El microbioma materno prenatal y el sistema inmune del lactante | 03 AGO 18
El microbioma en los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad
Maduración del microbioma en la vida temprana y análisis de su impacto en la salud y la enfermedad
Autor: Leah T. Stiemsma, Karin B. Michels Pediatrics. 2018;141(4)
Página 1
Antecedentes
Aunque se ha establecido el rol destacado del microbioma en la salud humana, el microbioma de la vida temprana actualmente está siendo reconocido como una influencia mayor en el desarrollo y la salud humana a largo plazo. Las variaciones en la composición y el potencial funcional del microbioma de la vida temprana son el resultado de factores de estilo de vida, como el modo de nacimiento, la lactancia, la dieta y el uso de antibióticos.
Además, las variaciones en la composición del microbioma de la vida temprana se han asociado con resultados específicos de enfermedad, como asma, obesidad y trastornos del neurodesarrollo. Esto apunta hacia este consorcio bacteriano como un mediador entre los factores de estilo de vida temprano y la salud y la enfermedad.
Además, las variaciones en el medio ambiente microbiano intrauterino pueden predisponer a los recién nacidos a resultados de salud específicos más adelante en la vida. En esta investigación colectiva se apoya el rol del microbioma en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad.
Destacando la ventana crítica de susceptibilidad en la vida temprana asociada con el desarrollo del microbioma, se discute la colonización microbiana infantil, comenzando con el intercambio materno-fetal de microbios en el útero y llegando hasta la influencia de la lactancia en el primer año de vida.
Además, se revisa la evidencia específica de enfermedad disponible que apunta hacia el microbioma como un mecanismo mediador en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad.
Durante la última década, el microbioma se ha convertido en un importante contribuyente a la salud humana.1 Se ha sugerido en estudios actuales que el microbioma temprano es un factor crucial para el desarrollo inmune adecuado y la salud a largo plazo.2,3
La disbiosis microbiana transitoria durante este período de tiempo ha sido asociada con el desarrollo de trastornos del neurodesarrollo, metabólicos y mediados por inmunidad.4-7Además, la evidencia en aumento se ha utilizado para apoyar el papel vital de los microbiomas materno e intrauterino en el desarrollo y la salud infantil.8
Colectivamente, estos hallazgos se han utilizado para apoyar al microbioma como un participante clave en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad (ODSE).
En esta revisión, se discute la actual investigación en torno a la maduración del microbioma de la vida temprana y cómo las variaciones transitorias en este consorcio bacteriano pueden tener consecuencias a largo plazo para la salud humana.
Denominada originalmente como Hipótesis de Barker,10,11 y focalizada en la asociación entre la malnutrición fetal y la hipertensión más tarde en la vida, esta teoría se ha expandido actualmente para dar cuenta de muchos tipos de exposiciones en la vida temprana y resultados al nacimiento asociados con el desarrollo y la salud a largo plazo.
Por ejemplo, el alto peso al nacimiento se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de mama y colon,12,13 y el mecanismo subyacente de esta asociación puede estar relacionado con la exposición intrauterina a niveles elevados de hormonas de crecimiento.9
Las infecciones precoces y las exposiciones microbianas no se asociaron originalmente con los ODSE pero fueron propuestas como influencias ambientales significativas en el desarrollo inmune del lactante en la hipótesis de la higiene de la enfermedad alérgica.14 Con el avance de la investigación del microbioma humano, se ha propuesto entonces una moderna extensión de la hipótesis de la higiene, conocida como la hipótesis de la microflora.15
En la hipótesis de la microflora, se sugiere que las exposiciones medio ambientales de la vida temprana alteran el desarrollo del microbioma humano.15Se cree que los cambios en la composición del microbioma sesgan la maduración del sistema inmune hacia un estado hipersensible y/o hiperinflamatorio.15
Por ejemplo, los sistemas inmunes innato y adaptativo están ambos altamente involucrados en la promoción de una respuesta inflamatoria. Sin embargo, la exposición a microbios típicamente evoca una respuesta mediada por T-helper 1, que suprime la actividad T-helper 2 asociada a menudo con reacciones de hipersensibilidad y mediadas por inmunidad.3
La discusión de los mecanismos que regulan la interfaz entre el sistema inmune y la microbiota está más allá del alcance de esta revisión; ver Tamburini y col.3 para un reciente debate en profundidad sobre este tema.
Análoga a los ODSE, también se ha propuesto una ventana crítica de desarrollo en la vida temprana para el microbioma. La disbiosis microbiana transitoria (estado microbiano insalubre) durante este marco de tiempo ha sido asociada con problemas de salud metabólicos e inmunitarios a largo plazo,2 mereciendo su exploración dentro del campo de los orígenes del desarrollo.
La microbiota humana es un organismo compuesto, formado por 10 a100 billones de células microbianas (bacterias, arqueas y eucariotas microbianas) y virus.16,17Para resaltar el impresionante potencial funcional de la microbiota, el catálogo genómico de este super organismo, el microbioma, se compone de ~3.3 millones de genes no redundantes.16
Aunque los términos "microbiota" y "microbioma" son descriptivos de la composición microbiana y el catálogo genómico, respectivamente, se usan indistintamente dentro de este campo de investigación. Las siguientes secciones se dedican a delinear la colonización inicial y el establecimiento de la microbiota bacteriana humana en la infancia, desde la concepción hasta el primer año de vida.
> Transferencia microbiana de la madre al feto
Además, a través de comparaciones de microbiotas amnióticas, placentarias y meconiales, Collado y col.21 informaron que la microbiota del meconio de lactantes nacidos por cesárea comparte ~ 55% desus taxones bacterianos con las microbiotas de la placenta y el líquido amniótico.
El microbioma materno prenatal puede también modular el sistema inmune del lactante. Por ejemplo, se reportó que la colonización en la gestación con Escherichia coli HA107 modifica el sistema inmune innato de la mucosa intestinal y el transcriptoma de la descendencia.22
En los humanos, las variaciones en la composición del microbioma placentario se han asociado con resultados de salud maternos relacionados con el embarazo (estrés y diabetes gestacional) y neonatales (peso al nacer, nacimiento prematuro).7,23-25
El microbioma placentario de lactantes nacidos prematuros también se informó que difiere en composición según la ganancia de peso gestacional,26 sugiriendo que este consorcio bacteriano puede mediar en el desarrollo fetal dependiendo del estado de salud de la madre.
El aislamiento de bacterias de la placenta a menudo se asocia con un estado fisiopatológico, que amenaza la salud de la madre y el niño. Debido a la falta de análisis basados ??en cultivos del microbioma placentario, hay cierta controversia en torno a su validez.27 Además, también falta la inclusión de controles apropiados para abordar la contaminación basal en muchos estudios de base molecular que caracterizan al microbioma intrauterino.28
También es posible que la placenta no albergue ninguna bacteria viable, sino que esté compuesta de subproductos microbianos fagocitados o componentes de la pared celular.8,22,29 La falta de bacterias viables no niega la capacidad del microbioma placentario para modular el desarrollo fetal porque las interacciones con patrones moleculares asociados a patógenos aún pueden regular la diferenciación y proliferación celular.8,22,29
Además, luego de la implementación de estrategias de validación estrictas para los análisis metagenómicos placentarios, el microbioma placentario podría ser referenciado como un biomarcador para la salud y la enfermedad materna y fetal.
Se han llevado a cabo pocos estudios para explorar la función del microbioma placentario,23,25 enfatizando una oportunidad para futuras investigaciones en esta área. El análisis de metabolitos microbianos y la aplicación de enfoques metatranscriptómicos para caracterizar la capacidad funcional del microbioma placentario serán claves para definir su rol en los ODSE.
