martes, 27 de agosto de 2019

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer 8/11

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y los síndromes mieloproliferativos (SMP) representan entre 5 y 10 % de todas las neoplasias mieloides malignas en niños. Estos son un grupo de trastornos heterogéneos; los SMD por lo general se manifiestan con citopenias y los SMP se manifiestan con recuentos altos de glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas. Los SMD se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y aumento de la apoptosis, mientras que los SMP se relacionan con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos son trastornos de células madre hematopoyéticas pluripotentes muy primitivas, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.

Factores de riesgo

Los pacientes que tienen las siguientes mutaciones de la línea germinal o afecciones hereditarias tienen un aumento significativo de presentar un SMD:
  • Anemia de Fanconi: se debe a mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN.
  • Disqueratosis congénita: se debe a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero. Los genes mutados en la disqueratosis congénita son ACD, CTC1, DKC1, NHP2, NOP10, PARN, RTEL1, TERC, TERT, TINF2 y WRAP53.
  • Síndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond-Blackfan y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea: se deben a mutaciones en los genes que codifican las proteínas relacionadas con los ribosomas.[1,2] Las mutaciones en GATA1 se relacionaron con la anemia de Diamond-Blackfan y la predisposición al SMD.[3]
  • Neutropenia congénita grave: la causa son mutaciones en el gen que codifica la elastasa. Se calculó que el riesgo acumulado a 15 años de SMD en los pacientes con neutropenia congénita grave, también conocida como síndrome de Kostmann, es de 15 %, y el riesgo anual de SMD/leucemia mieloide aguda (LMA) es de 2 a 3 %. No se conoce el modo en que las mutaciones que afectan esta proteína y la exposición crónica al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) contribuyen a la formación de un SMD.[4]
  • Síndrome de trisomía 21: casi siempre hay mutaciones en GATA1 en la leucemia transitoria relacionada con la trisomía 21 y el SMD en niños con síndrome de Down menores de 3 años.[5]
  • Trombocitopenia amegacariocítica congénita (TAMC): las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA se relacionan con la TAMC.[6,7] Las mutaciones en el gen c-MPL son la causa genética esencial de la TAMC; los pacientes con TAMC tienen un riesgo de menos de 10 % de padecer SMD/LMA.[8]
  • Mutaciones en GATA2: en pacientes de SMD/LMA se notificaron mutaciones en GATA2junto con monocitopenia, deficiencia de linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales, proteinosis alveolar pulmonar y susceptibilidad a infecciones oportunistas.[9,10]
  • Mutaciones en RUNX1 o CEPBA: las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA se relacionan con SMD/LMA familiares.[6,7]
Un análisis retrospectivo en el que se usó un ensayo de captura para detectar mutaciones conocidas por predisponer a la insuficiencia de la médula ósea y SMD, se realizó en ADN genómico de muestras celulares de sangre periférica mononuclear de pacientes sometidos a trasplante de células madre por SMD y anemia aplásica. Entre 46 niños de hasta 18 años con SMD, 10 pacientes (22 %) albergaban mutaciones génicas constitucionales predisponentes (5 con GATA2, 1 con MPL, 1 con RTEL1, 1 con SBDS, 1 con TINF2 y 1 con TP53), de las que 2 se sospechaban antes del trasplante. Esto se considera una incidencia alta de mutaciones génicas en comparación con solo 8 % (4 de 64) en pacientes de 18 a 40 años.[11]

Cuadro clínico inicial

Los pacientes a menudo manifiestan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas.
La médula ósea se suele caracterizar por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal con el tiempo puede llevar a la LMA. El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior a 20 % y no hay anormalidades citogenéticas recidivantes comunes de la LMA (t(8;21), inv(16), t(15;17), ni translocaciones de KMT2A [MLL]).
El SMD hipocelular menos común se logra diferenciar de la anemia aplásica; en parte, por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores que expresan CD34.[12,13]

