios que utilizaron moduladores de los receptores de estrógeno como agentes quimiopreventivos. Luego de 5 años de seguimiento, 40 mujeres del grupo anastrozol desarrollaron CM comparado con 85 mujeres del grupo placebo.(relación de riesgo 0,47). En ese mismo estudio, todavía falta la comparación directa de los moduladores de los receptores de estrógeno selectivos con los inhibidores de la aromatasa. Todavía ningún estudio ha mostrado las ventajas en la supervivencia general de cualquier estrategia quimiopreventiva. Por otra parte, la evidencia disponible muestra que los fármacos disminuyen la incidencia de CM con receptores estrogénicos positivos pero no la incidencia de los CM con receptores estrogénicos negativos y que no son efectivos en las portadoras de BRCA1, en quienes predominan los cánceres triple negativos. La quimioprevención puede asociarse a eventos adversos potencialmente graves—por ejemploo, el tamoxifeno causa un pequeño exceso de riesgo de trombosis venosa (alrededor del 4-7 eventos/1.000 mujeres a lo largo de 5 años) y cánceres abdominales (alrededor de 4 casos de exceso/1.000), la mayoría de los cuales se presenta en mujeres posmenopáusicas. Los inhibidores de la aromatasa (que no están actualmente aprobados como quimiopreventivos por NICE) causan pérdida de masa mineral ósea y mayor riesgo de osteoporosis. En todas las mujeres que inician tratamiento con un inhibidor de la aromatasa se debe hacer el monitoreo de la densidad mineral ósea al comienzo del tratamiento, según las recomendaciones de las guías nacionales. El uso de la quimioprevención es bajo en todo el mundo, a pesar de las recomendaciones de NICE (para el tamoxifeno y el raloxifeno), la American Society of Clinical Oncology y otras instituciones. Es posible que esto se deba a los problemas derivados de los efectos colaterales de los fármacos y la falta de conciencia entre las mujeres y los prestadores de salud. Para las mujeres con alto riesgo de CM con receptores estrogénicos positivos, estos fármacos pueden ser una opción útil, si es que desean evitar o postergar la cirugía reductora de riesgo. Sin embargo, estos fármacos son menos efectivos que la cirugía reductora del riesgo y tienen el potencial de provocar eventos adversos graves. Los beneficios potenciales y los riesgos de estos medicamentos requieren un riguroso asesoramiento y evaluación, lo cual puede ser mejor realizado por los médicos de atención secundaria o terciaria. Se han desarrollado guías de ayuda para que las mujeres puedan decidir mejor las opciones terapéuticas farmacológicas.
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