Tratamiento del melanoma (PDQ®) 2/2 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del melanoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del melanoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del melanoma en estadio 0

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0
  • Extirpación
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0

La opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0 es la siguiente:

1. Extirpación.

Extirpación

Es posible que los pacientes con enfermedad en estadio 0 se traten mediante extirpación con márgenes mínimos, pero microscópicamente libres.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del melanoma en estadio I

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I
  • Extirpación
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio I
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I

La opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio I es la siguiente:

1. Extirpación, con tratamiento de los ganglios linfáticos o sin este.

Extirpación

Los datos probatorios indican que las lesiones menores de 2 mm de espesor se pueden tratar de manera conservadora con márgenes de resección radial de 1 cm.

Según el sitio del melanoma, la mayoría de pacientes se puede someter a extirpación ambulatoria.

Datos probatorios (extirpación):

1. En un ensayo aleatorizado, se compararon márgenes estrechos (1 cm) con márgenes amplios (≥3 cm) en pacientes con melanomas menores de 2 mm de espesor.[1,2][Grado de comprobación: 1iiA]
   • No se observó ninguna diferencia entre los dos grupos en relación con la progresión de la enfermedad metastásica, la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la supervivencia general (SG).
2. En otros dos ensayos aleatorizados, se compararon márgenes de 2 cm con márgenes más amplios (4 o 5 cm).[3,4][[Grado de comprobación: 1iiA]
   • No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la recidiva local, la metástasis a distancia ni la SG; la mediana de seguimiento fue de por lo menos 10 años para ambos ensayos.
3. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial, la reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con lo siguiente:[5][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Reducción estadísticamente significativa de la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11 %; P < 0,001).
   • Reducción de la estancia hospitalaria.
4. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III (SWOG-8593) con pacientes de melanoma primario en una extremidad en estadio I y riesgo alto, no se observó ningún beneficio en la SSE ni la SG mediante la perfusión de un miembro aislado con melfalán en comparación con la cirugía sola.[6,7]

Tratamiento de los ganglios linfáticos

No se ha probado el beneficio de la disección de ganglios linfáticos regionales programada para pacientes de melanoma en estadio I.[8]

Es posible identificar la enfermedad ganglionar oculta mediante cartografía linfática y biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) en pacientes con tumores de espesor intermedio o ulcerados. Estos pacientes se pueden beneficiar con la linfadenectomía regional y la terapia adyuvante.[6,9-11]

Datos probatorios (linfadenectomía inmediata vs. observación con linfadenectomía diferida):

1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1269 pacientes de melanomas primarios de espesor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[12][Grado de comprobación: 1iiB]
   • No se observó una ventaja en la supervivencia específica al melanoma (criterio principal de valoración) en los pacientes que se asignaron al azar a someterse a resección amplia más BGLC, seguida de linfadenectomía total inmediata de ganglios afectados versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores con una mediana de 59,8 meses.
   • Este ensayo no se diseñó para detectar una diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.
2. El Sunbelt Melanoma Trial (UAB-9735 [NCT00004196]) fue un ensayo de fase III llevado a cabo para determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón α-2b de dosis alta adyuvante o sin este versus observación de la SSE y la SG en pacientes con metástasis submicroscópica en el ganglio linfático centinela (GLC), detectada solo mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (es decir, resultado negativo del GLC en las pruebas histológicas e inmunohistoquímicas).
   • No se han notificado los datos sobre la supervivencia en este estudio.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio I

La opción de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I es la siguiente:

1. Participación en ensayos clínicos en los que se evalúen nuevas técnicas para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC. Dada la tasa más elevada de fracaso terapéutico en el subgrupo de pacientes con enfermedad ganglionar oculta en estadio clínico I, se han evaluado nuevas técnicas en ensayos clínicos para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC, a fin de identificar a pacientes que se pueden beneficiar de la linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Abstract]
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]
3. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]
4. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]
5. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
6. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
7. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
8. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]
9. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]
10. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998. [PUBMED Abstract]
11. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Abstract]
12. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med 370 (7): 599-609, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio II

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II
  • Extirpación
  • Terapia adyuvante
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio II
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II

La opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio II es la siguiente:

1. Extirpación, con tratamiento de los ganglios linfáticos o sin este.

Extirpación

Para los melanomas de 2 y 4 mm de espesor, los márgenes quirúrgicos deben ser de 2 a 3 cm o menos.

No se dispone de mucha información para guiar el tratamiento de pacientes con melanomas que miden más de 4 mm de espesor; sin embargo, la mayoría de las directrices indican márgenes de 3 cm cuando sea posible anatómicamente.

Según el sitio del melanoma, la mayoría de pacientes se pueden someter a resección ambulatoria.

Datos probatorios (extirpación):

1. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial Task 2b, se compararon márgenes de 2 vs. 4 cm en pacientes con melanomas de 1 a 4 mm de espesor.[1]
   • Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó ninguna diferencia significativa en la recidiva local ni en la supervivencia entre ambos grupos.
   • La reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con lo siguiente:
     • Disminución estadísticamente significativa de la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11 %; P < 0,001).
     • Reducción de la estancia hospitalaria.
2. En un estudio realizado en el Reino Unido, se asignó al azar a pacientes con melanomas mayores de 2 mm de espesor a someterse a resección con márgenes de 1 o 3 cm.[2]
   • Los pacientes con márgenes de resección de 1 cm tratados tuvieron tasas más altas de recidiva regional local (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,26; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,00–1,59; P = 0,05).
   • No se observó diferencia en la supervivencia (CRI, 1,24; IC 95 %, 0,96–1,61; P = 0,1).
   • Este estudio indica que es posible que los márgenes de 1 cm no sean adecuados en los pacientes con melanomas mayores de 2 mm de espesor.

Tratamiento de los ganglios linfáticos

Cartografía linfática y biopsia del ganglio linfático centinela

Se han usado la cartografía linfática y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) para evaluar la presencia de metástasis oculta en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con enfermedad en estadio II, posiblemente para identificar a aquellos a los que se les puede evitar la morbilidad de las disecciones de ganglios linfáticos (DGL) regionales y a quienes se pueden beneficiar de la terapia adyuvante.[3-7]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela, la cartografía linfática y la extracción de este ganglio deben preceder a la resección amplia del melanoma primario.

Con el uso de un tinte vital azul y una sustancia radiofarmacéutica que se inyecta en el sitio del tumor primario, se puede identificar, extraer y examinar al microscopio el primer ganglio de la cuenca linfática que drena la lesión. En múltiples estudios se demostró la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[3,8-12] Si se detecta el melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional completa en un segundo procedimiento.

Linfadenectomía regional

No se dispone de datos publicados de ensayos prospectivos sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales. Algunas pruebas indican que, para los pacientes con tumores de espesor intermedio y metástasis oculta, la supervivencia es más prolongada en quienes se someten de inmediato a linfadenectomía regional que en aquellos a los que se les difiere este procedimiento hasta la manifestación clínica de la metástasis ganglionar.[13] Este hallazgo se debe considerar con cautela porque proviene de la información de un análisis posterior de subgrupos en un ensayo aleatorizado.

Datos probatorios (linfadenectomía regional):

1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1269 pacientes con melanomas primarios de espesor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[14][Grado de comprobación: 1iiB]
   • No se observó una ventaja en la supervivencia específica por melanoma (criterio principal de valoración) en los pacientes que se asignaron al azar a someterse a resección amplia más BGLC, seguidas de linfadenectomía total inmediata para ganglios afectados versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores con una mediana de 59,8 meses.
   • Este ensayo no se diseñó para detectar diferencias en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.
2. En otros tres ensayos aleatorizados prospectivos, no se logró mostrar un beneficio para la supervivencia con la DGL regionales profiláctica.[15-17]

Terapia adyuvante

Dosis altas de interferón

Las dosis altas de interferón α-2b se aprobaron en 1995 para el tratamiento adyuvante de los pacientes con melanoma que se sometieron a resección quirúrgica total, pero que se consideran en riesgo alto de recaída. Las pruebas se basaron en una mejora significativa de la supervivencia sin recaída (SSR) y una mejora marginal de la supervivencia general (SG), observadas en el EST-1684.

En ensayos aleatorizados grandes posteriores, no se ha logrado replicar el beneficio para la SG. En ensayos en curso, se evalúan tratamientos que han demostrado una mejora de la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV.

Los médicos deben tener en cuenta que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos considerables.

Datos probatorios (dosis altas de interferón α-2b):

1. En un estudio aleatorizado, controlado y multicéntrico (EST-1684), se comparó un régimen de dosis altas de interferón α-2b (20 mU/m2 de superficie corporal por día, administrados por vía intravenosa 5 días por semana durante 4 semanas; luego, 10 mU/m2 de superficie corporal por día, administrados por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 48 semanas) con observación.[8][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En este estudio, se incluyó a 287 pacientes de riesgo alto de recidiva después de una cirugía posiblemente curativa del melanoma (pacientes con melanomas mayores de 4 mm de espesor sin compromiso ganglionar o aquellos con melanomas de cualquier espesor con ganglios linfáticos positivos).
   • Fueron aptos los pacientes de melanoma recidivante con compromiso solo de los ganglios linfáticos regionales.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 7 años, en este ensayo se demostró una prolongación significativa de la SSR (P = 0,002) y de la SG (P = 0,024) en pacientes a los que se les administraron dosis altas de interferón.
   • La mediana de SG de los pacientes a quienes se administró el régimen de dosis altas de interferón α-2b fue de 3,8 años, comparada con 2,8 años en aquellos en el grupo de observación.
   • En un análisis de subconjunto de pacientes con enfermedad en estadio II, no se observó ningún beneficio para la SSR o la SG de las dosis altas de interferón. Dado que el número de pacientes con enfermedad en estadio II era pequeño en este análisis de subconjuntos, es difícil llegar a conclusiones significativas a partir de este estudio para este grupo específico.
2. En un estudio controlado, aleatorizado y multicéntrico (EST-1690), realizado por los mismos investigadores, se comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón α con uno de dosis bajas de interferón α-2b (3 mU/m2 de superficie corporal por día, administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 104 semanas u observación. Los criterios de participación en el estadio para este ensayo incluyeron a pacientes de melanoma en estadios II y III. En este ensayo de tres grupos, se registraron 642 pacientes.[9][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes a los que se les administraron dosis altas de interferón (incluso aquellos con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
   • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón en comparación con el grupo de observación.
   • La tasa estimada de SSR a 5 años fue de 44 % en el grupo de dosis altas de interferón, de 40 % en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35 % en el grupo de observación.
   • Ni las dosis bajas o altas de interferón produjeron un beneficio para la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio II

El tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) no ha mostrado afectar la supervivencia.