Anomalías moleculares

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles, si los comparamos con los SMD que se presentan en adultos, se relacionan con un conjunto característico de alteraciones genéticas. En adultos, los SMD a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en los SMD infantiles, aunque en subgrupos de casos de SMD infantiles se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9/SAMD9L, SETBP1, ASXL1 y de la vía Ras/MAPK.[14,15]
En un informe del panorama genómico de los SMD infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes de SMD infantiles primarios y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[14] Estos 46 casos se dividieron de manera equitativa entre la citopenia refractaria infantil y los SMD con exceso de blastocitos (SMD-EB). Los resultados del informe son los siguientes:
  • Se observaron mutaciones en los genes de la vía Ras/MAPK en 43 % de los casos de SMD primarios, las más comunes afectaban los genes PTPN11 y NRAS, pero también se observaron mutaciones en otros genes de la vía (por ejemplo, BRAF [diferentes a la mutación V600E en BRAF], CBL y KRAS). Las mutaciones en la vía Ras/MAPK fueron más comunes en pacientes con SMD-EB (65 %) que en los pacientes con citopenia refractaria infantil (17 %).
  • Se observaron variantes de la línea germinal en SAMD9 (n = 4) o en SAMD9L (n = 4) en 17 % de los pacientes de SMD primarios, donde 7 de las 8 mutaciones ocurrieron en pacientes de citopenia refractaria infantil. En todos estos casos se observó una pérdida de material en el cromosoma 7. Alrededor de 40 % de los pacientes con deleciones de parte o de la totalidad del cromosoma 7 presentaron variantes de la línea germinal en SAMD9 o en SAMD9L.
  • Se observaron mutaciones GATA2 en 3 casos (7 %), y en todos ellos se confirmó o se sospechó que eran de la línea germinal.
  • Las alteraciones en el número de copias más comunes fueron las deleciones en el cromosoma 7, que se observaron en 41 % de los casos. La pérdida parcial o total del cromosoma 7 fue más frecuente en los casos de SAMD9/SAMD9L (100 %) y en pacientes de SMD-EB con mutación en la vía Ras/MAPK (71 %).
  • Otros genes que estaban mutados en más de 1 de los 46 casos estudiados fueron SETBP1, ETV6 y TP53.
En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos de SMD (citopenia refractaria infantil = 31 y SMD-EB = 19) y se enriqueció para los casos con monosomía 7 (48 %).[14,15] SAMD9 y SAMD9L no se incluyeron en el perfil génico. En el segundo informe se describieron los siguientes resultados:
  • Se observaron mutaciones de la línea germinal en GATA2 en 30 % de los pacientes y mutaciones en RUNX1 en 6 % de los pacientes.
  • Se observaron mutaciones somáticas en 34 % de los pacientes y fueron más comunes en pacientes con SMD-EB que en pacientes de citopenia refractaria infantil (68 vs. 13 %).
  • El gen que mutó con más frecuencia fue SETBP1 (18 %); los genes que mutaron con menor frecuencia fueron ASXL1, RUNX1 y los genes de la vía Ras/MAPK (PTPN11, NRAS, KRAS, NF1). Se encontraron mutaciones en los genes de la vía Ras/MAPK en 12 % de los casos.
Los pacientes con mutaciones de la línea germinal en GATA2, además de SMD, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[16] Los defectos incluyen monocitopenia con predisposición a infecciones micobacterianas y deficiencia DCML (pérdida de células dendríticas, monocitos y linfocitos B citolíticos naturales). La inmunodeficiencia resultante deriva en una mayor predisposición a las verrugas, virosis graves, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano. Las manifestaciones no hematopoyéticas incluyen hipoacusia y linfedema. Se estudiaron las mutaciones de la línea germinal en GATA2 de 426 pacientes pediátricos con SMD primarios y 82 casos con SMD secundarios que participaron en estudios consecutivos del European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS).[17] Los resultados del estudio fueron los siguientes:
  • En 7 % de los pacientes pediátricos con SMD primarios se identificaron mutaciones de la línea germinal en GATA2. Si bien la mediana de edad de los pacientes con mutaciones en GATA2 fue de 12,3 años en la población pediátrica del EWOG-MDS, la mayor parte de los casos de neoplasias mieloides relacionadas con la línea germinal en GATA2 se presentan durante la edad adulta.[18]
  • Las mutaciones en GATA2 fueron más comunes en los pacientes con SMD-EB (15 %) que en los pacientes de citopenia refractaria infantil (4 %).
  • Entre los pacientes con mutaciones en GATA2, 46 % presentaba SDM-EB y 70 % exhibió monosomía 7.
  • Se identificó SMD/LMA familiar en 12 de los 53 pacientes con la mutación en GATA2para los que se disponía de una historia familiar detallada.
  • Los fenotipos no hematológicos de la deficiencia de GATA2 se presentaron en 51 % de los pacientes de SMD con la mutación en GATA2 e incluyeron hipoacusia (9 %), linfedema o hidrocele (23 %) e inmunodeficiencia (39 %).
Las mutaciones de la línea germinal en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de SMD con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[19] En 2016, se identificó el gen SAMD9 como la causa del síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, hipoplasia suprarrenal, fenotipos genitales y enteropatía) que se relaciona con los SMD de aparición temprana con monosomía 7.[20] Más tarde, se identificaron mutaciones en SAMD9L en pacientes con síndrome de ataxia-pancitopenia (ATXPC; OMIM 159550Notificación de salida). También se determinó que las mutaciones en SAMD9 y SAMD9L causan el síndrome de mielodisplasia y leucemia con monosomía 7 (MLSM7; OMIM 252270Notificación de salida),[21] un síndrome que se detectó por primera vez en hermanos que tenían un fenotipo normal pero que luego presentaron SMD o LMA relacionados con monosomía 7 durante la infancia.[22]
  • Las mutaciones causales en SAMD9 y SAMD9L son mutaciones de ganancia de función que intensifican la actividad supresora del crecimiento de SAMD9/SAMD9L.[20,22]
  • SAMD9 y SAMD9L están en el cromosoma 7q21.2. Los casos de SMD en pacientes con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L a menudo exhiben monosomía 7 y el otro cromosoma 7 tiene SAMD9/SAMD9L naturales. Esto lleva a que se pierda el efecto intensificador del gen mutado en la actividad supresora del crecimiento.
  • Los pacientes de fenotipo normal con mutaciones en SAMD9/SAMD9L y monosomía 7 a veces presentan SMD o LMA, o por el contrario, pierden la monosomía 7 y su hematopoyesis se normaliza.[22] El primer desenlace se relaciona con la aparición de mutaciones en los genes relacionados con los SMD o la LMA (por ejemplo, ETV6 o SETBP1), mientras que el segundo desenlace se relaciona con modificaciones genéticas (por ejemplo, mutaciones inversas o pérdida de la heterocigosidad sin cambio en el número de copias con retención del alelo natural) que llevan a la normalización de la actividad de SAMD9/SAMD9L. Estas observaciones sugieren que el seguimiento de los pacientes con monosomía 7 relacionada con SAMD9/SAMD9L mediante la secuenciación clínica de las mutaciones adquiridas en genes relacionados con la formación de la LMA, permitiría identificar a los pacientes con riesgo alto de transformación leucémica que se beneficiarían más de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[22]
Para obtener más información sobre la clasificación de los SMD de la OMS, consultar la sección sobre Clasificación de la Organización Mundial de la Salud sobre los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los síndromes mielodisplásicos de este sumario).

