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El tratamiento con inhibidores de PI3K puede hacer al cáncer más agresivo y causar metástasis

02/07/2015 - E.P.

Actualmente existen muchos medicamentos inhibidores de PI3K en diversas etapas de desarrollo clínico al ser una excelente diana terapéutica

La enzima fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) parece ser explotada en casi todos los tipos de cáncer humano, por lo que es un foco de gran interés como diana terapéutica, con muchos medicamentos inhibidores de PI3K actualmente en diversas etapas de desarrollo clínico, pero estos fármacos sólo han demostrado actividad clínica modesta. Una nueva investigación muestra que el tratamiento con inhibidores de PI3K solos puede hacer que el cáncer empeore, promoviendo un comportamiento más agresivo de las células tumorales y un aumento potencial de la propagación del cáncer a otros órganos.

Muchos investigadores del cáncer consideran que PI3K es un "interruptor maestro" que permite la proliferación celular, la supervivencia celular y la metástasis y la difusión de células tumorales en todo el cuerpo. A pesar de considerar PI3K como un objetivo, los pacientes que reciben inhibidores de PI3K pronto se vuelven resistentes a los medicamentos después del tratamiento.

La resistencia a los fármacos es una de las barreras más importantes para lograr remisiones duraderas o incluso curas, por lo que se está centrando mucho esfuerzo en entender mejor cómo los tumores se adaptan a la terapia, pudiendo mantener su crecimiento y potencial metastásico.

En este estudio, un equipo de investigadores dirigido por Dario C. Altieri, presidente y director ejecutivo del Instituto Wistar, en Filadelfia, Estados Unidos, y director del Centro de Cáncer de Wistar, se centró en el papel de la mitocondria --la "central eléctrica" de la célula responsable de la producción de energía-- en los tumores. En concreto, los autores observaron cómo se reprograman estas mitocondrias cuando se exponen a la inhibición de PI3K y cómo estas fuentes de energía podrían impedir que agentes específicos sean tan eficaces como se esperaba.

"Nuestros estudios previos han confirmado que las células tumorales se basan en la energía producida por las mitocondrias de manera más significativa de lo que se pensaba --afirma Altieri--. Lo que hemos demostrado en este estudio es que, en una especie de paradoja, el tratamiento con un inhibidor de PI3K hace que las mitocondrias de una célula tumoral produzcan energía de manera localizada, fomentando un fenotipo más agresivo e invasivo. El tratamiento parece estar haciendo lo contrario de su efecto deseado".

El estudio, publicado en la edición digital de 'Proceedings of the National Academy of Sciences', muestra que el tratamiento con un inhibidor de PI3K hace que la mitocondria migre al citoesqueleto periférico de las células tumorales. Aunque las mitocondrias en las células no tratadas se agrupan alrededor del núcleo de la célula, la exposición de las células tumorales a la terapia de PI3K provoca que las mitocondrias se muevan a regiones especializadas de la membrana de la célula implicadas en la motilidad celular -- lo que significa que la célula es capaz de moverse espontáneamente e invadir.

En esta ubicación "estratégica", las mitocondrias tumorales están en una posición idónea para proporcionar una fuente concentrada de energía que apoye un aumento en la migración celular y la invasión. Aunque las terapias dirigidas a PI3K parecen promover paradójicamente un comportamiento tumoral más agresivo, la dependencia de esta respuesta en la función mitocondrial puede ofrecer un nuevo punto de vista terapéutico. Altieri y su equipo han demostrado que apuntar a las funciones mitocondriales para la terapia tumoral es viable y mejora drásticamente la actividad anticancerígena de los inhibidores de PI3K cuando se utiliza en combinación.

"Estos resultados siguen apoyando la idea de que las mitocondrias de las células tumorales son cruciales para la supervivencia del tumor y la proliferación --resalta Altieri--. Ciertamente, es contrario a la intuición de que un fármaco diseñado para combatir el cáncer puede en realidad ayudar a extenderlo, pero identificando por qué ocurre esto, podemos desarrollar mejores estrategias que permitan a estos medicamentos tratar tumores de la manera que deberían".