Hallan polimorfismos genéticos predictores de rechazo mediado por anticuerpos

Un estudio español abre una nueva línea de investigación en trasplante cardiaco. La presencia o no una de las variantes de ciertos polimorfismos genéticos puede representar un mayor o menor riesgo de desarrollar RMA, independientemente de la presencia de anticuerpos frente al injerto.

María R. Lagoa. Vigo | 26/10/2017 13:27

Marisa Crespo, en el centro, con su equipo del Chuac. (Chuac.)

Una de las complicaciones que ponen en peligro el éxito de un trasplante cardíaco es el rechazo mediado por anticuerpos (RMA), que se produce cuando existen anticuerpos en el receptor dirigidos frente a antígenos HLA del donante. Estos anticuerpos inducen fijación y activación de la cascada del complemento, causando daño tisular, predominantemente vascular, y disfunción del injerto. El sistema del complemento plantea dificultades a los investigadores porque existen muchas proteínas comprometidas. Una investigación realizada en el Complejo Hospitalario Universitario (Chuac) ha encontrado que existen determinados polimorfismos de genes implicados en la cascada del complemento y que, por tanto, pueden ser posibles predictores del RMA, según un estudio publicado en el Journal of Heart and Lung Transplantation.

Marisa Crespo, directora del CiberCV y del Programa de Trasplante Cardiaco del Chuac, y los biólogos Grecia Marrón, Lucía Núñez y Manuel Hermida, del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (Inibic), son los principales responsables de la investigación, en la que también han participado el Departamento de Patología de la Cleveland Clinic (USA).

Riesgo de desarrollo

"A pesar de que es un estudio con pequeño tamaño muestral, es muy importante porque es la primera vez que se reporta que variantes genéticas de genes implicados en la cascada del complemento pueden ayudar a predecir el riesgo de desarrollo de RMA tras el trasplante cardiaco", significa Marisa Crespo. Si se ratifica que existe esa relación entre las variantes genéticas encontradas y la cascada de complemento, se podría conocer si el riesgo de desarrollar un RMA está aumentado o reducido.

La investigación consistió en un estudio genético mediante secuenciación masiva de 51 genes, en muestras de sangre de 46 pacientes del programa de trasplante del Chuac, 23 de ellos con el diagnóstico de RMA y 23 sin RMA, que fueron controles. Se observaron dos polimorfismos que se asociaban con el rechazo mediado por anticuerpos. Concretamente, los investigadores confirmaron que la presencia del polimorfismo p.Gly54Asp en el gen MBL2 era significativamente mayor en los pacientes control. Descubrieron que esta variante se asociaba con una disminución en la expresión de la proteína MBL, lo que implica una menor activación de la cascada del complemento y, por ello, un menor riesgo de desarrollar RMA.

Por otra parte, la presencia del polimorfismo p.Asn428(p=) en el gen CFP era mayor en los pacientes con RMA. Esta variante se asoció con niveles mayores de la proteína properdina, lo que causa una mayor activación del complemento y un incremento del riesgo de que se produzca un RMA.

Fenómeno complejo

La activación de la cascada del complemento es clave en la fisiopatología del rechazo mediado por anticuerpos debido al importante papel que desempeña en la respuesta inmunitaria, que incluye potenciar la respuesta inflamatoria, propiciar la fagocitosis y dirigir la lisis de células, provocando apoptosis. Se trata de un fenómeno muy complejo con muchas causas.

"La proteína que codifica el gen MBL2 donde se encuentra el polimorfismo MBL es una proteína clave en la vía de las lectinas de la activación del complemento. Por esto, una menor expresión de la proteína tal y como se demuestra en el estudio por la presencia de la variante p.Gly54Asp produciría una menor activación de la cascada del complemento", explica Grecia Marrón. La proteína properdina, que es codificada por el gen CFP donde se encuentra la variante p.Asn428(p=), es determinante en la vía de activación alternativa del complemento: "En este caso, la presencia de la variante se asocia con mayores niveles de properdina, lo que activaría más el complemento".

Trasplantes

Más sobre Trasplantes

Ampliar foco de abordaje

De momento, el hallazgo no va a cambiar la práctica clínica, pero abre una nueva vía de investigación que merece la pena explorar para entender mejor una entidad compleja como el RMA y ampliar el foco para su abordaje. Este rechazo todavía tiene aspectos de su fisiopatología, diagnóstico y tratamiento que no se conocen bien y complican su manejo clínico. Hasta ahora, los estudios sobre RMA se habían centrado en los anticuerpos en suero de paciente (tipo, cantidad, función, etc.), en el daño tisular (alteraciones en tejido miocárdico o datos de activación del complemento) y en la repercusión clínica sobre el injerto (función del corazón). "Con los datos de nuestro estudio, si se confirman, el tener un polimorfismo u otro, puede representar un mayor o menor riesgo de desarrollar RMA, independientemente de la presencia de anticuerpos frente al injerto", concluye Crespo.
Su grupo continúa investigando el rechazo mediado por anticuerpos. Está realizando más estudios de polimorfismos en otros genes potencialmente relacionados con el RMA, diferentes de las proteínas del complemento, y estudiando el papel de variantes en los donantes, tanto en genes relacionados con el complemento como en otros con un posible papel en el RMA.