> Parto vaginal: el primer paso en la colonización microbiana postnatal
La colonización bacteriana postnatal del lactante comienza durante el nacimiento, al momento en que los neonatos son expuestos a las microbiotas fecal y vaginal maternas.30 Dentro de las 24 horas del parto, las microbiotas de varios sitios del cuerpo (oral, piel, meconio, etc.) de los lactantes nacidos por cesárea se pueblan inicialmente con bacterias que residen en la piel de la madre (p. ej., Staphylococcus pp.), mientras que los lactantes nacidos por vía vaginal son poblados con bacterias vaginales típicas (ej., Prevotella, Atopobium spp).30
En un estudio reciente, Chu y col.31 sugieren que este hallazgo puede ser específico del microbioma intestinal neonatal. En su estudio de 81 díadas madre-hijo, los microbiomas de otros sitios corporales (narinas, piel, etc.) de lactantes nacidos por vía vaginal revelaron un patrón bimodal de origen materno, poblado tanto por bacterias vaginales como cutáneas en vez que por unas u otras.31
Sin embargo, se sugiere en ambos estudios que las microbiotas de los lactantes se distribuyen homogéneamente a través de los sitios corporales (p. ej., meconio, piel, narinas,etc.) inmediatamente después del nacimiento.30
El perfil del microbioma intestinal neonatal inmediatamente después del nacimiento y hasta la edad de 2 años sugiere que el modo de nacimiento puede resultar en una disbiosis microbiana prolongada del intestino infantil.32 En un estudio de 43 díadas madre-hijo, los lactantes nacidos por cesárea exhibieron una diversidad filogenética aumentada inmediatamente después del nacimiento.32
Sin embargo, después del mes de edad, la diversidad filogenética de los bebés nacidos por cesárea disminuyó por debajo de la de lactantes nacidos por vía vaginal.32 Chuy col.31 cuestionan este hallazgo ligeramente. En su estudio reciente, el modo de nacimiento se asoció con variaciones en los microbiomas de las narinas, la piel, y la cavidad oral inmediatamente después del nacimiento, pero no con variaciones en el microbioma meconial infantil.
Los investigadores de ambos estudios apoyan la influencia del modo de nacimiento en la colonización neonatal en general; sin embargo, se necesita más investigación para determinar la influencia de este factor de la vida temprana en los microbiomas de sitios corporales específicos.
Debido a los beneficios de salud asociados con el parto vaginal, 33Domínguez-bello y col.34 realizaron el primer estudio destinado a recolonizar lactantes nacidos por cesárea con bacterias vaginales. Después de hisopar a los niños con fluidos vaginales maternos dentro de los 2 minutos del nacimiento, los autores informaron una restauración parcial de la microbiota de los lactantes nacidos por cesárea en relación con los nacidos por parto vaginal.34
Sin embargo, los efectos sobre la salud a largo plazo y la composición del microbioma infantil todavía se desconocen.34 Los análisis futuros de estos niños nacidos por cesárea expuestos al microbioma vaginal serán extremadamente valiosos para determinar los beneficios de las bacterias derivadas de la vagina en la salud humana a largo plazo.
Además, el establecimiento de estudios prospectivos en humanos y modelos animales intentando una colonización similar con bacterias vaginales en niños nacidos por cesárea será crucial para elucidar el papel de los microbios vaginales en el desarrollo de enfermedad.
> La lactancia materna fomenta la maduración de la microbiota en los primeros años de vida
A medida que el neonato crece, el microbioma homogéneo que puebla su cuerpo diverge en nichos corporales específicos de microbios.18,31 La maduración del microbioma total del niño se ha estudiado para el primer año de vida, pero más allá de este punto de tiempo, la mayoría de los investigadores se centran específicamente en el microbioma intestinal. Impulsado en gran parte por la lactancia y la dieta infantil, el microbioma del intestino humano sigue madurando hasta que el niño llegue a los 2 o 3 años de edad, después de lo cual su composición se estabiliza.35
La lactancia materna siembra el microbioma intestinal del lactante a través del contacto con los microbios de la areola y la leche materna y proporciona fuentes de energía claves para muchas bacterias (oligosacáridos de la leche humana).36-39
En un estudio de 107 díadas madre-hijo, los niños que fueron amamantados durante los primeros 30 a 40 días de vida recibieron una media de ~28% de sus bacterias de la leche materna y ~10% de la piel areolar materna.38 Los autores también reportaron una asociación dosis dependiente entre la composición del microbioma intestinal del lactante y la proporción de lactancia materna diaria.38
Hay una clara distinción composicional entre los lactantes amamantados y los alimentados con fórmula, con los primeros siendo poblados con mayores proporciones de Bifidobacteria y Lactobacillus spp. y los segundos poblados con una mayor prevalencia de bacterias clostridiales y proteobacterias.32,40
Además, los niños alimentados con fórmula muestran una menor diversidad y riqueza bacteriana incluso después del primer año de vida (12-24 meses de edad).32 En un estudio de 30 neonatos prematuros, también se informó que el efecto de la lactancia materna (versus alimentación con fórmula) enmascara la influencia del peso al nacer en el microbioma infantil, destacando a la lactancia materna como un potencial protector (al menos con respecto al microbioma infantil) contra un factor de riesgo tradicional de los ODSE.41
La evidencia epidemiológica proporciona más apoyo para el beneficioso rol de la lactancia materna en la promoción de la salud infantil. La alimentación con fórmula ha sido asociada con un aumento del riesgo de varias enfermedades hiperinflamatorias y mediadas por inmunidad.42,43
Además, los investigadores de un reciente estudio epidemiológico reportaron que la lactancia protege contra las sibilancias durante el primer año de vida en los niños nacidos de madres con asma.43 Con el trabajo discutido en esta sección, se sugiere que el microbioma puede ser un mediador entre estas asociaciones.
> La dieta materna asociada a la gestación da forma al microbioma infantil en desarrollo
La evidencia reciente ha sido utilizada para apoyar el rol importante de la dieta materna asociada a la gestación en el moldeo del microbioma infantil. Se reportó que una dieta materna alta en grasa durante el embarazo y la lactancia indujo disbiosis en el microbioma de la descendencia de macacos japoneses.44 Estas variaciones microbianas inducidas por la dieta materna persistieron en los macacos juveniles.44 Además, luego del destete, una dieta de control baja en grasa no pudo corregir esta disbiosis inducida por la dieta materna rica en grasas.44
En una cohorte prospectiva de 26 díadas madre-hijo, un alto contenido de grasa en la dieta materna gestacional se asoció con distintas variaciones en la composición microbiana del intestino neonatal (meconio), que persistieron hasta las 4 a 6 semanas de edad.45
En un modelo de ratón, una dieta materna alta en fibra se asoció con un aumento de la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en la descendencia.46Enfatizando la capacidad inmunomoduladora del microbioma dirigida por la dieta materna durante el embarazo, también se hallaron frecuencias más altas de células tímicas T-reguladoras en estos cachorros.46
Finalmente, demostrando el efecto de la dieta materna en la capacidad funcional del microbioma infantil, los lechones nacidos de cerdas que fueron alimentadas con una dieta occidental (dieta de alta energía, alto contenido de grasa, a base de fructosa) durante el embarazo mostraron una disminución de la producción de AGCC.47
En estos estudios, se apoya la importancia del microbioma como un mediador que enlaza la dieta materna durante la gestación con la salud infantil, fundamentando el papel del microbioma en los ODSE. Futuros estudios pueden arrojar más luz sobre los efectos prolongados de la dieta materna gestacional en la salud y el desarrollo.