La opción de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio II es la siguiente:

1. En los siguientes ensayos clínicos, se evalúan tratamientos adyuvantes posquirúrgicos que han mejorado la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV: NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083. El tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) no ha mostrado afectar la supervivencia; por lo tanto, los ensayos clínicos son una opción terapéutica importante para pacientes con riesgo alto de recaída.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
2. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al.: Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 350 (8): 757-66, 2004. [PUBMED Abstract]
3. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]
4. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 19 (11): 2851-5, 2001. [PUBMED Abstract]
5. Cherpelis BS, Haddad F, Messina J, et al.: Sentinel lymph node micrometastasis and other histologic factors that predict outcome in patients with thicker melanomas. J Am Acad Dermatol 44 (5): 762-6, 2001. [PUBMED Abstract]
6. Essner R: The role of lymphoscintigraphy and sentinel node mapping in assessing patient risk in melanoma. Semin Oncol 24 (1 Suppl 4): S8-10, 1997. [PUBMED Abstract]
7. Chan AD, Morton DL: Sentinel node detection in malignant melanoma. Recent Results Cancer Res 157: 161-77, 2000. [PUBMED Abstract]
8. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al.: Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 127 (4): 392-9, 1992. [PUBMED Abstract]
9. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, et al.: The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 220 (6): 759-67, 1994. [PUBMED Abstract]
10. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al.: Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 5 (4): 255-60, 1995. [PUBMED Abstract]
11. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al.: Lymphoscintigraphy to identify sentinel lymph nodes in patients with melanoma. Melanoma Res 4 (6): 395-9, 1994. [PUBMED Abstract]
12. Bostick P, Essner R, Glass E, et al.: Comparison of blue dye and probe-assisted intraoperative lymphatic mapping in melanoma to identify sentinel nodes in 100 lymphatic basins. Arch Surg 134 (1): 43-9, 1999. [PUBMED Abstract]
13. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Abstract]
14. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Abstract]
15. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al.: Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982. [PUBMED Abstract]
16. Sim FH, Taylor WF, Ivins JC, et al.: A prospective randomized study of the efficacy of routine elective lymphadenectomy in management of malignant melanoma. Preliminary results. Cancer 41 (3): 948-56, 1978. [PUBMED Abstract]
17. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al.: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio III resecable

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable
  • Extirpación
  • Terapia adyuvante
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III resecable
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable

Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable son las siguientes:

1. Extirpación, con tratamiento de los ganglios linfáticos o sin este.
2. Terapia adyuvante.
   1. Inmunoterapia.
      • Inhibidores de puntos de control.
      • Interferón α-2b.
   2. Combinación de inhibidores de la transducción de señales.
      • Dabrafenib y trametinib.

Extirpación

El tumor primario se puede tratar mediante resección local amplia con márgenes de 1 a 3 cm, según el espesor y el sitio del tumor.[1-7] A veces se necesita un injerto de piel para cerrar el defecto resultante.

Tratamiento de los ganglios linfáticos

Biopsia del ganglio linfático centinela

Se pueden considerar la cartografía linfática y la BGLC para evaluar la presencia de metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios mayores de 1 a 4 mm, posiblemente al identificar a pacientes a los que se les puede evitar la morbilidad de la disección de ganglios linfáticos regionales y a aquellos que se pueden beneficiar con la terapia adyuvante.[3,8-12]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción del GLC deben preceder a la resección amplia del melanoma primario.

En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[8,12-17] Si se detecta el melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional total en un segundo procedimiento.

Disección completa de ganglios linfáticos

Se puede considerar la disección completa de ganglios linfáticos (DCGL) para lograr el control regional en los pacientes si uno o más ganglios linfáticos centinela están afectados a nivel microscópico o macroscópico, o se puede considerar la participación en el Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II (NCT00297895), a fin de determinar si la DCGL afecta la supervivencia. Se debe realizar una BGLC antes de la resección amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa.

Terapia adyuvante

Las opciones de terapia adyuvante para pacientes de riesgo alto de recidiva después de la resección completa se están ampliando y se basan en los avances observados en el entorno metastásico, tanto con inmunoterapia como con terapias dirigidas. En ensayos prospectivos, aleatorizados, multicéntricos de tratamiento, se demostró un efecto importante desde el punto de vista clínico en la supervivencia sin recaída (SSR) con inhibidores de puntos de control (ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab) y terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales (dabrafenib y trametinib).

Los datos sobre los resultados de las terapias adyuvantes son incipientes pero, para el ipilimumab, del que se dispone de una mediana de seguimiento de 5,3 años, indican una mejora de la supervivencia general (SG) comparada con un placebo.[18] Sin embargo, el tratamiento dura más de 1 año y los efectos tóxicos son importantes (efectos adversos [EA] de grados 3 y 4, muerte e interrupción del tratamiento debido a EA). En otros ensayos de terapia adyuvante que se completaron también se usó de un grupo de control con un placebo, con excepción de los ensayos con nivolumab, en los que se utilizó un control activo con ipilimumab, con tratamiento para ambos grupos de 1 año o hasta el momento de la recidiva de la enfermedad o la presentación de efectos tóxicos inaceptables. Con el nivolumab se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SSR, con menos efectos tóxicos que con el ipilimumab. Se ha observado un beneficio de la inmunoterapia con ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab de modo independiente a la expresión del ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) o las mutaciones en BRAF. Otra opción para pacientes con mutaciones en BRAF es la terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales.

Aunque en algunos ensayos de interferón α-2b se demostró un efecto sobre la SSR, tanto las dosis altas de interferón adyuvante como el interferón pegilado no demostraron mejorar la SG en ensayos aleatorizados.

La participación en ensayos clínicos destinados a identificar tratamientos que prolonguen aún más la SSR y la SG con menos efectos tóxicos es una opción importante para todos los pacientes.

Inmunoterapia

Inhibidores de puntos de control

Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

1. En un ensayo multinacional, aleatorizado, con enmascaramiento doble (CheckMate 238 [NCT02388906]), los pacientes de melanoma en estadios IIIB, IIIC o IV sometidos a resección completa se asignaron al azar (1:1) para recibir nivolumab o ipilimumab.[19][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR y se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva, la presentación de un melanoma primario nuevo o la muerte por cualquier causa. Los pacientes que se excluyeron fueron quienes su resección se realizó más de 12 semanas previas a la aleatorización, los que tenían una enfermedad autoinmunitaria, recibieron glucocorticoides sistémicos, tratamiento sistémico anterior de un melanoma y un puntaje superior a 1 en el estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status. El nivolumab se administró en dosis de 3 mg/kg intravenosos (IV) cada 2 semanas y el ipilimumab se administró en 4 dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas y, luego, cada 3 meses durante un máximo de 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, junto con el placebo correspondiente.
   Se asignó al azar a 906 pacientes en total: 453 pacientes a nivolumab y 453 pacientes a ipilimumab. Se equilibraron las características iniciales. Cerca de 81 % de los pacientes tenían enfermedad en estadio III, 32 % tenían un melanoma primario ulcerado, 48 % tenían compromiso ganglionar macroscópico, 62 % tenían menos de 5 % de expresión dePD-L1 y 42 % albergaba mutaciones en BRAF.
   • El European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Independent Data Monitoring Committee interrumpió el estudio en el momento del análisis provisional especificado en el protocolo, cuando todos los pacientes se habían sometido a un mínimo de seguimiento de 18 meses, momento en el que se presentaron 360 complicaciones. Ningún grupo de tratamiento alcanzó la mediana de SSR. A los 12 meses, la tasa de SSR de los pacientes tratados con nivolumab fue de 70,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 66,1–74,0) versus 60,8 % (IC 95 %, 56,0–65,2) de los pacientes tratados con ipilimumab. Hubo 154 (34 %) recidivas o muertes en los 453 pacientes tratados con nivolumab versus 206 (45,5 %) recidivas o muertes en los 453 pacientes tratado con ipilimumab (cociente de riesgos instantáneos [CRI] para la recidiva o muerte, 0,65; IC 97,56 %, 0,51–0,83; P < 0,001). El análisis de subgrupo favoreció al nivolumab independientemente de la expresión de PD-L1 o la mutación BRAFV600.
   • En los pacientes tratados con nivolumab se presentaron menos efectos adversos (EA), incluso de grados 3 a 4, y muertes. Se interrumpió la administración de nivolumab para 9,7 % de los pacientes y la administración de ipilimumab en 42,6 % de los pacientes debido a EA. Hubo 2 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de ipilimumab (por ejemplo, aplasia de la médula ósea y colitis) y ninguna en el grupo tratado con nivolumab. El perfil de EA fue similar al de los efectos tóxicos causados por los inhibidores de puntos de control observados en el entorno metastásico; los efectos relacionados con la inmunidad se observaron por lo común en el sistema gastrointestinal, el sistema hepático y la piel. Los EA de grados 3 o 4 se presentaron en 14 % de los pacientes tratados con nivolumab y en 46 % de los pacientes tratados con ipilimumab.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

1. En un ensayo multinacional aleatorizado y con enmascaramiento doble (MK-3475-054/KEYNOTE-054 [NCT02362594]), se asignó a pacientes de melanoma en estadios IIIA, IIIB o IIIC con resección completa (en una proporción 1:1) a recibir pembrolizumab o un placebo.[20][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva o la muerte por cualquier causa. Cuando la recidiva se documentó, se permitió que los pacientes se cambiaran de grupo o repitieran el tratamiento con pembrolizumab. El pembrolizumab se administró en una infusión IV de 200 mg cada 3 semanas con un total de 18 dosis (cerca de 1 año).
   Se asignó al azar a un total de 1019 pacientes: 515 a pembrolizumab y 505 a placebo. Se equilibraron las características de los valores de referencia. Cerca de 40 % de los pacientes presentaban melanoma primario ulcerado, 66 % presentaban compromiso macroscópico de los ganglios linfáticos, 84 % expresaron PD-L1 (puntaje de melanoma >2 mediante el ensayo de anticuerpos 22C3) y 44 % albergaban mutaciones en BRAF.
   • El EORTC Independent Data Monitoring Committee revisó los resultados desenmascarados en un análisis interino enmendado cuando se presentaron 351 incidentes (recidivas o muertes). Los resultados fueron positivos y el análisis interino de la SSR pasó a ser el análisis final. La SG y los criterios secundarios de eficacia de los pacientes se seguirán controlando.
   • Luego de una mediana de seguimiento de 15 meses, la tasa de SSR a 12 meses fue de 75,4 % (IC 95 %, 71,3–78,9) en el grupo de pembrolizumab versus 61,0 % (IC 95 %, 56,5–65,1) en el grupo de placebo. El efecto del pembrolizumab se mantuvo en presencia o ausencia de la expresión del PD-L1 o de la mutación en BRAF.
   • En alrededor de 14 % de los pacientes, se interrumpió la administración de pembrolizumab debido a un EA. En 15 % de los pacientes se consideró que los EA de grados 3, 4 o 5 se relacionaron con el pembrolizumab. Hubo 1 muerte relacionada con el tratamiento (miositis).