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos

Los sistemas de clasificación de los SMD y los SMP del French-American-British (FAB) y el de la Organización Mundial de la Salud (OMS) son difíciles de usar en los pacientes pediátricos. Se han propuesto otros sistemas de clasificación para niños, pero ninguno se ha adoptado de manera uniforme, excepto el sistema de clasificación de la OMS modificado en el 2008.[23-27] El sistema de la OMS [28] se modificó para usarlo en pediatría.[26] Para obtener información de la clasificación de la OMS y los criterios diagnósticos, consultar el Cuadro 3 y el Cuadro 4. La revisión de 2016 de la clasificación de la OMS de SMD no afectó la clasificación para los niños.[29]
El subtipo de citopenia refractaria representa casi 50 % de todos los casos de SMD infantil. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en la LMA manifiesta. No obstante, la presencia de la monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con un pronóstico precario.[30,31] Las anomalías relativamente comunes en adultos con SMD, -Y, 20q- y 5q- son infrecuentes en el SMD infantil. La presencia de anomalías citogenéticas propias de la LMA define una enfermedad que se debe tratar como LMA, en lugar de SMD.[32]
El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar el SMD de riesgo bajo y riesgo alto, aunque su utilidad en niños con SMD es más limitada que en los adultos porque muchas características difieren entre niños y adultos.[33,34] La mediana de supervivencia de los niños con SMD de riesgo alto sigue siendo mucho mejor que la de los adultos; la presencia de la monosomía 7 en niños no tiene el mismo efecto de pronóstico adverso que la presencia de esta monosomía en adultos con SMD.[35]

Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos infantiles

Las opciones de tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles son las siguientes:
  1. Trasplante de células madre hematopoyéticas.
  2. Otras terapias.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