> Los antibióticos alteran la colonización infantil y disminuyen la maduración de la microbiota
Tal como era de esperar, la exposición pre y postnatal a antibióticos es un importante estresor ambiental del microbioma infantil en la vida temprana. Se ha reportado que la exposición antibiótica materna prenatal altera la diversidad tanto de la microbiota materna51 como neonatal48-50. También se informó que la exposición a antibióticos intraparto alteró la composición del microbioma oral del lactante.52
Específicamente, las familias bacterianas streptococcaceae y gemellaceae y el orden de los lactobacillales se vieron disminuidas, mientras que las familias bacterianas de las proteobacterias phylum se enriquecieron entre los lactantes cuyas madres recibieron antibióticos intraparto.52 Además, entre los niños cuyas madres recibieron antibióticos, la composición del microbioma oral del lactante se diferenció aún más según si la madre recibió un cóctel de antibióticos en comparación con si ella recibió solo 1 antibiótico.52
Se reportó que los cursos de antibióticos postnatales administrados al lactante en los primeros 3 a 9 meses de vida alteran la abundancia de taxones intestinales específicos (a saber, Ruminococcus y clostridiales).32 Además, el uso de antibióticos en los primeros 6 a 12 meses de vida ha sido asociado con una disminución de la maduración de la microbiota infantil.32
Esto sugiere que los antibióticos pueden impedir el desarrollo de la microbiota si se administran durante este período de tiempo, lo que potencialmente podría predisponer a los lactantes a enfermedades asociadas al microbioma más tarde en la vida.32
En estudios epidemiológicos, se ha sugerido que la disbiosis inducida por antibióticos en la infancia promueve el desarrollo de muchas enfermedades no transmisibles en la infancia tardía y la adultez (es decir, obesidad, asma, enfermedad intestinal inflamatoria [EII]).53-56
Sin embargo, estos análisis epidemiológicos no abordan si estas enfermedades se relacionan causalmente con el uso de antibióticos en la vida temprana o si son indicativos de deficiencias inmunes o propensión a infecciones en esta etapa. Sin embargo, hay algunos modelos animales y estudios prospectivos de cohortes humanas prometedores que intentan abordar este dilema y proporcionan un soporte adicional para el microbioma como mediador clave del desarrollo en los ODSE.
> Ventana crítica en los primeros años de vida
Como se mencionó al comienzo de esta revisión, los ODSE enfatizan una ventana crítica de susceptibilidad desde la concepción hasta la vida temprana en la que factores ambientales estresantes afectan más profundamente la salud humana a largo plazo. Una ventana crítica similar ha surgido para el desarrollo del microbioma. Los científicos han reducido la ventana crítica del microbioma en la vida temprana al período de tiempo entre la concepción y el primer año de vida.1
Aunque se requiere más investigación para confirmar esta teoría, la vulnerabilidad del microbioma a las influencias ambientales parece ser variable en el tiempo, más sustancial más temprano en la vida y disminuyendo a medida que madura hacia el de un adulto.
En las siguientes secciones, se discutirá la investigación específica de enfermedad (específicamente, enterocolitis necrotizante [ECN], asma y enfermedad atópica, obesidad y trastornos del neurodesarrollo) que apunta hacia esta ventana crítica de la vida temprana y apoya más el rol del microbioma en los ODSE.
> Enterocolitis necrotizante
Además de los riesgos para la salud asociados con el nacimiento prematuro, los lactantes pretérmino muestran una marcada disbiosis microbiana neonatal. Esta disbiosis aumenta su susceptibilidad a la enfermedad, particularmente a la ECN, que puede ser modificada por la exposición a antibióticos durante este período de tiempo crítico.57
A través del análisis de datos de secuencias de genes de ARN ribosomal 16S existentes, los autores identificaron abundancias diferenciales de proteobacterias, firmicutes, y bacteroidetes, precediendo al inicio de la ECN.57
También se reportó una disbiosis intestinal caracterizada por variaciones similares en los taxones bacterianos que precede a la ECN en un estudio de 122 neonatos de peso extremadamente bajo al nacer.58
El aumento de las proteobacterias junto con el aumento de la actividad del receptor 4 tipo Toll de los enterocitos en estos recién nacidos con ECN sugieren una respuesta hiperinflamatoria a un microbioma disbiótico.59 Sin embargo, se llevó a cabo un estudio reciente en el que los investigadores identificaron la colonización con E. coli uropatogénica como un marcador de riesgo significativo para ECN.59
Esto sugiere que especies microbianas invasivas pueden ser sinérgicas en la conducción de este trastorno asociado a disbiosis. Además, los lactantes tratados con antibióticos por 7-14 días (independientemente del estado de ECN) se enriquecieron con más E. Coli en relación a los niños tratados con antibióticos por 0-6 días.59
Esto apoya el papel de la disbiosis inducida por los antibióticos en la ECN, aumentando la vulnerabilidad del microbioma intestinal neonatal a la invasión por patógenos. Debido al aparente vínculo entre la disbiosis microbiana y la ECN, la suplementación con probióticos de los neonatos prematuros se está convirtiendo en un área de investigación prominente para la prevención y el tratamiento de la ECN.109,110
En una revisión sistemática y meta-análisis de 26 estudios de intervención con probióticos para ECN, se sugirió que la intervención probiótica previene la ECN.60
Sin embargo, las cepas particulares a utilizar y los efectos en poblaciones de alto riesgo (neonatos de peso extremadamente bajo al nacer) requieren estudio adicional.60 No obstante, puede ser posible en un futuro cercano optimizar el microbioma neonatal para combatir el desarrollo de esta enfermedad y prevenir la mortalidad infantil asociada.
> Asma y enfermedad atópica
Los estudios sobre ECN destacan la relación dinámica entre el microbioma intestinal y el sistema inmune en desarrollo. Sin embargo, aunque el sistema inmune neonatal está en alerta máxima para invasores patógenos, los investigadores que han realizado estudios de asma y enfermedades atópicas (alergias alimentarias, dermatitis atópica, etc.) sugieren que su desarrollo está fuertemente influenciado por las bacterias comensales.
En una evaluación reciente del microbioma en el desarrollo del asma, se apoyó más el papel sustancial de la microbiota materna en el desarrollo del feto que lo que se pensaba antes.
En un modelo de inflamación alérgica de vía área en ratones, la alimentación de animales gestantes con dieta alta en fibra (que se ha reportado que estimula la producción de AGCC por el microbioma111) o acetato (un AGCC) moduló la microbiota materna y protegió a la descendencia posterior de desarrollar enfermedad alérgica de la vía aérea.73
Los autores de este estudio también proporcionaron evidencia preliminar de esta asociación en humanos; altos niveles de acetato en el suero de personas embarazadas se correlacionaron con visitas reducidas al médico general por tos y sibilancias en la descendencia durante los primeros 12 meses de vida.73
La disbiosis postnatal de la vida temprana en los microbiomas de vía aérea78 e intestino humano2,4,5,70 también se ha asociado con el desarrollo de asma y enfermedad atópica en niños. Esta disbiosis se caracteriza por cambios en la prevalencia de taxones bacterianos4,5 y fúngicos,70 que son transitorios y más prominentes entre el nacimiento y los 3 meses de vida.
La mayoría de los estudios en humanos en esta área de investigación solo revelan evidencia correlativa para vincular la disbiosis de la vida temprana con el asma.
Sin embargo, Arrieta y col.4 proveen evidencia preliminar para una causalidad relacionada con la disbiosis transitoria de la vida temprana y el desarrollo inmune en el contexto del asma. En este estudio, la inoculación de ratones previamente libres de gérmenes (LG) con 4 especies bacterianas, que fueron reducidas de lactantes con alto riesgo de asma, mejoró la inflamación alérgica de las vías respiratorias en estos ratones.4
También hay evidencia para apoyar un rol del microbioma de la vida temprana en las alergias alimentarias. Azad y col.74 reportan una disminución en la diversidad microbiana a los 3 meses de edad y un aumento de la relación enterobacteriaceae/bacteroidaceae a los 3 meses y al año de edad, que se asoció con un aumento de la sensibilización a los alimentos entre los niños de un año de edad.