Ipilimumab

Datos probatorios (ipilimumab):

1. En un ensayo multinacional, aleatorizado con enmascaramiento doble, se asignó al azar a pacientes de melanoma en estadio III sometidos a resección completa (1:1) a recibir ipilimumab o un placebo.[21][Grado de comprobación: 1iiDii] Se excluyó a los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos mayores de 1 mm, metástasis en tránsito, resección realizada 12 semanas antes de la aleatorización, enfermedad autoinmunitaria, terapia inmunodepresora previa o simultánea, terapia sistémica previa para un melanoma y un puntaje de EF del ECOG superior a 1. El ipilimumab se administró en 4 dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas y, luego, cada 3 meses durante un máximo de 3 años. El criterio principal de valoración fue la SSR, definida por la recidiva o la muerte (independientemente de la causa) evaluado por un comité de revisión independiente.
   • Se inscribieron 951 pacientes (475 pacientes se incluyeron en el grupo de ipilimumab y 476 pacientes en el grupo de placebo). La mediana de edad fue de 51 años y 94 % de los pacientes tenían un puntaje de EF de 0.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 2,7 años, se registraron 528 efectos relacionados con la SSR: 234 en el grupo de ipilimumab (49 %; 220 recidivas, 14 defunciones) y 294 en el grupo de placebo (62 %; 289 recidivas, 5 defunciones). La mediana de SSR fue de 26 meses en el grupo de ipilimumab (intervalo de confianza [IC], 95 %, 19–39) versus 17 meses en el grupo de placebo (IC 95 %, 13–22). El CRI fue de 0,75 (IC 95 %, 0,64–0,90); P < 0,002. El efecto del ipilimumab fue congruente entre los subgrupos.
   • El ipilimumab se suspendió por EA en 52 % de los pacientes. Los pacientes recibieron ipilimumab durante una mediana de 4 dosis; 36 % de los pacientes del grupo de ipilimumab permanecieron en tratamiento durante más de 6 meses y 26 % permanecieron en tratamiento durante más de 1 año. Cinco pacientes murieron a causa de complicaciones relacionadas con el medicamento: 3 por colitis, 1 por miocarditis y 1 por insuficiencia multiorgánica con síndrome de Guillain-Barré. Los EA más comunes fueron de naturaleza gastrointestinal, hepática, endocrina e incluyeron exantema, fatiga y cefalea.
2. Se realizó un análisis actualizado en el momento de una mediana de seguimiento de 5,3 años.[18]
   • La tasa de SSR a 5 años fue de 40,8 % en los pacientes tratados con ipilimumab y de 30,3 % en los pacientes que recibieron el placebo (CRI para la recidiva o la muerte, 0,76; IC 95 %, 0,64–0,89; P < 0,001); la mediana de SSR fue de 27,6 % en los pacientes tratados con ipilimumab y de 17,1 % en los pacientes que recibieron el placebo.
   • La tasa de SG, el segundo criterio de valoración, a los 5 años fue de 65,4 % en los pacientes tratados con ipilimumab versus 54,4 % en los pacientes que recibieron el placebo (CRIpara la muerte 0,72; IC 95,1 %, 0,58–0,88; P = 0,001).

No se conoce cuál es la dosis óptima de ipilimumab en el entorno adyuvante. Todos los pacientes están inscritos y los datos están pendientes de un ensayo intergrupal, E1609(NCT01274338), en el que se prueba una dosis alta (10 mg) de ipilimumab versus una dosis baja (3 mg) de ipilimumab versus interferón. Para los pacientes con enfermedad metastásica, la dosis recomendada es de 3 mg/kg.

Interferón α-2b

Datos probatorios (dosis altas de interferón α):

1. En un estudio controlado, aleatorizado y multicéntrico (EST-1690), se comparó un régimen de dosis altas de interferón α con uno de dosis bajas de interferón α-2b (3 mU/m2 de superficie corporal por día, administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 104 semanas) u observación. Los criterios de participación por estadio en este ensayo incluyeron a pacientes de melanoma en estadios II y III. En este ensayo de tres grupos, se inscribieron 642 pacientes.[14][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón (incluso aquellos con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
   • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR de los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón en comparación con el grupo de observación.
   • La tasa calculada de SSR a 5 años fue de 44 % en el grupo de dosis altas de interferón, de 40 % en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35 % en el grupo de observación.
   • Ni las dosis altas ni las dosis bajas de interferón produjeron un beneficio en la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).
   • Los análisis conjuntos (EST-1684 y EST-1690) de los grupos de dosis altas versus los grupos de observación indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa de SSR, pero no de supervivencia.
2. En un ensayo aleatorizado, multicéntrico nacional ECOG-1697 [NCT00003641], se evaluaron las dosis altas de interferón IV durante un período corto (1 mes) versus observación en pacientes de melanoma de por lo menos 2 mm de espesor sin compromiso de ganglios linfáticos, o de cualquier espesor y compromiso de ganglios linfáticos centinela. Este ensayo se cerró en el momento del análisis provisional por la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.
3. En 2011, la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos aprobó el interferón α-2b pegilado, que se caracteriza por una semivida más prolongada y que se puede administrar por vía subcutánea, para el tratamiento adyuvante del melanoma con compromiso ganglionar micro o macroscópico 84 días después de la resección quirúrgica total, incluso una linfadenectomía completa.
   La aprobación del interferón α-2b pegilado se basó en el ensayo EORTC-18991[NCT00006249], en el que se asignó al azar a 1256 pacientes con melanoma resecado en estadio III a observación o interferón α-2b pegilado semanal por vía subcutánea hasta por 5 años.[15][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • La SSR, según lo determinó un comité de evaluación independiente, mejoró en los pacientes que recibieron interferón (34,8 vs. 25,5 meses en el grupo de observación; CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71–0,96; P = 0,011).
   • No se observó diferencia en la mediana de SG entre los grupos (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,82–1,16).
   • Un tercio de los pacientes a los que se les administró interferón pegilado suspendieron el tratamiento debido a sus efectos tóxicos.

Combinación de inhibidores de la transducción de señales

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. En un ensayo multinacional, aleatorizado, con enmascaramiento doble (COMBI-AD[NCT01682083]), los pacientes de melanoma en estadios IIIA, IIIB o IIIC con mutaciones BRAF V600E o V600K sometidos a linfadenectomía completa se asignaron al azar (1:1) para recibir dabrafenib y trametinib, o dos comprimidos de placebo idénticos.[22][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR definida como el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva o la muerte por cualquier causa. Se excluyó a pacientes sometidos a resección más de 12 semanas antes de la asignación al azar y un puntaje de ES de ECOG mayor que 1. El dabrafenib se administró en una dosis de 150 mg dos veces por día y el trametinib en una dosis de 2 mg una vez por día (terapia combinada) durante 12 meses si la enfermedad no recidivaba, se presentaban efectos tóxicos inaceptables o el paciente moría. Se asignó al azar a 870 pacientes (438 pacientes a la terapia combinada y 432 pacientes al placebo). Se equilibraron las características iniciales. La mayoría de los pacientes (91 %) albergaban la mutación V600E comparados con 9 % de los pacientes que albergaban la mutación V600K. La mayoría de los pacientes (92 %) tenían un puntaje de EF de ECOG de 0.
   • En la fecha límite de los datos para el análisis primario, el seguimiento mínimo fue de 2,5 años (mediana, 2,8 años) y todos los pacientes habían completado el tratamiento del ensayo. Se notificó recidiva de la enfermedad en 163 de 438 pacientes (37 %) que recibieron la terapia combinada y en 247 de 432 pacientes (57 %) que recibieron el placebo (CRI para la SSR, 0,47; IC 95 %, 0,39–0,59; P < 0,001). La mediana de SSR no se había alcanzado en el grupo de combinación (IC 95 %, 44,5–no alcanzada) y fue de 16,6 meses (IC 95 %, 12,7–22,1) en el grupo de placebo. EL CRIpara la muerte fue de 0,57; IC 95 %, 0,42– 0,79; P = 0,0006. Este resultado no satisfizo el límite provisional de significación estadística especificado en el protocolo (P = 0,000019).
   • En el grupo de terapia combinada, 26 % de los pacientes presentaron un EA que condujo a la interrupción de la terapia, 38 % de los pacientes necesitaron una reducción de la dosis y 66 % de los pacientes necesitaron una interrupción de la dosis. En el grupo de placebo, 3 % de los pacientes presentaron un EA que condujo a la interrupción de la terapia, 3 % necesitaron una reducción de la dosis y 15 % de los pacientes necesitaron una interrupción de la dosis. Se presentaron EA graves en 36 % de los pacientes sometidos a terapia combinada versus 10 % de los pacientes del grupo de placebo. Se notificó una muerte causada por neumonía en el grupo de terapia combinada.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III resecable

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes de melanoma en estadio III resecable son las siguientes:

1. Participación en ensayos de inmunoterapias combinadas que incluyan vacunas.
2. Participación en ensayos de terapias adyuvantes dirigidas a una mutación conocida; por ejemplo, en c-KIT.
3. Terapias intralesionales.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

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2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]
3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]
4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]
5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]
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8. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000. [PUBMED Abstract]
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19. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al.: Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 377 (19): 1824-1835, 2017. [PUBMED Abstract]
20. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al.: Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 378 (19): 1789-1801, 2018. [PUBMED Abstract]
21. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (5): 522-30, 2015. [PUBMED Abstract]
22. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 377 (19): 1813-1823, 2017. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio III, estadio IV irresecable y recidivante

En esta sección

• Opciones de tratamiento del melanoma en estadio III, estadio IV irresecable y recidivante
  • Terapia intralesional
  • Inmunoterapia
  • Inhibidores de la transducción de señales
  • Quimioterapia
  • Terapia paliativa local
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III, estadio IV irresecable y recidivante
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento del melanoma en estadio III, estadio IV irresecable y recidivante

Las opciones de tratamiento del melanoma en estadio III y estadio IV irresecable y recidivante son las siguientes:

1. Terapia intralesional.
   1. Talimogén laherparepvec (T-VEC).
2. Inmunoterapia.
   1. Inhibidores de puntos de control.
      • Anti–muerte celular programada-1 (PD-1) y ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1).
        • Pembrolizumab.
        • Nivolumab.
      • Anti–antígeno 4 del linfocito T citotóxico CTLA-4.
        • Ipilimumab.
   2. Dosis altas de interleucina-2 (IL-2).
   3. Inmunomodulación dual.
   4. Inhibición doble de puntos de control.
      • Inhibidor de CTLA-4 más inhibidor de PD-1.
3. Inhibidores de la transducción de señales.
   1. Inhibidores de BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) (para pacientes que expresan la mutación BRAF V600).
      • Vemurafenib.
      • Dabrafenib.
   2. Inhibidores de MEK.
      • Trametinib.
      • Cobimetinib.
   3. Inhibidores de KIT.
      • Inhibidores de múltiples cinasas.
        • Sorafenib.
   4. Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales.
      • Inhibidor de BRAF más inhibidor de MEK.
        • Dabrafenib más trametinib.
        • Vemurafenib más cobimetinib.
4. Quimioterapia.
5. Terapia paliativa local.

Hay dos abordajes (inhibición de los puntos de control y enfoque en la vía de proteína cinasa activada por mitógenos [MAPK]) que demostraron mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados. La monoterapia con anti–PD-1 demostró mejores resultados de eficacia con mejores perfiles de seguridad cuando se comparó con el tratamiento de monoterapia con un anti–CTLA-4 (ipilimumab) o la quimioterapia elegida por el investigador. La combinación inmunoterapéutica de anti–PD-1 y anti–CTLA-4 (nivolumab e ipilimumab) también prolonga la SSP y la SG en comparación con el ipilimumab; sin embargo, la combinación se vincula con efectos tóxicos importantes.

Debido a la rápida formulación de nuevos fármacos, combinaciones y preguntas pendientes, se alienta a los pacientes y sus médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento de la progresión. Los ensayos clínicos abordan los siguientes aspectos:

• Dosis óptimas de inmunoterapia combinada para disminuir los efectos tóxicos y preservar la eficacia.
• Método de selección de los pacientes que se beneficiarán con la inmunoterapia combinada versus la monoterapia.
• Función de la expresión de PD-L1 como biomarcador de eficacia.
• Función de la terapia de mantenimiento.
• Valor de la secuenciación de terapias, como la inmunoterapia y la terapia dirigida.

Terapia intralesional

Talimogén laherparepvec

El talimogén laherparepvec (T-VEC) es un virus de herpes simple tipo 1 (VHS-1) modificado genéticamente de terapia oncolítica aprobado para usar como inyección intralesional local en pacientes de melanoma con lesiones cutáneas, subcutáneas y ganglionares irresecables que recidivan después de la cirugía inicial. El T-VEC se diseñó para que se replique dentro de los tumores, cause lisis y produzca el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La liberación de antígenos junto con el GM-CSF derivado del virus puede provocar una respuesta inmunitaria antitumoral; sin embargo, no se conoce el mecanismo exacto de acción.

La aprobación de T-VEC por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) se basó en datos que demostraron la reducción de tamaño de las lesiones; no obstante, no se observó una mejora de la SG, efecto en las metástasis viscerales ni mejora de la calidad de vida.

Datos probatorios (T-VEC):

1. En un ensayo aleatorizado, sin anonimato y multinacional (NCT00769704), se asignó al azar a 436 pacientes en una proporción 2:1 a recibir T-VEC intralesional o GM-CSF subcutáneo durante por lo menos 6 meses o hasta que no hubiera lesiones que se pudieran inyectar.[1][Grado de comprobación: 1iiDiv] Los pacientes aptos tenían melanomas en estadios IIIB, IIIC y IV con lesiones irresecables que se podían medir en dos dimensiones. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta duradera (TRD) (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] que durara >6 meses) según la evaluación de una revisión independiente. El estudio se estratificó según el sitio de la primera recidiva, la presencia de metástasis hepáticas, el estadio de la enfermedad y el tratamiento sistémico no adyuvante previo.
   • La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años (intervalo 22–94 años); 70 % de los pacientes tenían un puntaje inicial de referencia de estado funcional (EF) de 0 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 30 % tenían la enfermedad en estadio III y 70 % enfermedad en estadio IV (27 % M1a, 21% M1b y 22 % M1c). De los pacientes, 53 % habían recibido tratamiento previo para su melanoma.
   • La primera dosis sola se administró con 106 unidades formadoras de placas (ufp)/ml hasta un máximo de 4 ml para todas las lesiones combinadas. Las dosis posteriores administradas fueron de 8 ufp/ml hasta 4,0 ml para todas las lesiones inyectadas en combinación con el volumen inyectado en función del tamaño de la lesión. No se permitió administrar inyecciones en lesiones viscerales.
   • En los pacientes tratados con T-VEC, 16 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 12,0–20,5) tuvieron una TRD versus 2 % (IC 95 %, 0–4,5) en pacientes tratados con GM-CSF. El análisis de subgrupos indica que las diferencias en las TRD entre T-VEC versus GM-CSF pueden ser mayores para la enfermedad en estadio temprano y la enfermedad sin tratamiento previo. Los pacientes en estadio IIIB y IIIC tuvieron una TRD de 33 % con T-VEC versus 0% con GM-CSF; 16 versus 2 %, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1a; 3 versus 4 %, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1b, y 8 versus 3 %, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1c. Los pacientes tratados con T-VEC o GM-CSF como tratamiento inicial tuvieron una TRD de 24 versus 0 %; sin embargo, los pacientes que recibieron el tratamiento como terapia de segunda línea o posterior tuvieron una TRD de 10 versus 4 %.
   • La mediana de duración de la exposición a T-VEC fue de 23 semanas (5,3 meses) con 26 pacientes expuestos durante más de 1 año. Los efectos adversos (EA) más comunes en el grupo de T-VEC fueron fatiga (50 %), escalofríos (49 %), pirexia (43 %), náuseas (36 %), enfermedad parecida a la gripe (30 %) y dolor en el sitio de la inyección. La tasa de interrupción del tratamiento debida a los efectos tóxicos de T-VEC fue de 4 versus 2 % en el grupo de GM-CSF. De las 10 muertes de pacientes tratados con T-VEC, 8 se consideraron debidas a PD-1, salmonelosis y un infarto de miocardio; ninguna se consideró relacionada con el tratamiento según los hallazgos del investigador.

Precauciones: el T-VEC es un VHS atenuado vivo y puede causar una infección herpética diseminada que pone en peligro la vida. Está contraindicado para pacientes con compromiso inmunitario o embarazadas. Los proveedores de atención de la salud y las personas en contacto cercano deben evitar el contacto directo con lesiones inyectadas. En la ficha técnica se proporcionan las precauciones de riesgo biológico que se deben tomar para la preparación, administración y manejo de este producto.

En la ficha técnica de la FDA se brinda información detallada para la prescripción por ciclo de tratamiento y tamaño de la lesión.

Inmunoterapia

Inhibidores de puntos de control

Anti–PD-1 y PD-L1

La vía de muerte programada 1 (PD-1) es una mediadora inmunoinhibitoria clave del agotamiento de células T. La obstrucción de esta vía puede producir la activación y aumento de las células T y aumentar sus funciones efectoras. El PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD-L2. Dos anticuerpos anti-PD-1, pembrolizumab y nivolumab, obtuvieron la aprobación de la FDA en función de la mejora de la SG en ensayos aleatorizados.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