El SMD y los trastornos relacionados por lo general afectan una célula madre hematopoyética primitiva. De este modo, el TCMH alogénico se considera el abordaje óptimo de tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD. Aunque se prefiere el trasplante de un hermano compatible, se encontró una supervivencia similar con abordajes haploidénticos y de sangre de cordón de donantes no emparentados con compatibilidad buena.[36-40]
Cuando se toman decisiones sobre el tratamiento, se debe tener en cuenta cierta información. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta 80 % en pacientes de SMD en estadio temprano que procedieron a un trasplante unos pocos meses después del diagnóstico. Asimismo, un trasplante temprano y la ausencia de quimioterapia pretrasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con SMD.[41][Grado de comprobación: 3iiA] La supervivencia sin enfermedad (SSE) se calculó entre 50 a 70 % en los pacientes pediátricos con SMD avanzado cuando se usan regímenes preparatorios de trasplantes mielosupresores.[39,42-45] Si bien se están probando los regímenes preparatorios para el trasplante sin mielosupresión en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos, pero es posible que sean apropiados en el entorno de un ensayo clínico o cuando el funcionamiento orgánico de un paciente está comprometido de tal forma que no toleraría un régimen mielosupresor.[46-49]; [50][Grado de comprobación: 3iiiA]
Se examinó la pregunta de si se debe usar quimioterapia para el SMD de riesgo alto.
Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas):
  1. En un análisis de 37 niños con SMD tratados en los protocolos AML 83, 87 y 93 del grupo Berlin-Frankfurt-Münster, se confirmó una respuesta a la inducción de 74 % en pacientes con anemia resistente al tratamiento y exceso de blastocitos en transformación, y se indicó que el trasplante fue beneficioso.[51]
  2. En otro estudio del mismo grupo se observó que, al usar abordajes actuales de TCMH, más de 60 % de los niños con SMD en estadio avanzado sobrevivió; los desenlaces para los pacientes que recibieron células de donantes no emparentados fueron similares a los desenlaces de los pacientes que recibieron células de donantes emparentados compatibles (DEC).[52]
  3. En el ensayo 2891 del Children Cancer Group, se inscribieron pacientes entre 1989 y 1995, incluso niños con SMD.[42] Participaron 77 pacientes con anemia resistente al tratamiento (n = 2), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (n = 33), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o LMA con antecedente de SMD (n = 16), quienes se asignaron al azar a inducción de cronograma estándar o intenso. Más adelante, los pacientes se asignaron a un TCMH alogénico si contaban con un donante emparentado adecuado, o se asignaron al azar a un TCMH autógeno o quimioterapia.
    • Los pacientes con anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión precaria (45 %), en tanto que los pacientes con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (69 %) o LMA con antecedente de SMD (81 %) tuvieron tasas de remisión similares comparables a las tasas de la LMA de novo (77 %).
    • La supervivencia a 6 años fue precaria en los pacientes con anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (28 %), y anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (30 %).
    • Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un desenlace similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia de 50 % en comparación con 45 %).
    • El TCMH alogénico mejoró la supervivencia (P = 0,08).
Al analizar estos resultados es importante tener en cuenta que el subtipo de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación es probable que represente a pacientes de LMA manifiesta, mientras que la anemia resistente al tratamiento y la anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos representan un SDM. En la clasificación de la OMS ahora se omite la categoría de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en trasformación y se concluyó que esta entidad era en esencia una LMA.
Debido a que la supervivencia después un TCMH mejoró en los niños con formas tempranas de SMD (anemia resistente al tratamiento), se debe considerar el trasplante antes de la progresión a SMD tardía o LMA. El TCMH se debe considerar en especial cuando se necesitan transfusiones u otros tratamientos, lo que es usual en los pacientes con citopenias sintomáticas graves.[39,45] Se notificó que la supervivencia sin enfermedad (SSE) a 8 años para los niños con SMD en varios estadios es de 65 % para aquellos tratados con trasplante de donantes con compatibilidad de HLA, y de 40 % para aquellos tratados con trasplante de donantes no emparentados incompatibles.[45][Grado de comprobación: 3iiiDii] En los niños con SMD, se notificó una SSE a 3 años de 50 % con trasplantes de sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados realizados después del año 2001.[53][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Dado que los SMD infantiles se suelen relacionar con síndromes hereditarios de predisposición, se han documentado trasplantes en números reducidos de pacientes con estos trastornos. Por ejemplo, en los pacientes con anemia de Fanconi y LMA o SMD en estadio avanzado, se notificó una supervivencia general (SG) a 5 años de 33 a 55 %.[54,55][Grado de comprobación: 3iiiA] También se han empleado segundos trasplantes en niños con SMD/SMP que recaen o sufren de fracaso del injerto. La SG a 3 años fue de 33 % en quienes recibieron un segundo trasplante por recaída y de 57 % en aquellos que recibieron un segundo trasplante por fracaso del injerto inicial.[56][Grado de comprobación: 3iiiA]
Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, los cuidados médicos de apoyo como transfusiones y antibióticos profilácticos se consideran parte del estándar de atención. El empleo de factores de crecimiento hematopoyético puede mejorar el estado de la hematopoyesis, pero aún preocupa que dicho tratamiento pudiera acelerar la conversión a LMA.[57]