> Obesidad
En forma similar al asma y a la enfermedad atópica, estudios prospectivos revelan variaciones de composición del microbioma intestinal en la vida temprana, que preceden al desarrollo de la obesidad.88,91
Un estudio reciente reveló asociaciones temporales y compositivas con la adiposidad en la primera infancia.89 Específicamente, los lactantes con alta abundancia de Streptococcus a los 6 meses de edad mostraron un aumento de laadiposidad a los 18 meses de edad.89 Esto enfatiza la importancia de la composición y del tiempo de maduración del microbioma en el desarrollo de la obesidad infantil.
Se utilizaron estudios de modelo de ratón para apoyar mecánicamente los posibles efectos metabólicos de la disbiosis microbiana de la vida temprana y enfatizar las habilidades de los antibióticos para inducir obesidad.
En un estudio de Cho y col.,90 los antibióticos administrados a ratones en los primeros años de vida dieron lugar a aumentos posteriores en la adiposidad y las hormonas metabólicas. Cox y col.6 continuaron esta investigación mediante la manipulación de la microbiota de la vida temprana utilizando penicilina a bajas dosis (PBD).
Aquí, ellos reportaron que la exposición a PBD durante la etapa temprana de la vida aumentó el efecto de una dieta rica en grasas en la microbiota, pudiendo ser transferida a ratones LG para inducir obesidad.6 Será importante para los futuros investigadores incorporar estudios prospectivos en humanos y modelos animales para determinar los efectos asociados al microbioma de la exposición temprana a antibióticos en la salud humana.
> Trastornos del neurodesarrollo
Un papel menos intuitivo del microbioma intestinal en el desarrollo y la salud humana es el impacto de la disbiosis microbiana de la vida temprana en el neurodesarrollo (es decir, eje intestino-cerebro). Hay una evidencia creciente que apoya las variaciones de composición microbiana en la vida temprana en la respuesta al estrés y la ansiedad.
En modelos animales, se sugiere que el estrés neonatal después de la separación materna resulta en cambios de composición a largo plazo en la microbiota intestinal,95,96 y el tratamiento de crías de rata con probióticos puede contrarrestar los niveles elevados de corticosterona resultantes.95
También se reportó que la exposición prenatal al ácido propiónico, un AGCC, aumentó la conducta de ansiedad en ratones.97 En un estudio reciente, Gur y col.7reportaron la influencia del estrés materno prenatal en ratones y su capacidad para alterar los microbiomas intestinales materno y neonatal.
La descendencia adulta expuesta a estrés materno prenatal también mostró un aumento de la conducta tipo ansiedad.7 Además, el estrés prenatal también indujo variaciones en el microbioma placentario.7 Esto sugiere que el ambiente microbiano intrauterino es un potencial mediador del estrés materno prenatal y del estrés resultante en la descendencia.
Las variaciones en el microbioma intestinal también se han asociado con muchas facetas del comportamiento social. Se reportó que la descendencia adulta de madres convencionalizadas (anteriormente LG pero colonizadas con el microbioma de ratones libres de patógenos específicos [LPE]) mostró una disminución de la actividad motora en comparación con la descendencia de madres LG.98
Buffington y col.93 reportaron un comportamiento social deteriorado (similar al observado en el trastorno del espectro autista) en la descendencia de madres que fueron alimentadas con una dieta alta en grasas, mediado por variaciones en el microbioma de la descendencia.
Además, utilizando una secuenciación metagenómica, este grupo identificó una reducción significativa de Lactobacillus reuteri entre la descendencia cuyas madres recibieron dieta alta en grasas.93 La suplementación del agua potable con L. reuteri dio como resultado la restauración de los déficits sociales de la descendencia.93 Cabe destacar que la mayoría de los estudios centrados en la ventana crítica de la vida temprana en relación con el neurodesarrollo se han realizado en modelos animales.
Sin embargo, hay pruebas recientes para apoyar el rol del microbioma intestinal del lactante en el desarrollo cognitivo en humanos. Carlson y col.94 informaron variaciones en la diversidad α del microbioma intestinal en niños de 1 año, que se correlacionaron con sus capacidades cognitivas medidas a los 2 años de edad. Estudios adicionales en humanos sustanciarán esta evidencia. Sin embargo, es interesante notar que los investigadores identifican constantemente el período de tiempo entre el embarazo y el primer año de vida como el más influyente en el desarrollo humano.
Colectivamente, esta investigación específica de enfermedad se utiliza para apoyar el rol del microbioma temprano en el desarrollo fetal e infantil en una variedad de contextos. Sin embargo, las variaciones prediagnósticas en la composición del microbioma de la vida temprana se han asociado con otras enfermedades crónicas no transmisibles en la infancia tardía y la adultez (ej., EII y diabetes tipo 1).1
Además, Harris y col.112 identificaron una asociación entre la dieta adolescente y el cáncer de mama diagnosticado en la edad adulta, lo que sugiere que el momento de susceptibilidad para el microbioma también puede ser específico de la enfermedad. La futura investigación que rodea al microbioma en los ODSE está madurando con esta oportunidad.
> Conclusiones y futuras direcciones
En esta revisión, los autores resumen la evidencia que respalda el papel del microbioma como una parte fundamental de la fisiología humana y clave para entender los ODSE. Las exposiciones pre y postparto alteran la composición del microbioma y el potencial funcional en el recién nacido.
A su vez, esta disbiosis resulta en una serie de resultados de salud y enfermedad más adelante en la vida. Los esfuerzos de traducción colaborativos utilizando tanto modelos animales como muestras humanas definirán mecánicamente el grado en que el microbioma juega un papel causal durante esta ventana crítica de plasticidad del desarrollo.
Enfoques multinómicos, combinando análisis epigenéticos, transcriptómicos y del microbioma en grandes cohortes de nacimiento humano prospectivas mejorarán la comprensión actual de cómo el microbioma puede interactuar con componentes del huésped para conducir aspectos del desarrollo infantil.
Además, como se está volviendo más claro que la microbiota (tanto materna como placentaria) puede influir en el desarrollo fetal, se requiere más investigación sobre los microbiomas vaginal e intrauterino para armar una imagen más completa de los orígenes de la enfermedad fetal y neonatal. Se propone revisar los ODSE incorporando al microbioma en la comprensión actual de los muchos aspectos del desarrollo humano temprano asociados con la salud a largo plazo.
El microbioma de la vida temprana está siendo reconocido como una influencia mayor en el desarrollo y la salud humana a largo plazo. Las variaciones en su composición son el resultado de diversos factores, como el modo de nacimiento, la lactancia, la dieta y el uso de antibióticos, y han sido asociadas con resultados específicos de enfermedad, como asma, obesidad y trastornos del neurodesarrollo.
Las investigaciones sobre los orígenes del desarrollo destacan a este consorcio bacteriano como un mediador entre los factores de estilo de vida temprano y la salud y la enfermedad; además, las variaciones en el medio ambiente microbiano intrauterino pueden influir en el desarrollo fetal predisponiendo a los recién nacidos a resultados de salud específicos más adelante en la vida.
Se requieren nuevos estudios en cohortes humanas que incorporen la evaluación del microbioma para intentar comprender los ODSE y los distintos aspectos del desarrollo humano temprano que pueden afectar la salud a largo plazo.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
Aunque se ha establecido el rol destacado del microbioma en la salud humana, el microbioma de la vida temprana actualmente está siendo reconocido como una influencia mayor en el desarrollo y la salud humana a largo plazo. Las variaciones en la composición y el potencial funcional del microbioma de la vida temprana son el resultado de factores de estilo de vida, como el modo de nacimiento, la lactancia, la dieta y el uso de antibióticos.