1. Pacientes con tratamiento previo. Se asignó al azar a un total de 173 pacientes de melanoma irresecable o metastásico, y progresión de la enfermedad durante las 24 semanas a partir de la última dosis de ipilimumab y que expresaban la mutación BRAFV600, sometidos a tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, a una de dos dosis de pembrolizumab (2 o 10 mg/kg) cada 3 semanas. En el ensayo, se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran inmunodepresión o antecedentes de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EAir) graves por el tratamiento con ipilimumab.
   • La mediana de edad fue de 61 años; 60 % eran hombres, 67 % tenía un EF de 0 según el ECOG y 33 % tenía un EF de 1 según el ECOG. Dieciocho por ciento de los pacientes presentaba tumores que expresaban la mutación BRAF V600, 39 % tenía concentraciones elevadas de lactato deshidrogenasa (LDH), 64 % presentaba enfermedad M1c, 9 % tenía metástasis encefálicas y 72 % se había sometido a dos o más tratamientos para la enfermedad avanzada. El criterio primario de valoración fue la tasa de respuesta general (TRG), según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.1), evaluados mediante una revisión central independiente con enmascaramiento.[2][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La TRG determinada por una revisión central independiente fue de 26 % (IC 95 %, -14–13; P = 0,96) en el grupo de 2 mg/kg, que consistió en una RC y 20 RP en 81 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 8 meses y todos los pacientes tuvieron un mínimo de 6 meses de seguimiento. De los 21 pacientes con una respuesta objetiva, 18 presentaron respuestas en curso que oscilaron entre 1,4+ y 8,5+ meses.
   • La tasa de respuesta en el grupo de 10 mg/kg fue similar (26 %) y consistió en 20 respuestas de 76 pacientes. Se observaron las respuestas en pacientes con mutaciones BRAF V600 y sin estas.
   • La dosis aprobada fue de 2 mg/kg, administrada por infusión intravenosa (IV) durante 30 minutos cada 3 semanas.
   Se descontinuó el pembrolizumab por EA en 7 % de los pacientes tratados con 2 mg/kg; los investigadores consideraron que 3 % de los EA se relacionaban con el fármaco. Los siguientes fueron los EA más frecuentes en los grupos de 2 versus 10 mg/kg:
   • Fatiga (33 vs. 37 %).
   • Prurito (23 vs. 19 %).
   • Exantema (18 vs. 18 %).
   Otros EA frecuentes fueron tos, náuseas, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los EA más frecuentes y graves que se presentaron en más de 2 % de 411 pacientes tratados con pembrolizumab fueron insuficiencia renal, disnea, neumonía y celulitis. Asimismo, los EAir con importancia clínica fueron neumonitis, colitis, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hepatitis.
   La ficha técnica de la FDA ofrece recomendaciones para EAir sospechosos, incluso detener la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.
2. Pacientes sin tratamiento previo y con este. En un ensayo internacional multicéntrico (KEYNOTE 006 [NCT01866319]), se asignó al azar en una proporción 1:1:1 a 834 pacientes de melanoma metastásico a recibir pembrolizumab (10 mg/kg IV cada 2 semanas o cada 3 semanas) o a 4 ciclos de ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas).[3] Se estratificó a los pacientes según el EF de ECOG (0 vs. 1), la línea de tratamiento (primera línea vs. segunda línea) y la expresión de PD-L1 (positiva vs. negativa). Los criterios principales de valoración fueron la SSP y la SG.[3][Grado de comprobación: 1iiA]
   Cerca de 66 % de los pacientes no habían recibido antes terapia sistémica para un melanoma en estadio avanzado. Se encontraron mutaciones BRAF V600 en 36 % de los pacientes y, de ellos, casi 50 % habían recibido antes tratamientos con un inhibidor de BRAF. En este estudio, no se inscribieron pacientes con mutaciones BRAF V600 con concentraciones altas de LDH, y enfermedad sintomática o de progresión rápida que no habían recibido terapia anti-BRAF, que podría proporcionar un beneficio clínico rápido. De casi 80 % de los pacientes se obtuvieron muestras de tejido con expresión de PD-L1.
   • En el momento del segundo análisis preliminar, los resultados de SG cruzaron el límite de eficacia prespecificado: los dos grupos de pembrolizumab fueron superiores para la SG en el grupo de ipilimumab, en el nivel α unilateral prespecificado de 0,005. El Data and Monitoring Safety Board (DMSB) recomendó que los resultados del estudio se desenmascararan y se pusiera el pembrolizumab a disposición de los pacientes con progresión de la enfermedad en el grupo de ipilimumab. La mediana de duración del seguimiento en el momento del segundo análisis preliminar fue de 12 meses para todos los pacientes, con 289 defunciones. En ninguno de los grupos de tratamiento se alcanzó la mediana de SG.
   • Los cálculos de supervivencia a 1 año fueron de 74 % para los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 2 semanas (coeficiente de riesgos instantáneos [CRI] para la muerte en comparación con el grupo de ipilimumab, 0,63; IC 95 %, 0,47–0,83; P < 0,0005); 68 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 3 semanas (CRIpara la muerte en comparación con quienes recibieron ipilimumab, 0,69; IC 95 %, 0,52–0,90; P = 0,0036), y 58 % para los pacientes tratados con ipilimumab.
   • Se observó un beneficio en todos los subgrupos, con la excepción de los pacientes con tumores que no expresaban PD-L1. Sin embargo, debido a que este subgrupo fue pequeño (18 % de los pacientes) y el IC fue amplio, no se pueden extraer conclusiones definitivas de este estudio.
   • Los EA de grados 3 a 5 que se consideraron que se relacionaban con un fármaco del estudio fueron de 13 % para pembrolizumab cada 2 semanas, 10 % para pembrolizumab cada 3 semanas y 20 % para ipilimumab. Las tasas de interrupción de la administración de un fármaco en estudio como resultado de la toxicidad fueron de 4 % para pembrolizumab cada 2 semanas, 7 % para pembrolizumab cada 3 semanas y 9 % para ipilimumab. La única muerte del grupo de ipilimumab fue consecuencia de un paro cardiaco causado por desequilibrios metabólicos relacionados con la diarrea inducida por ipilimumab en un paciente con diabetes mellitus tipo 2.

Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

1. Pacientes con tratamiento previo. La aprobación acelerada se basó en un análisis provisional no comparativo planificado de los primeros 120 pacientes que recibieron nivolumab con un mínimo de 6 meses de seguimiento en el marco de un ensayo multicéntrico sin anonimato (CheckMate 037 [NCT01721746]) en el que se asignó a los pacientes en una proporción 2:1 a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o la quimioterapia elegida por el investigador (1000 mg/m2 de DTIC IV cada 3 semanas o la combinación de carboplatino [área bajo la curva 6] más paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas).[Ficha técnica de la FDA][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Fue necesario que los pacientes presentaran un melanoma irresecable o metastásico que había progresado después del tratamiento con ipilimumab y, si presentaban una mutación BRAF V600, con un inhibidor de BRAF. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, una afección para la que se necesitara inmunodepresión o antecedentes de EA graves debidos al tratamiento con ipilimumab.
   • La mediana de edad de los pacientes fue de 58 años; 65 % de los pacientes eran hombres y el EF del ECOG fue de 0 en 58 % de los pacientes. De los pacientes, 22 % presentaban una mutación BRAF V600; 76 % presentaba enfermedad M1c; 56 % tenía una concentración elevada de LDH; 18 % tenían antecedentes de metástasis encefálicas y 68 % se habían sometido antes a dos o más terapias sistémicas por enfermedad metastásica.
   • La TRG y la SG fueron los criterios coprimarios de valoración. La TRG fue de 32 % (IC 95 %, 23–41) con 4 RC y 34 RP evaluadas con los criterios RECIST 1.1 y una revisión central independiente. Entre los 38 pacientes que presentaron respuestas, 33 (87 %) tenían respuestas en curso con duraciones de 2,6+ a 10,0+ meses.
   • Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones BRAF V600 o sin estas.
   • El análisis de inocuidad se basó en 268 pacientes. Se suspendió la administración de nivolumab debido a EA en 9 % de los pacientes. Se produjeron EA graves en 41 % de los pacientes y se presentaron EA de grados 3 y 4 en 42 % de los pacientes. Los efectos adversos más comunes fueron exantemas, tos, infecciones en las vías respiratorias superiores y edema periférico. Otros efectos adversos importantes incluyeron arritmia ventricular, iridociclitis, aumento de la amilasa y la lipasa, mareos y neuropatía.
   La ficha técnica de la FDA proporciona recomendaciones para EA sospechosos, incluso limitar la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.
2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico con enmascaramiento doble con 418 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o estadio IV, sin una mutación en BRAF, se los asignó al azar (1:1) para recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) y un placebo idéntico a DTIC (cada 3 semanas) o dacarbazina (1000 mg/m2cada 3 semanas con un placebo idéntico a nivolumab cada 2 semanas). El criterio principal de valoración fue la SG.[4][Grado de comprobación: 1iA] El ensayo se llevó a cabo en 80 centros de Europa, Israel, Australia, Canadá y América del Sur, en países en los que la DTIC ha sido el tratamiento estándar de primera línea para pacientes sin una mutación en BRAF.
   • El DMSB indicó una posible diferencia en la SG durante la revisión de inocuidad. El 10 de junio de 2014, se revisó un informe abreviado de un bloqueo provisional no planificado de la base de datos en el que se observó una diferencia significativa en la SG en favor de nivolumab. El DMSB recomendó que el estudio se desenmascarara y que se permitiera que los pacientes que recibían DTIC recibieran nivolumab. El tamaño previsto de la muestra fue de aproximadamente 410 pacientes; se incorporó un total de 418 pacientes.
   • Los resultados de la parte con enmascaramiento doble del estudio antes de la modificación que permitió el cambio de tratamiento de los pacientes mostraron que no se alcanzó la mediana de SG en el grupo nivolumab y que fue de 10,8 meses (IC 95 %, 9,3–12,1) en el grupo de DTIC. La tasa de SG a 1 año fue de 72,9 % (IC 95 %, 65,5–78,9) en el grupo nivolumab y de 42,1 % (IC 95 %, 33,0–50,9) en el grupo de dacarbazina. El CRI para la muerte fue de 0,42; IC 99,79 %, 0,25–0,73; P <0,001.
   • Los EA más comunes en el grupo de nivolumab fueron fatiga (19,9 %), prurito (17 %), náuseas (16,5 %) y diarrea (16 %). En el grupo nivolumab, 6,8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento en estudio debido a EA en comparación con 11,7 % de los pacientes que interrumpieron el tratamiento en estudio en el grupo de DTIC. Los EA con un posible origen inmunitario que se presentaron fueron de carácter gastrointestinal, hepático, pulmonar, renal, endocrino y dermatológico. Sin embargo, la mayoría se resolvieron con un retraso en el tratamiento del estudio o la administración de glucocorticoides según las directrices de administración del nivolumab. No se registraron muertes atribuidas a EA relacionados con los fármacos en ninguno de los grupos.
3. Cambio en el régimen de dosificación de nivolumab para el melanoma metastásico.
   • En un análisis poblacional de la repuesta farmacocinética y un análisis de respuesta a la dosis/exposición, la dosis fija de 240 mg de nivolumab cada 2 semanas se consideró equivalente desde el punto de vista farmacocinético al régimen de dosificación de 3 mg/kg. La inocuidad y eficacia clínica de las dos dosis fueron similares tanto en relación al peso corporal como a los tipos de tumores de melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células renales.[5]
   • El régimen de dosificación aprobado por la FDA para la monoterapia cambió de 3 mg/kg a 240 mg IV cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la presentación de efectos tóxicos intolerables. El régimen de dosificación de 1 mg/kg de nivolumab IV cuando se combina con ipilimumab permanecerá sin cambio hasta que se complete la terapia con ipilimumab; en ese momento, el régimen cambiará a una dosis de 240 mg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la presentación de efectos tóxicos intolerables.

Anti–CTLA-4

Ipilimumab

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija a CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.

El ipilimumab ha demostrado beneficio clínico al prolongar la SG en ensayos aleatorizados y la FDA lo aprobó en 2011. Dos ensayos aleatorizados, prospectivos e internacionales, ambos con pacientes tratados previamente y con pacientes que no habían recibido tratamiento, respaldaron la administración de ipilimumab.[6,7]

Datos probatorios (ipilimumab):

1. Pacientes con tratamiento previo. Un total de 676 pacientes con enfermedad irresecable en estadios III o IV, tratada previamente, que expresaron HLA-A*0201, se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multinacional, de tres grupos (3:1:1), con enmascaramiento doble y doble placebo. Se asignó al azar a 403 pacientes para recibir ipilimumab (4 dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas) con una vacuna de péptido de glicoproteína 100 (gp100). A 137 pacientes, se les administró ipilimumab (4 dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas) y 136 pacientes recibieron la vacuna de gp100. A los pacientes se les estratificó según el estado de metástasis al inicio y según se les hubiera administrado o no terapia previa con IL-2. Al inicio, 82 pacientes presentaron metástasis encefálicas.[7][Grado de comprobación: 1iA]
   • La mediana de SG fue de 10 meses en los pacientes a los que se les administró ipilimumab solo y de 10,1 meses en aquellos a los que se les administró ipilimumab con la vacuna de gp100, en comparación con 6,4 meses en los pacientes que recibieron la vacuna sola (CRI de ipilimumab solo vs. gp100 sola, 0,66; P <0,003; CRI de ipilimumab más la vacuna vs. gp100 sola, 0,68; P < 0,001).
   • En un análisis a 1 año, se mostró que en los pacientes tratados con ipilimumab, 44 % de aquellos a los que se les administró este fármaco y 45 % de aquellos tratados con este fármaco y la vacuna estaban vivos, en comparación con 25 % de los pacientes que solo recibieron la vacuna.
   • Se presentaron EAir de grados 3 o 4 en 10 a 15 % de los pacientes tratados con ipilimumab. Con mayor frecuencia, estos EAir fueron diarrea o colitis, y complicaciones relacionadas con el sistema endocrino (por ejemplo, inflamación hipofisaria). Estos efectos exigieron la suspensión de la terapia y la administración de antiinflamatorios, como corticoesteroides o, en cuatro casos, infliximab (un anticuerpo antifactor de necrosis tumoral α).
   • Se presentaron 14 muertes relacionadas con el fármaco (2,1 %) y 7 por EAir.
2. Pacientes sin tratamiento previo: en un ensayo internacional multicéntrico, se asignó al azar a 502 pacientes que no habían recibido tratamiento para la enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento adyuvante) en una proporción de 1:1, a recibir ipilimumab (10 mg/kg) más DTIC (850 mg/m2) o placebo más DTIC (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguidos de DTIC sola cada 3 semanas hasta la semana 22. Los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas, a partir de entonces, como terapia de mantenimiento. El criterio principal de valoración fue la supervivencia. A los pacientes se les estratificó según el estado funcional (EF) del ECOG y el estadio metastásico. Aproximadamente 70 % de los pacientes presentó un EF del ECOG de 0 y el resto, de 1. Alrededor de 55 % de los pacientes presentó enfermedad en estadio M1c.[6][Grado de comprobación: 1iA]
   • La mediana de SG fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,4–13,6) para el grupo de ipilimumab-DTIC versus 9,1 meses (IC 95 % 7,8–10,5) para el grupo de placebo-DTIC. Las tasas de supervivencia calculadas en el grupo de ipilimumab-DTIC fueron de 47,3 % a 1 año, 28,5 % a 2 años y 20,8 % a 3 años (CRI de muerte, 0,72; P < 0,001) y en el grupo de placebo-DTIC, las tasas fueron de 36,3 % a 1 año, 17,9 % a 2 años y 12,2 % a 3 años.
   • Los EA relacionados con los fármacos más frecuentes en este estudio fueron los que se clasificaron como relacionados el sistema inmunitario. Se observaron EAir de grado 3 o 4 en 38,1 % de los pacientes tratados con ipilimumab más DTIC versus 4,4 % de los pacientes tratados con placebo más DTIC; los efectos más frecuentes fueron hepatitis y enterocolitis.
   • No se presentaron muertes relacionadas con los fármacos.

Tanto los médicos como los pacientes deben ser conscientes de que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser graves o mortales. Son necesarios la identificación y el tratamiento tempranos, incluida la posible administración de glucocorticoides sistémicos u otros inmunodepresores, según la guía de tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas del fabricante.[8]

Dosis altas de interleucina-2

La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 con base en RC duraderas de ocho estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se comparen las dosis altas de IL-2 con otros retratamientos y se evalúe el efecto relativo en la SG.

Datos probatorios (dosis altas de IL-2):

1. Con base en un análisis conjunto de 270 pacientes en 8 ensayos de una sola institución y multiinstitucionales de 22 instituciones realizados entre 1985 y 1993 en 22 instituciones se concluyó lo siguiente:
   • Las dosis altas de IL-2 produjeron una tasa de RC de 6 a 7 %.[9]
   • Con una mediana de tiempo de seguimiento para los pacientes sobrevivientes de por lo menos 7 años, no se alcanzó la mediana de duración de la RC, pero fue de al menos 59 meses.[10]

Las estrategias para mejorar esta terapia constituyen un área activa de investigación.

Inmunomodulación dual

Las células T coexpresan varios receptores que inhiben su función. Los datos preclínicos y los datos clínicos preliminares indican que la inhibición simultánea de los dos receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, quizás sea más eficaz que la inhibición de cualquiera de estos de forma individual.[11] Esto condujo a un ensayo de fase III NCT01844505 en el que se comparó cada fármaco solo con la combinación.

Inhibición doble de puntos de control

Inhibidor de CTLA-4 e inhibidor de PD-1

Datos probatorios (ipilimumab más nivolumab):

1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo clínico internacional, aleatorizado, con enmascaramiento doble (CheckMate 067), 945 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o IV sin tratamiento previo fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a lo siguiente:
   • Grupo 1: nivolumab solo, 3 mg/kg cada 2 semanas más placebo;
   • Grupo 2: nivolumab (1 mg/kg cada 3 semanas) más ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis), luego, 3 mg de nivolumab cada 2 semanas; o
   • Grupo 3: ipilimumab solo (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis más placebo).
   La SSP y SG fueron criterios de valoración coprimarios. El estudio se potenció para comparar la combinación de nivolumab e ipilimumab con la monoterapia con ipilimumab, y la monoterapia con nivolumab con la monoterapia con ipilimumab; el estudio no se potenció para comparar la combinación de ipilimumab y nivolumab con nivolumab.
   Los pacientes se estratificaron de acurdo con el estado tumoral de PD-L1 evaluado en un laboratorio central mediante pruebas inmunohistoquímicas (positivo vs. negativo o indeterminado), el estado de la mutación BRAF (con mutación V600 vs. tipo natural) y el estadio del American Joint Committee on Cancer.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. Las características iniciales consistieron en que 74 % de los pacientes tenía EF de ECOG de 0; 36 % presentó LDH alta; 31,5 % presentó mutación en BRAF y 58 % presentó enfermedad en estadio M1c. Una minoría de los pacientes (23,6 %) tenía un tumor con expresión de PD-L1.
   2. El análisis coprimario definido prospectivamente de la SSP se realizó después de que todos los pacientes se sometieron a 9 meses de seguimiento como mínimo. El tratamiento con nivolumab solo o en combinación con ipilimumab produjo una SSP significativamente más prolongada que ipilimumab solo. Los resultados fueron congruentes entre los factores de estratificación especificados previamente. La mediana de la SSP fue de 6,9 meses (IC 95 %, 4,3–9,5) con nivolumab, 11,5 meses (IC 95 %, 8,9–16,7) con nivolumab más ipilimumab y 2,9 meses (IC 95 %, 2,8–3,4) con ipilimumab.
   3. El análisis estadístico coprimario especificado previamente de la SG se tenía que realizar a los 28 meses. Con 467 defunciones en este momento, la SG fue de 59 % en el grupo de nivolumab, 64 % en el grupo de combinación y 45 % en el grupo de ipilimumab (CRI para la muerte para la combinación vs. ipilimumab, 0,55 [IC 98 %, 0,42–0,72; P < 0,001]; CRI para la muerte con nivolumab vs. ipilimumab 0,63 [IC 98 %, 0,48–0,81; P < 0,001]).[13]
   4. En un análisis descriptivo realizado después de un mínimo de 36 meses de seguimiento, se encontraron los siguientes datos:
      • Las tasas de SG fueron de 52 % en el grupo de nivolumab, 58 % en pacientes tratados con la combinación y 34 % en el grupo de ipilimumab.
      • En el grupo de combinación, no se alcanzó la mediana de SG (IC 95 %, 38,2 meses–no alcanzada). La mediana de SG en los grupos de monoterapia con nivolumab e ipilimumab fue de 37,6 meses (IC 95 %, 29,1–no alcanzada) y 19,9 meses (IC 95 %, 16,9–24,6), respectivamente.
      • El CRI para la muerte para la combinación versus ipilimumab fue de 0,55 (IC 99,5 %, 0,45–0,69; P < 0,001); para nivolumab versus ipilimumab, el CRI fue de 0,65 (IC 99,5 %, 0,53–0,80; P < 0,001).
   5. Los EA fueron los más altos en el grupo de combinación y se necesitó una vigilancia rigurosa. Los EA de grados 3 al 4 relacionados con el tratamiento se presentaron en 16,3 % de los pacientes del grupo nivolumab, 27,3 % de los pacientes del grupo ipilimumab y 55 % de los pacientes del grupo de combinación. La razón más común para la interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad en los dos grupos de monoterapia: 49 % con nivolumab y 65 % con ipilimumab. La razón más frecuente para descontinuar el tratamiento en el grupo de combinación fueron los efectos tóxicos (38 %).
   6. Se notificaron cuatro defunciones relacionadas con el tratamiento, que se atribuyeron a neutropenia (grupo de nivolumab), perforación del colon (grupo de ipilimumab), necrosis hepática y miocarditis autoinmunitaria (combinación de ipilimumab y nivolumab).
   7. El análisis del grado de expresión de PD-L1 vinculado a la SG a 3 años indicó que el grado de expresión solo es un biomarcador precario para predecir la SG.