Además, las variaciones en la composición del microbioma de la vida temprana se han asociado con resultados específicos de enfermedad, como asma, obesidad y trastornos del neurodesarrollo. Esto apunta hacia este consorcio bacteriano como un mediador entre los factores de estilo de vida temprano y la salud y la enfermedad.
Además, las variaciones en el medio ambiente microbiano intrauterino pueden predisponer a los recién nacidos a resultados de salud específicos más adelante en la vida. En esta investigación colectiva se apoya el rol del microbioma en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad.
Destacando la ventana crítica de susceptibilidad en la vida temprana asociada con el desarrollo del microbioma, se discute la colonización microbiana infantil, comenzando con el intercambio materno-fetal de microbios en el útero y llegando hasta la influencia de la lactancia en el primer año de vida.
Además, se revisa la evidencia específica de enfermedad disponible que apunta hacia el microbioma como un mecanismo mediador en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad.
| INTRODUCCIÓN |
La disbiosis microbiana transitoria durante este período de tiempo ha sido asociada con el desarrollo de trastornos del neurodesarrollo, metabólicos y mediados por inmunidad.4-7Además, la evidencia en aumento se ha utilizado para apoyar el papel vital de los microbiomas materno e intrauterino en el desarrollo y la salud infantil.8
Colectivamente, estos hallazgos se han utilizado para apoyar al microbioma como un participante clave en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad (ODSE).
En esta revisión, se discute la actual investigación en torno a la maduración del microbioma de la vida temprana y cómo las variaciones transitorias en este consorcio bacteriano pueden tener consecuencias a largo plazo para la salud humana.
| LOS ODSE: ¿DE DÓNDE VIENE EL MICROBIOMA? |
Las exposiciones medio ambientales de la vida temprana alteran el desarrollo del microbioma humano.La hipótesis de los orígenes del desarrollo propone variaciones en la programación del feto y el lactante a través de exposiciones medio ambientales durante una ventana crítica de la vida temprana.9
Denominada originalmente como Hipótesis de Barker,10,11 y focalizada en la asociación entre la malnutrición fetal y la hipertensión más tarde en la vida, esta teoría se ha expandido actualmente para dar cuenta de muchos tipos de exposiciones en la vida temprana y resultados al nacimiento asociados con el desarrollo y la salud a largo plazo.
Por ejemplo, el alto peso al nacimiento se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de mama y colon,12,13 y el mecanismo subyacente de esta asociación puede estar relacionado con la exposición intrauterina a niveles elevados de hormonas de crecimiento.9
Las infecciones precoces y las exposiciones microbianas no se asociaron originalmente con los ODSE pero fueron propuestas como influencias ambientales significativas en el desarrollo inmune del lactante en la hipótesis de la higiene de la enfermedad alérgica.14 Con el avance de la investigación del microbioma humano, se ha propuesto entonces una moderna extensión de la hipótesis de la higiene, conocida como la hipótesis de la microflora.15
En la hipótesis de la microflora, se sugiere que las exposiciones medio ambientales de la vida temprana alteran el desarrollo del microbioma humano.15Se cree que los cambios en la composición del microbioma sesgan la maduración del sistema inmune hacia un estado hipersensible y/o hiperinflamatorio.15
Por ejemplo, los sistemas inmunes innato y adaptativo están ambos altamente involucrados en la promoción de una respuesta inflamatoria. Sin embargo, la exposición a microbios típicamente evoca una respuesta mediada por T-helper 1, que suprime la actividad T-helper 2 asociada a menudo con reacciones de hipersensibilidad y mediadas por inmunidad.3
La discusión de los mecanismos que regulan la interfaz entre el sistema inmune y la microbiota está más allá del alcance de esta revisión; ver Tamburini y col.3 para un reciente debate en profundidad sobre este tema.
Análoga a los ODSE, también se ha propuesto una ventana crítica de desarrollo en la vida temprana para el microbioma. La disbiosis microbiana transitoria (estado microbiano insalubre) durante este marco de tiempo ha sido asociada con problemas de salud metabólicos e inmunitarios a largo plazo,2 mereciendo su exploración dentro del campo de los orígenes del desarrollo.
| DESARROLLO DEL MICROBIOMA EN LA VIDA TEMPRANA |
Aunque los términos "microbiota" y "microbioma" son descriptivos de la composición microbiana y el catálogo genómico, respectivamente, se usan indistintamente dentro de este campo de investigación. Las siguientes secciones se dedican a delinear la colonización inicial y el establecimiento de la microbiota bacteriana humana en la infancia, desde la concepción hasta el primer año de vida.
> Transferencia microbiana de la madre al feto
El microbioma materno prenatal puede también modular el sistema inmune del lactanteHasta hace poco, el ambiente intrauterino fue percibido como estéril.18 Sin embargo, desde entonces se han detectado bacterias no patógenas mediante técnicas moleculares en el líquido amniótico y la placenta de lactantes sanos,19,20sugiriendo un intercambio materno-fetal de microbios.
Además, a través de comparaciones de microbiotas amnióticas, placentarias y meconiales, Collado y col.21 informaron que la microbiota del meconio de lactantes nacidos por cesárea comparte ~ 55% desus taxones bacterianos con las microbiotas de la placenta y el líquido amniótico.
El microbioma materno prenatal puede también modular el sistema inmune del lactante. Por ejemplo, se reportó que la colonización en la gestación con Escherichia coli HA107 modifica el sistema inmune innato de la mucosa intestinal y el transcriptoma de la descendencia.22
En los humanos, las variaciones en la composición del microbioma placentario se han asociado con resultados de salud maternos relacionados con el embarazo (estrés y diabetes gestacional) y neonatales (peso al nacer, nacimiento prematuro).7,23-25
El microbioma placentario de lactantes nacidos prematuros también se informó que difiere en composición según la ganancia de peso gestacional,26 sugiriendo que este consorcio bacteriano puede mediar en el desarrollo fetal dependiendo del estado de salud de la madre.
El aislamiento de bacterias de la placenta a menudo se asocia con un estado fisiopatológico, que amenaza la salud de la madre y el niño. Debido a la falta de análisis basados ??en cultivos del microbioma placentario, hay cierta controversia en torno a su validez.27 Además, también falta la inclusión de controles apropiados para abordar la contaminación basal en muchos estudios de base molecular que caracterizan al microbioma intrauterino.28
También es posible que la placenta no albergue ninguna bacteria viable, sino que esté compuesta de subproductos microbianos fagocitados o componentes de la pared celular.8,22,29 La falta de bacterias viables no niega la capacidad del microbioma placentario para modular el desarrollo fetal porque las interacciones con patrones moleculares asociados a patógenos aún pueden regular la diferenciación y proliferación celular.8,22,29
Además, luego de la implementación de estrategias de validación estrictas para los análisis metagenómicos placentarios, el microbioma placentario podría ser referenciado como un biomarcador para la salud y la enfermedad materna y fetal.
Se han llevado a cabo pocos estudios para explorar la función del microbioma placentario,23,25 enfatizando una oportunidad para futuras investigaciones en esta área. El análisis de metabolitos microbianos y la aplicación de enfoques metatranscriptómicos para caracterizar la capacidad funcional del microbioma placentario serán claves para definir su rol en los ODSE.