Inhibidores de la transducción de señales

Los estudios hasta la fecha indican que los inhibidores de BRAF y MEK (cinasa activadora de ERK [cinasa regulada por señales extracelulares] activada por mitógenos), como fármacos únicos o en combinación, pueden tener un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no parecen curarlo.

Inhibidores de BRAF

Vemurafenib

El vemurafenib es un fármaco tradicional, inhibidor selectivo de la cinasa BRAF, en presentación oral, aprobado por la FDA en 2011 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico, que expresan la mutación BRAF V600E.

No se aconseja el tratamiento con vemurafenib para el melanoma con BRAF de tipo natural porque los datos de modelos preclínicos han demostrado que los inhibidores de BRAFpueden estimular, en lugar de inhibir la vía MAPK en células tumorales con BRAF de tipo natural y mutaciones en RAS secuencia arriba.[14-17]

Datos probatorios (vemurafenib):

1. Pacientes sin tratamiento previo: la aprobación del vemurafenib la respaldó un ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que se sometió a 2107 pacientes con melanoma en estadios IIIC o IV sin tratamiento previo a exámenes de detección para la mutación BRAF V600 y en el que se identificó a 675 pacientes mediante la prueba Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.[18] Los pacientes se asignaron al azar a recibir vemurafenib (960 mg por VO 1 vez por día) o DTIC (1000 mg/m2 por vía IV cada 3 semanas). Los criterios de valoración coprimarios fueron las tasas de SG y de SSP. En el análisis preliminar programado, el DMSB determinó que los criterios de valoración de SG y SSP cumplieron con los requisitos prespecificados de significación estadística a favor del vemurafenib y recomendó que se permitiera la administración cruzada de vemurafenib a los pacientes del grupo de DTIC.[18][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
   • Se evaluó la SG de 675 pacientes; aunque no se había alcanzado la mediana de supervivencia para el vemurafenib y los datos eran preliminares para calcular curvas de supervivencia de Kaplan-Meier fidedignas, la SG del grupo de vemurafenib fue claramente superior a la del grupo de DTIC.
   • El CRI para la muerte en el grupo de vemurafenib fue de 0,37 (IC 95 %, 0,26–0,55; P< 0,001). Se observó un beneficio en la supervivencia del grupo de vemurafenib en cada subgrupo prespecificado, por ejemplo, edad, sexo, EF del ECOG, estadio tumoral, LDH y región geográfica.
   • El CRI de la progresión tumoral en el grupo de vemurafenib fue de 0,26 (IC 95 %, 0,20–0,33; P < 0,001). La mediana de SSP calculada fue de 5,3 meses en el grupo de vemurafenib versus 1,6 meses en el grupo de DTIC.
   • Veinte pacientes presentaban mutaciones que no eran BRAF V600E: 19 con BRAF V600K y una BRAF V600D. Cuatro pacientes con mutación BRAF V600K respondieron al vemurafenib.
   • Los EA exigieron la modificación o la suspensión de la dosis en 38 % de los pacientes a los que se les administró vemurafenib y en 16 % de aquellos que recibieron DTIC. Los EA más frecuentes con el vemurafenib fueron complicaciones cutáneas (es decir, artralgia y fatiga). De los pacientes que se trataron con resección simple, 18 % presentó carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo, queratoacantoma o ambos. Los EA más comunes con la DTIC fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutrocitopenia. (Para obtener más información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar la lista de sumarios del PDQ Cuidados médicos de apoyo).
2. Pacientes tratados previamente: En un ensayo multicéntrico de fase II, se inscribió a 132 pacientes con mutaciones BRAF V600E o BRAF V600K y se les administraron 960 mg de vemurafenib por VO 2 veces por día. De los pacientes inscritos, 61 % presentó enfermedad en estadio M1c y 49 % tenía una concentración elevada de LDH. Todos los pacientes habían recibido una o más terapias previas para la enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses.[19][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • Un comité de revisión independiente (IRC) notificó una tasa de respuesta de 53 % (IC 95 %, 44–62); ocho pacientes (6 %) alcanzaron una RC.
   • La duración media de la respuesta según la evaluación del IRC fue de 6,7 meses (IC 95 %, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas fueron evidentes en la primera evaluación radiológica a las 6 semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta recibir terapia por más de 6 meses.

Dabrafenib

El dabrafenib es un fármaco tradicional, disponible para uso oral, inhibidor selectivo de BRAF, aprobado por la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico que expresan la mutación BRAF V600E detectada mediante una prueba aprobada por esta misma institución. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los melanomas con BRAF de tipo natural; como lo indican los experimentos in vitro, puede haber una estimulación paradójica en la señalización de MAPK que estimule la promoción tumoral.

Datos probatorios (dabrafenib):

1. En un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]), se comparó el dabrafenib con la DTIC. Se asignó al azar a 250 pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV y mutaciones BRAF V600E en una proporción de 3 a 1 (150 mg de dabrafenib por VO 2 veces por día o 1000 mg/m 2 de DTIC por vía IV cada 3 semanas). Se permitió la IL-2 como tratamiento previo para la enfermedad en estadio avanzado. El criterio principal de valoración fue la SSP; en el momento de la progresión de la enfermedad, fue posible cruzar a los pacientes después de la confirmación por parte de un IRC enmascarado.[20][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • En 126 efectos, el CRI de la SSP fue de 0,30 (IC 95 %, 0,18–0,51; P < 0,0001). La mediana de SSP calculada fue de 5,1 meses para el dabrafenib versus 2,7 meses para el DTIC. Los datos de SG están limitados por la mediana de duración del seguimiento y diseño cruzado. La tasa de RP fue de 47 y la tasa de RC fue de 3 % en los pacientes que recibieron dabrafenib versus una tasa de RP de 5 % y una tasa de RC de 2 % para quienes recibieron DTIC.
   • Los EA más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron hallazgos cutáneos (es decir, hiperqueratosis, papilomas, eritrodisestesia palmoplantar), pirexia, fatiga, cefalea y artralgia. Se presentó CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, carcinoma de células basales en cuatro pacientes, micosis fungoide en un paciente y nuevos melanomas en dos pacientes.

Inhibidores de MEK

Trametinib

El trametinib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2, en presentación oral. El BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2, que a su vez, activan la MAPK. Los datos preclínicos indican que los inhibidores de MEK pueden impedir la proliferación e inducir la muerte celular de algunos tumores de melanoma humano con mutaciones en BRAF. El BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2 las cuales, a su vez, activan la MAPK.

En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con melanoma irresecable o metastásico, y mutaciones BRAF V600E o V600K, detectadas mediante un examen aprobado por esta misma institución.

Datos probatorios (trametinib):

1. Se sometió a exámenes de detección a 1022 pacientes para identificar mutaciones en BRAF y 322 resultaron aptos (281 con BRAF V600E, 40 con BRAF V600K y 1 con ambas mutaciones).[21] Se permitió un tratamiento previo (biológico o quimioterapéutico), pero no tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK. Se asignó al azar a pacientes en una proporción de 2:1 a recibir trametinib (2 mg una vez por día) o quimioterapia por vía IV (1000 mg/m 2 de DTIC cada 3 semanas o 175 mg/m 2 de paclitaxel cada 3 semanas). Se permitió cambiar de grupo a los pacientes que se habían asignado al azar a quimioterapia; por lo tanto, el criterio principal de valoración fue la SSP.
   • La SSP evaluada por los investigadores fue de 4,8 meses en pacientes que recibieron trametinib versus 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI de SSP o muerte, 0,45; IC 95 %, 0,33–0,63; P < 0,001). En una revisión radiológica enmascarada para el grupo de tratamiento, se obtuvieron resultados similares. No se ha alcanzado la mediana de SG.
   • Se presentaron EA que produjeron la suspensión de la dosis en 35 % de los pacientes del grupo de trametinib y en 22 % de los del grupo de quimioterapia. Se presentaron EA que produjeron la reducción de la dosis en 27 % de los pacientes del grupo de trametinib y en 10 % de los del grupo de quimioterapia.
   • Los EA más frecuentes fueron exantema, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento. La cardiomiopatía (7 %), la enfermedad pulmonar intersticial (2,4 %), la retinopatía serosa central (<1 %) y la oclusión de la vena retiniana (<1 %) son EA poco frecuentes, pero graves, relacionados con el trametinib. En el estudio, no se observaron CCE cutáneos. (Para obtener más información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

Cobimetinib

El cobimetinib es un fármaco tradicional, disponible para uso oral, inhibidor selectivo de MEK1 que la FDA aprobó en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAFvemurafenib. (Para más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales).

Inhibidores de KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales con mutaciones activadoras o amplificaciones de c-KIT son sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[22-24] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV que albergan la mutación en c-KIT.

Inhibidores de cinasas múltiples

Sorafenib

El inhibidor de cinasas múltiples, sorafenib, actúa tanto contra la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular como la vía Raf/MEK/ERK.

Esta sustancia tuvo actividad mínima por sí sola para tratar el melanoma. En dos ensayos aleatorizados, controlados por placebo, multicéntricos y grandes de carboplatino y paclitaxel con sorafenib o sin este, no se observó mejora, en comparación con la quimioterapia sola, ya fuera como tratamiento de primera o de segunda línea.[20,25]

Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales

La resistencia secundaria a la monoterapia con un inhibidor de BRAF en pacientes con mutaciones BRAF V600 en ocasiones se relaciona con la reactivación de la vía MAPK. En consecuencia, las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales que inhiben varios sitios de la misma vía o en vías múltiples constituyen un área de investigación activa.