> Parto vaginal: el primer paso en la colonización microbiana postnatal
La colonización bacteriana postnatal del lactante comienza durante el nacimiento, al momento en que los neonatos son expuestos a las microbiotas fecal y vaginal maternas.30 Dentro de las 24 horas del parto, las microbiotas de varios sitios del cuerpo (oral, piel, meconio, etc.) de los lactantes nacidos por cesárea se pueblan inicialmente con bacterias que residen en la piel de la madre (p. ej., Staphylococcus pp.), mientras que los lactantes nacidos por vía vaginal son poblados con bacterias vaginales típicas (ej., Prevotella, Atopobium spp).30
En un estudio reciente, Chu y col.31 sugieren que este hallazgo puede ser específico del microbioma intestinal neonatal. En su estudio de 81 díadas madre-hijo, los microbiomas de otros sitios corporales (narinas, piel, etc.) de lactantes nacidos por vía vaginal revelaron un patrón bimodal de origen materno, poblado tanto por bacterias vaginales como cutáneas en vez que por unas u otras.31
Sin embargo, se sugiere en ambos estudios que las microbiotas de los lactantes se distribuyen homogéneamente a través de los sitios corporales (p. ej., meconio, piel, narinas,etc.) inmediatamente después del nacimiento.30
El perfil del microbioma intestinal neonatal inmediatamente después del nacimiento y hasta la edad de 2 años sugiere que el modo de nacimiento puede resultar en una disbiosis microbiana prolongada del intestino infantil.32 En un estudio de 43 díadas madre-hijo, los lactantes nacidos por cesárea exhibieron una diversidad filogenética aumentada inmediatamente después del nacimiento.32
Sin embargo, después del mes de edad, la diversidad filogenética de los bebés nacidos por cesárea disminuyó por debajo de la de lactantes nacidos por vía vaginal.32 Chuy col.31 cuestionan este hallazgo ligeramente. En su estudio reciente, el modo de nacimiento se asoció con variaciones en los microbiomas de las narinas, la piel, y la cavidad oral inmediatamente después del nacimiento, pero no con variaciones en el microbioma meconial infantil.
Los investigadores de ambos estudios apoyan la influencia del modo de nacimiento en la colonización neonatal en general; sin embargo, se necesita más investigación para determinar la influencia de este factor de la vida temprana en los microbiomas de sitios corporales específicos.
Debido a los beneficios de salud asociados con el parto vaginal, 33Domínguez-bello y col.34 realizaron el primer estudio destinado a recolonizar lactantes nacidos por cesárea con bacterias vaginales. Después de hisopar a los niños con fluidos vaginales maternos dentro de los 2 minutos del nacimiento, los autores informaron una restauración parcial de la microbiota de los lactantes nacidos por cesárea en relación con los nacidos por parto vaginal.34
Sin embargo, los efectos sobre la salud a largo plazo y la composición del microbioma infantil todavía se desconocen.34 Los análisis futuros de estos niños nacidos por cesárea expuestos al microbioma vaginal serán extremadamente valiosos para determinar los beneficios de las bacterias derivadas de la vagina en la salud humana a largo plazo.
Además, el establecimiento de estudios prospectivos en humanos y modelos animales intentando una colonización similar con bacterias vaginales en niños nacidos por cesárea será crucial para elucidar el papel de los microbios vaginales en el desarrollo de enfermedad.
> La lactancia materna fomenta la maduración de la microbiota en los primeros años de vida
A medida que el neonato crece, el microbioma homogéneo que puebla su cuerpo diverge en nichos corporales específicos de microbios.18,31 La maduración del microbioma total del niño se ha estudiado para el primer año de vida, pero más allá de este punto de tiempo, la mayoría de los investigadores se centran específicamente en el microbioma intestinal. Impulsado en gran parte por la lactancia y la dieta infantil, el microbioma del intestino humano sigue madurando hasta que el niño llegue a los 2 o 3 años de edad, después de lo cual su composición se estabiliza.35
La lactancia materna siembra el microbioma intestinal del lactante a través del contacto con los microbios de la areola y la leche materna y proporciona fuentes de energía claves para muchas bacterias (oligosacáridos de la leche humana).36-39
En un estudio de 107 díadas madre-hijo, los niños que fueron amamantados durante los primeros 30 a 40 días de vida recibieron una media de ~28% de sus bacterias de la leche materna y ~10% de la piel areolar materna.38 Los autores también reportaron una asociación dosis dependiente entre la composición del microbioma intestinal del lactante y la proporción de lactancia materna diaria.38
Hay una clara distinción composicional entre los lactantes amamantados y los alimentados con fórmula, con los primeros siendo poblados con mayores proporciones de Bifidobacteria y Lactobacillus spp. y los segundos poblados con una mayor prevalencia de bacterias clostridiales y proteobacterias.32,40
Además, los niños alimentados con fórmula muestran una menor diversidad y riqueza bacteriana incluso después del primer año de vida (12-24 meses de edad).32 En un estudio de 30 neonatos prematuros, también se informó que el efecto de la lactancia materna (versus alimentación con fórmula) enmascara la influencia del peso al nacer en el microbioma infantil, destacando a la lactancia materna como un potencial protector (al menos con respecto al microbioma infantil) contra un factor de riesgo tradicional de los ODSE.41
La evidencia epidemiológica proporciona más apoyo para el beneficioso rol de la lactancia materna en la promoción de la salud infantil. La alimentación con fórmula ha sido asociada con un aumento del riesgo de varias enfermedades hiperinflamatorias y mediadas por inmunidad.42,43
Además, los investigadores de un reciente estudio epidemiológico reportaron que la lactancia protege contra las sibilancias durante el primer año de vida en los niños nacidos de madres con asma.43 Con el trabajo discutido en esta sección, se sugiere que el microbioma puede ser un mediador entre estas asociaciones.
> La dieta materna asociada a la gestación da forma al microbioma infantil en desarrollo
La evidencia reciente ha sido utilizada para apoyar el rol importante de la dieta materna asociada a la gestación en el moldeo del microbioma infantil. Se reportó que una dieta materna alta en grasa durante el embarazo y la lactancia indujo disbiosis en el microbioma de la descendencia de macacos japoneses.44 Estas variaciones microbianas inducidas por la dieta materna persistieron en los macacos juveniles.44 Además, luego del destete, una dieta de control baja en grasa no pudo corregir esta disbiosis inducida por la dieta materna rica en grasas.44
En una cohorte prospectiva de 26 díadas madre-hijo, un alto contenido de grasa en la dieta materna gestacional se asoció con distintas variaciones en la composición microbiana del intestino neonatal (meconio), que persistieron hasta las 4 a 6 semanas de edad.45
En un modelo de ratón, una dieta materna alta en fibra se asoció con un aumento de la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en la descendencia.46Enfatizando la capacidad inmunomoduladora del microbioma dirigida por la dieta materna durante el embarazo, también se hallaron frecuencias más altas de células tímicas T-reguladoras en estos cachorros.46
Finalmente, demostrando el efecto de la dieta materna en la capacidad funcional del microbioma infantil, los lechones nacidos de cerdas que fueron alimentadas con una dieta occidental (dieta de alta energía, alto contenido de grasa, a base de fructosa) durante el embarazo mostraron una disminución de la producción de AGCC.47
En estos estudios, se apoya la importancia del microbioma como un mediador que enlaza la dieta materna durante la gestación con la salud infantil, fundamentando el papel del microbioma en los ODSE. Futuros estudios pueden arrojar más luz sobre los efectos prolongados de la dieta materna gestacional en la salud y el desarrollo.