Inhibidor de BRAF más inhibidor de MEK

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III con enmascaramiento doble sin posibilidad de cambio de grupo, se asignó al azar a 423 pacientes sin tratamiento previo con melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV y mutaciones BRAF V600E o V600K a recibir la combinación de dabrafenib (150 mg oral 2 veces por día) más trametinib (2 mg oral una vez por día) o a dabrafenib más placebo. El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador. El protocolo incluyó un análisis provisional prespecificado de la SG en el momento del análisis del criterio principal de valoración. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la concentración inicial de LDH y el genotipo de BRAF.[26][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La mediana de SSP fue de 9,3 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib más placebo. El CRIpara la muerte o progresión fue de 0,75 (IC 95 %, 0,57–0,99; P = 0,03). En los datos actualizados en el momento del análisis final de la SG se dio a conocer una SSP de 11,0 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib más placebo. El CRI para la SSP o la muerte fue 0,67 (IC 95 %, 0,53–0,84; P = 0,0004; sin ajuste para pruebas múltiples).[27]
   • Se llevó a cabo un análisis final de la SG especificado previamente de 70 % de los efectos adversos. La mediana de la SG fue 25,1 meses en el grupo de dabrafenib más trametinib (66 % de los casos) comparada con 18,7 meses en el grupo de dabrafenib más placebo (76 % de los casos). El CRI fue 0,71 (IC 95 %, 0,55–0,92; P = 0,01).
   • Se notificó la interrupción permanente de la administración de los fármacos en estudio en 9 % de los pacientes del grupo de la combinación y en 5 % de los pacientes tratados con dabrafenib solo.
   • La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similar en ambos grupos: 35 % de incidencia con la combinación y 37 % de incidencia con el dabrafenib solo. La pirexia se presentó con más frecuencia con la combinación y se trató con un cese temporal inmediato del fármaco en estudio en cualquiera de los grupos; los glucocorticoides profilácticos pueden prevenir los efectos adversos recidivantes. Los efectos cutáneos hiperproliferativos, incluso CCE cutáneo, que se considera relacionado con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes con la adición del inhibidor de MEK. Los EA poco frecuentes, pero graves, incluyen la disminución de la fracción de eyección y coriorretinopatía.
2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III sin enmascaramiento, se asignó al azar a 704 pacientes de melanoma metastásico con una mutación BRAF V600 sin tratamiento previo a recibir dosis estándar de dabrafenib más trametinib o vemurafenib como terapia de primera línea. El criterio principal de valoración fue la SG.[28][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se planificó un análisis provisional de la SG cuando se presentaron 202 de los 288 efectos finales. Según el protocolo, el DMSB utilizó los límites de eficacia ajustados para los efectos reales (222) (P bilateral < 0,0214 para la eficacia y P > 0,2210 para la inutilidad del tratamiento). El DMSB recomendó la interrupción para la eficacia y el análisis provisional se consideró como análisis final de la SG. Se emitió una enmienda del protocolo para permitir el cruce de los pacientes al grupo de tratamiento combinado.
   • Murieron 100 pacientes (28 %) en el grupo de combinación y 122 pacientes (35 %) en el grupo de vemurafenib (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,53–0,89; P = 0,005). La mediana de SG de los pacientes tratados con vemurafenib fue de 17,2 meses; la mediana no se había alcanzado en el grupo de tratamiento combinado.

Vemurafenib y cobimetinib

Datos probatorios (vemurafenib y cobimetinib):

1. Sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III, se asignó al azar a 495 pacientes de melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV que expresaba la mutación BRAF V600, sin tratamiento previo, para recibir la combinación de vemurafenib (960 mg por VO 2 veces por día) y cobimetinib (60 mg por VO una vez por día durante 21 días, seguido de un período de 7 días de descanso) o vemurafenib más placebo. El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador. No se permitió el cambio de grupo en el momento de la SSP. Se estratificó a los pacientes según el estadio y la región geográfica. Se prespecificaron dos análisis provisionales de la SG: el primero se prespecificó para el momento del análisis del criterio principal de valoración.[29][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La mediana de SSP fue de 9,9 meses para la combinación versus 6,2 meses para los pacientes tratados con vemurafenib más placebo. The CRIpara la muerteo progresión fue de 0,51 (IC 95 %, 0,39–0,68; P = 0,001).
   • El primer análisis provisional de la SG es preliminar por los pocos efectos adversos en ambos grupos; por lo tanto, la mediana de supervivencia no se alcanzó en ninguno de los grupos de estudio.
   • La tasa de retirada del tratamiento por efectos adversos fue similar entre los grupos: se encontró una tasa de 13 % en los pacientes tratados con la combinación y una tasa de 12 % en los pacientes tratados con vemurafenib solo. Seis muertes se atribuyeron a EA en el grupo de combinación y tres muertes se atribuyeron a EA en el grupo de vemurafenib solo.
   • La incidencia de EA de grado 3 a grado 4 fue similar entre los grupos: se encontró una tasa de incidencia de 62 % en los pacientes tratados con la combinación y una tasa de 58 % en los pacientes tratados con vemurafenib solo. Los EA poco frecuentes, pero graves, fueron coriorretinopatía, desprendimiento de retina, disminución de la fracción de eyección y prolongación del intervalo QT. Con la adición del inhibidor de MEK, los efectos hiperproliferativos cutáneos, incluso el CCE, que se consideran relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes.

Quimioterapia

La DTIC se aprobó en 1970 con base en las TRG. En ensayos de fase III, se indicó una TRG de 10 a 20 % y se observaron escasas RC. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados.[6,18,30-32] Cuando se usó como grupo de control en ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib con pacientes de melanoma metastásico sin tratamiento previo, la DTIC mostró ser inferior en relación con la SG.

La temozolomida, un alquilante oral que hidroliza en la misma proporción activa que la DTIC, pareció ser similar a esta (por vía IV) en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio principal de valoración fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseñó para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la equivalencia.[31]

La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas carmustina y lomustina es de aproximadamente 10 a 20 %.[30,33-35] Con frecuencia, las respuestas son de corta duración, y oscilan entre 3 y 6 meses, aunque se pueden presentar remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que logran una RC.[33,35]

En un ensayo aleatorizado, se comparó DTIC por vía IV con temozolomida, un fármaco oral; la SG fue de 6,4 meses para la DTIC versus 7,7 meses para la temozolomida (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,92–1,52). Si bien estos datos indicaron una similaridad entre la DTIC y la temozolomida, no se ha demostrado ningún beneficio en la supervivencia con la DTIC ni la temozolomida; por lo tanto, la confirmación de similaridad no llevó a la aprobación de la temozolomida por parte de la FDA.[31][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo multicéntrico de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC-18032 [NCT00101218]) en el que se comparó un plan extendido y un aumento gradual de la dosis de temozolomida con DTIC, se asignó al azar a 859 pacientes. No se observó ninguna mejora en la SG ni la SSP del grupo de temozolomida, y esta dosis y este plan causaron más efectos tóxicos que la dosis estándar de DTIC como fármaco único.[36][Grado de comprobación: 1iiA]

En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de melanoma metastásico sometidos a tratamiento previo (lo que llevó a la aprobación del vemurafenib [18] y el ipilimumab [6] por parte de la FDA), se incluyó la DTIC como grupo de tratamiento estándar. En dos ensayos separados, tanto el vemurafenib (en el melanoma con mutación BRAF V600) como el ipilimumab mostraron una SG superior en comparación con la DTIC.

Otros fármacos con acción independiente y moderada son los alcaloides de vinca, los compuestos de platino y los taxanos.[33,34]

Los esfuerzos para encontrar regímenes combinados que incorporen quimioterapia (por ejemplo, quimioterapia multifarmacológica,[37,38] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno [39-41] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia [9,10,37,42-45]) no han demostrado mejoras en la SG.

En los datos de un metanálisis publicado de 18 ensayos aleatorizados (15 de los cuales disponían de información sobre la supervivencia) en los que se comparó la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia más interferón solo o con IL-2), no se notificó ningún efecto en la SG.[46][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia paliativa local

Es posible paliar el melanoma metastásico a áreas distantes con ganglios linfáticos mediante linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastrointestinal, huesos o, algunas veces, encéfalo se pueden paliar mediante resección, con supervivencia a largo plazo ocasional.[43-45]

A pesar de que el melanoma es un tumor relativamente resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. En estudios retrospectivos, se observó que la radioterapia puede aliviar los síntomas y reducir, en algún grado, el tamaño del tumor en pacientes con las siguientes afecciones:[47,48]

• Metástasis encefálicas múltiples.
• Metástasis óseas.
• Compresión de la médula espinal.

No es claro el plan de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del melanoma con metástasis a los huesos o la médula espinal, pero los planes con fracciones de dosis altas se usan, algunas veces, para superar la resistencia tumoral. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III, estadio IV irresecable y recidivante

1. Inmunoterapia e inmunomodulación —fármaco único e inmunomodulación combinada.
2. Terapia dirigida —terapia con fármaco único y fármacos combinados.
   1. Inhibidores de la transducción de señales, como inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) y Akt (proteína cinasa B), CDK (cinasa dependiente de ciclina), además de inhibidores de BRAF y MEK.
   2. Fármacos antiangiogénicos. Los datos preclínicos indican que el aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular puede estar involucrada en la resistencia a los inhibidores de BRAF.[49]
   3. Terapia dirigida para ciertas poblaciones de melanoma.
      • En subgrupos más pequeños de melanoma, pueden presentarse mutaciones activadoras en NRAS (neuroblastoma RAS viral [v-ras] oncogene homolog) (15–20 %), c-KIT (28–39 % de los melanomas que surgen en la piel con lesión solar crónica o melanomas acrales y mucosos) y CDK4 (ciclina dependiente de cinasa 4) (<5 %), mientras que, con frecuencia, GNAQ presenta mutaciones en los melanomas uveales. Los fármacos dirigidos a las vías activadas por estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos clínicos.
3. Combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida.
4. Inyecciones intralesionales (por ejemplo, virus oncológicos).
5. Resección quirúrgica total de toda enfermedad conocida versus la mejor terapia médica.
6. Perfusión aislada de un miembro para el melanoma irresecable en las extremidades.
7. Terapia sistémica para la enfermedad irresecable.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

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Modificaciones a este sumario (02/07/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el melanoma

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2019 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del melanoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del melanoma son:

• Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
• Alison Martin, MD (Martin and Associates Consulting)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/piel/pro/tratamiento-melanoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

• Actualización: 7 de febrero de 2019