> Los antibióticos alteran la colonización infantil y disminuyen la maduración de la microbiota
Tal como era de esperar, la exposición pre y postnatal a antibióticos es un importante estresor ambiental del microbioma infantil en la vida temprana. Se ha reportado que la exposición antibiótica materna prenatal altera la diversidad tanto de la microbiota materna51 como neonatal48-50. También se informó que la exposición a antibióticos intraparto alteró la composición del microbioma oral del lactante.52
Específicamente, las familias bacterianas streptococcaceae y gemellaceae y el orden de los lactobacillales se vieron disminuidas, mientras que las familias bacterianas de las proteobacterias phylum se enriquecieron entre los lactantes cuyas madres recibieron antibióticos intraparto.52 Además, entre los niños cuyas madres recibieron antibióticos, la composición del microbioma oral del lactante se diferenció aún más según si la madre recibió un cóctel de antibióticos en comparación con si ella recibió solo 1 antibiótico.52
Se reportó que los cursos de antibióticos postnatales administrados al lactante en los primeros 3 a 9 meses de vida alteran la abundancia de taxones intestinales específicos (a saber, Ruminococcus y clostridiales).32 Además, el uso de antibióticos en los primeros 6 a 12 meses de vida ha sido asociado con una disminución de la maduración de la microbiota infantil.32
Esto sugiere que los antibióticos pueden impedir el desarrollo de la microbiota si se administran durante este período de tiempo, lo que potencialmente podría predisponer a los lactantes a enfermedades asociadas al microbioma más tarde en la vida.32
En estudios epidemiológicos, se ha sugerido que la disbiosis inducida por antibióticos en la infancia promueve el desarrollo de muchas enfermedades no transmisibles en la infancia tardía y la adultez (es decir, obesidad, asma, enfermedad intestinal inflamatoria [EII]).53-56
Sin embargo, estos análisis epidemiológicos no abordan si estas enfermedades se relacionan causalmente con el uso de antibióticos en la vida temprana o si son indicativos de deficiencias inmunes o propensión a infecciones en esta etapa. Sin embargo, hay algunos modelos animales y estudios prospectivos de cohortes humanas prometedores que intentan abordar este dilema y proporcionan un soporte adicional para el microbioma como mediador clave del desarrollo en los ODSE.
| LAS ENFERMEDADES NO TRANSMISIBLES ASOCIADAS A DISBIOSIS PROPORCIONAN UN APOYO ADICIONAL PARA EL MICROBIOMA EN LOS ODSE |
Como se mencionó al comienzo de esta revisión, los ODSE enfatizan una ventana crítica de susceptibilidad desde la concepción hasta la vida temprana en la que factores ambientales estresantes afectan más profundamente la salud humana a largo plazo. Una ventana crítica similar ha surgido para el desarrollo del microbioma. Los científicos han reducido la ventana crítica del microbioma en la vida temprana al período de tiempo entre la concepción y el primer año de vida.1
Aunque se requiere más investigación para confirmar esta teoría, la vulnerabilidad del microbioma a las influencias ambientales parece ser variable en el tiempo, más sustancial más temprano en la vida y disminuyendo a medida que madura hacia el de un adulto.
En las siguientes secciones, se discutirá la investigación específica de enfermedad (específicamente, enterocolitis necrotizante [ECN], asma y enfermedad atópica, obesidad y trastornos del neurodesarrollo) que apunta hacia esta ventana crítica de la vida temprana y apoya más el rol del microbioma en los ODSE.
> Enterocolitis necrotizante
Además de los riesgos para la salud asociados con el nacimiento prematuro, los lactantes pretérmino muestran una marcada disbiosis microbiana neonatal. Esta disbiosis aumenta su susceptibilidad a la enfermedad, particularmente a la ECN, que puede ser modificada por la exposición a antibióticos durante este período de tiempo crítico.57
A través del análisis de datos de secuencias de genes de ARN ribosomal 16S existentes, los autores identificaron abundancias diferenciales de proteobacterias, firmicutes, y bacteroidetes, precediendo al inicio de la ECN.57
También se reportó una disbiosis intestinal caracterizada por variaciones similares en los taxones bacterianos que precede a la ECN en un estudio de 122 neonatos de peso extremadamente bajo al nacer.58
El aumento de las proteobacterias junto con el aumento de la actividad del receptor 4 tipo Toll de los enterocitos en estos recién nacidos con ECN sugieren una respuesta hiperinflamatoria a un microbioma disbiótico.59 Sin embargo, se llevó a cabo un estudio reciente en el que los investigadores identificaron la colonización con E. coli uropatogénica como un marcador de riesgo significativo para ECN.59
Esto sugiere que especies microbianas invasivas pueden ser sinérgicas en la conducción de este trastorno asociado a disbiosis. Además, los lactantes tratados con antibióticos por 7-14 días (independientemente del estado de ECN) se enriquecieron con más E. Coli en relación a los niños tratados con antibióticos por 0-6 días.59
Esto apoya el papel de la disbiosis inducida por los antibióticos en la ECN, aumentando la vulnerabilidad del microbioma intestinal neonatal a la invasión por patógenos. Debido al aparente vínculo entre la disbiosis microbiana y la ECN, la suplementación con probióticos de los neonatos prematuros se está convirtiendo en un área de investigación prominente para la prevención y el tratamiento de la ECN.109,110
En una revisión sistemática y meta-análisis de 26 estudios de intervención con probióticos para ECN, se sugirió que la intervención probiótica previene la ECN.60
Sin embargo, las cepas particulares a utilizar y los efectos en poblaciones de alto riesgo (neonatos de peso extremadamente bajo al nacer) requieren estudio adicional.60 No obstante, puede ser posible en un futuro cercano optimizar el microbioma neonatal para combatir el desarrollo de esta enfermedad y prevenir la mortalidad infantil asociada.
> Asma y enfermedad atópica
Los estudios sobre ECN destacan la relación dinámica entre el microbioma intestinal y el sistema inmune en desarrollo. Sin embargo, aunque el sistema inmune neonatal está en alerta máxima para invasores patógenos, los investigadores que han realizado estudios de asma y enfermedades atópicas (alergias alimentarias, dermatitis atópica, etc.) sugieren que su desarrollo está fuertemente influenciado por las bacterias comensales.
En una evaluación reciente del microbioma en el desarrollo del asma, se apoyó más el papel sustancial de la microbiota materna en el desarrollo del feto que lo que se pensaba antes.
En un modelo de inflamación alérgica de vía área en ratones, la alimentación de animales gestantes con dieta alta en fibra (que se ha reportado que estimula la producción de AGCC por el microbioma111) o acetato (un AGCC) moduló la microbiota materna y protegió a la descendencia posterior de desarrollar enfermedad alérgica de la vía aérea.73
Los autores de este estudio también proporcionaron evidencia preliminar de esta asociación en humanos; altos niveles de acetato en el suero de personas embarazadas se correlacionaron con visitas reducidas al médico general por tos y sibilancias en la descendencia durante los primeros 12 meses de vida.73
La disbiosis postnatal de la vida temprana en los microbiomas de vía aérea78 e intestino humano2,4,5,70 también se ha asociado con el desarrollo de asma y enfermedad atópica en niños. Esta disbiosis se caracteriza por cambios en la prevalencia de taxones bacterianos4,5 y fúngicos,70 que son transitorios y más prominentes entre el nacimiento y los 3 meses de vida.
La mayoría de los estudios en humanos en esta área de investigación solo revelan evidencia correlativa para vincular la disbiosis de la vida temprana con el asma.
Sin embargo, Arrieta y col.4 proveen evidencia preliminar para una causalidad relacionada con la disbiosis transitoria de la vida temprana y el desarrollo inmune en el contexto del asma. En este estudio, la inoculación de ratones previamente libres de gérmenes (LG) con 4 especies bacterianas, que fueron reducidas de lactantes con alto riesgo de asma, mejoró la inflamación alérgica de las vías respiratorias en estos ratones.4
También hay evidencia para apoyar un rol del microbioma de la vida temprana en las alergias alimentarias. Azad y col.74 reportan una disminución en la diversidad microbiana a los 3 meses de edad y un aumento de la relación enterobacteriaceae/bacteroidaceae a los 3 meses y al año de edad, que se asoció con un aumento de la sensibilización a los alimentos entre los niños de un año de edad.
Las variaciones en el microbioma intestinal a los 3 y 6 meses de edad también se han asociado con la resolución de la alergia a la leche de vaca para los 8 años de edad.75Por lo tanto, los autores de la actual investigación sobre microbioma, asma y alergias sugieren al período de tiempo entre el nacimiento y el año de edad como la ventana de los orígenes del desarrollo para esta enfermedad. Estashipersensibilidades inmunes persisten en la infancia tardía y la adultez a pesar de la naturaleza transitoria de la disbiosis microbiana.
> Obesidad
En forma similar al asma y a la enfermedad atópica, estudios prospectivos revelan variaciones de composición del microbioma intestinal en la vida temprana, que preceden al desarrollo de la obesidad.88,91
Un estudio reciente reveló asociaciones temporales y compositivas con la adiposidad en la primera infancia.89 Específicamente, los lactantes con alta abundancia de Streptococcus a los 6 meses de edad mostraron un aumento de laadiposidad a los 18 meses de edad.89 Esto enfatiza la importancia de la composición y del tiempo de maduración del microbioma en el desarrollo de la obesidad infantil.
Se utilizaron estudios de modelo de ratón para apoyar mecánicamente los posibles efectos metabólicos de la disbiosis microbiana de la vida temprana y enfatizar las habilidades de los antibióticos para inducir obesidad.
En un estudio de Cho y col.,90 los antibióticos administrados a ratones en los primeros años de vida dieron lugar a aumentos posteriores en la adiposidad y las hormonas metabólicas. Cox y col.6 continuaron esta investigación mediante la manipulación de la microbiota de la vida temprana utilizando penicilina a bajas dosis (PBD).
Aquí, ellos reportaron que la exposición a PBD durante la etapa temprana de la vida aumentó el efecto de una dieta rica en grasas en la microbiota, pudiendo ser transferida a ratones LG para inducir obesidad.6 Será importante para los futuros investigadores incorporar estudios prospectivos en humanos y modelos animales para determinar los efectos asociados al microbioma de la exposición temprana a antibióticos en la salud humana.
> Trastornos del neurodesarrollo
Un papel menos intuitivo del microbioma intestinal en el desarrollo y la salud humana es el impacto de la disbiosis microbiana de la vida temprana en el neurodesarrollo (es decir, eje intestino-cerebro). Hay una evidencia creciente que apoya las variaciones de composición microbiana en la vida temprana en la respuesta al estrés y la ansiedad.
En modelos animales, se sugiere que el estrés neonatal después de la separación materna resulta en cambios de composición a largo plazo en la microbiota intestinal,95,96 y el tratamiento de crías de rata con probióticos puede contrarrestar los niveles elevados de corticosterona resultantes.95
También se reportó que la exposición prenatal al ácido propiónico, un AGCC, aumentó la conducta de ansiedad en ratones.97 En un estudio reciente, Gur y col.7reportaron la influencia del estrés materno prenatal en ratones y su capacidad para alterar los microbiomas intestinales materno y neonatal.
La descendencia adulta expuesta a estrés materno prenatal también mostró un aumento de la conducta tipo ansiedad.7 Además, el estrés prenatal también indujo variaciones en el microbioma placentario.7 Esto sugiere que el ambiente microbiano intrauterino es un potencial mediador del estrés materno prenatal y del estrés resultante en la descendencia.
Las variaciones en el microbioma intestinal también se han asociado con muchas facetas del comportamiento social. Se reportó que la descendencia adulta de madres convencionalizadas (anteriormente LG pero colonizadas con el microbioma de ratones libres de patógenos específicos [LPE]) mostró una disminución de la actividad motora en comparación con la descendencia de madres LG.98
Buffington y col.93 reportaron un comportamiento social deteriorado (similar al observado en el trastorno del espectro autista) en la descendencia de madres que fueron alimentadas con una dieta alta en grasas, mediado por variaciones en el microbioma de la descendencia.
Además, utilizando una secuenciación metagenómica, este grupo identificó una reducción significativa de Lactobacillus reuteri entre la descendencia cuyas madres recibieron dieta alta en grasas.93 La suplementación del agua potable con L. reuteri dio como resultado la restauración de los déficits sociales de la descendencia.93 Cabe destacar que la mayoría de los estudios centrados en la ventana crítica de la vida temprana en relación con el neurodesarrollo se han realizado en modelos animales.
Sin embargo, hay pruebas recientes para apoyar el rol del microbioma intestinal del lactante en el desarrollo cognitivo en humanos. Carlson y col.94 informaron variaciones en la diversidad α del microbioma intestinal en niños de 1 año, que se correlacionaron con sus capacidades cognitivas medidas a los 2 años de edad. Estudios adicionales en humanos sustanciarán esta evidencia. Sin embargo, es interesante notar que los investigadores identifican constantemente el período de tiempo entre el embarazo y el primer año de vida como el más influyente en el desarrollo humano.
Colectivamente, esta investigación específica de enfermedad se utiliza para apoyar el rol del microbioma temprano en el desarrollo fetal e infantil en una variedad de contextos. Sin embargo, las variaciones prediagnósticas en la composición del microbioma de la vida temprana se han asociado con otras enfermedades crónicas no transmisibles en la infancia tardía y la adultez (ej., EII y diabetes tipo 1).1
Además, Harris y col.112 identificaron una asociación entre la dieta adolescente y el cáncer de mama diagnosticado en la edad adulta, lo que sugiere que el momento de susceptibilidad para el microbioma también puede ser específico de la enfermedad. La futura investigación que rodea al microbioma en los ODSE está madurando con esta oportunidad.
> Conclusiones y futuras direcciones
En esta revisión, los autores resumen la evidencia que respalda el papel del microbioma como una parte fundamental de la fisiología humana y clave para entender los ODSE. Las exposiciones pre y postparto alteran la composición del microbioma y el potencial funcional en el recién nacido.
A su vez, esta disbiosis resulta en una serie de resultados de salud y enfermedad más adelante en la vida. Los esfuerzos de traducción colaborativos utilizando tanto modelos animales como muestras humanas definirán mecánicamente el grado en que el microbioma juega un papel causal durante esta ventana crítica de plasticidad del desarrollo.
Enfoques multinómicos, combinando análisis epigenéticos, transcriptómicos y del microbioma en grandes cohortes de nacimiento humano prospectivas mejorarán la comprensión actual de cómo el microbioma puede interactuar con componentes del huésped para conducir aspectos del desarrollo infantil.
Además, como se está volviendo más claro que la microbiota (tanto materna como placentaria) puede influir en el desarrollo fetal, se requiere más investigación sobre los microbiomas vaginal e intrauterino para armar una imagen más completa de los orígenes de la enfermedad fetal y neonatal. Se propone revisar los ODSE incorporando al microbioma en la comprensión actual de los muchos aspectos del desarrollo humano temprano asociados con la salud a largo plazo.
| Comentario: |
Las investigaciones sobre los orígenes del desarrollo destacan a este consorcio bacteriano como un mediador entre los factores de estilo de vida temprano y la salud y la enfermedad; además, las variaciones en el medio ambiente microbiano intrauterino pueden influir en el desarrollo fetal predisponiendo a los recién nacidos a resultados de salud específicos más adelante en la vida.
Se requieren nuevos estudios en cohortes humanas que incorporen la evaluación del microbioma para intentar comprender los ODSE y los distintos aspectos del desarrollo humano temprano que pueden afectar la salud a largo plazo.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
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