Otras terapias

Otras terapias complementarias en estudio son las siguientes:
  • Se ha usado terapia con corticoesteroides, como glucocorticoides y andrógenos, con resultados variados.[58]
  • Los tratamientos dirigidos a los radicales libres de oxígeno (antioxidantes) con amifostina [59,60] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[61] los inhibidores de la metilación de ADN (por ejemplo, azacitidina y decitabina), y los inhibidores de la histona desacetilasa, demostraron en conjunto alguna respuesta, pero no hay informes de ensayos definitivos en niños con SMD. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la azacitidina para el tratamiento del SMD en adultos a partir de ensayos aleatorizados.[62] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Modificadores de la enfermedad en el sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos).
  • Se han probado fármacos como la lenalidomida, un análogo de la talidomida, a partir de resultados que demostraron aumento de la actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida demostró ser más eficaz en los pacientes con síndrome 5q-, en especial, aquellos con trombocitosis; por ello, la FDA aprobó el uso de esta en adultos con estas características.[63]
  • También se notificó inmunodepresión en adultos que recibieron globulina antitimocítica o ciclosporina.[63,64]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la histona desacetilasa, al igual que otras terapias diseñadas para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como adultos mayores con SMD.[65-67]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Alter BP, Giri N, Savage SA, et al.: Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol 150 (2): 179-88, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Rosenberg PS, Huang Y, Alter BP: Individualized risks of first adverse events in patients with Fanconi anemia. Blood 104 (2): 350-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Ludwig LS, Gazda HT, Eng JC, et al.: Altered translation of GATA1 in Diamond-Blackfan anemia. Nat Med 20 (7): 748-53, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, et al.: Stable long-term risk of leukaemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Br J Haematol 150 (2): 196-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002. [PUBMED Abstract]
  6. Liew E, Owen C: Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature. Haematologica 96 (10): 1536-42, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Owen C, Barnett M, Fitzgibbon J: Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia--a review. Br J Haematol 140 (2): 123-32, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Ghauri RI, Naveed M, Mannan J: Congenital amegakaryocytic thrombocytopenic purpura (CAMT). J Coll Physicians Surg Pak 24 (4): 285-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Auer PL, Teumer A, Schick U, et al.: Rare and low-frequency coding variants in CXCR2 and other genes are associated with hematological traits. Nat Genet 46 (6): 629-34, 2014. [PUBMED Abstract]
  10. Vinh DC, Patel SY, Uzel G, et al.: Autosomal dominant and sporadic monocytopenia with susceptibility to mycobacteria, fungi, papillomaviruses, and myelodysplasia. Blood 115 (8): 1519-29, 2010. [PUBMED Abstract]
  11. Keel SB, Scott A, Sanchez-Bonilla M, et al.: Genetic features of myelodysplastic syndrome and aplastic anemia in pediatric and young adult patients. Haematologica 101 (11): 1343-1350, 2016. [PUBMED Abstract]
  12. Kasahara S, Hara T, Itoh H, et al.: Hypoplastic myelodysplastic syndromes can be distinguished from acquired aplastic anaemia by bone marrow stem cell expression of the tumour necrosis factor receptor. Br J Haematol 118 (1): 181-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  13. Orazi A: Histopathology in the diagnosis and classification of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, and myelodysplastic/myeloproliferative diseases. Pathobiology 74 (2): 97-114, 2007. [PUBMED Abstract]
  14. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017. [PUBMED Abstract]
  15. Pastor V, Hirabayashi S, Karow A, et al.: Mutational landscape in children with myelodysplastic syndromes is distinct from adults: specific somatic drivers and novel germline variants. Leukemia 31 (3): 759-762, 2017. [PUBMED Abstract]
  16. Collin M, Dickinson R, Bigley V: Haematopoietic and immune defects associated with GATA2 mutation. Br J Haematol 169 (2): 173-87, 2015. [PUBMED Abstract]
  17. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V, et al.: Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood 127 (11): 1387-97; quiz 1518, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS: GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms. Semin Hematol 54 (2): 81-86, 2017. [PUBMED Abstract]
  19. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, et al.: SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia 32 (5): 1106-1115, 2018. [PUBMED Abstract]
  20. Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.: SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 48 (7): 792-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  21. Chen DH, Below JE, Shimamura A, et al.: Ataxia-Pancytopenia Syndrome Is Caused by Missense Mutations in SAMD9L. Am J Hum Genet 98 (6): 1146-1158, 2016. [PUBMED Abstract]
  22. Wong JC, Bryant V, Lamprecht T, et al.: Germline SAMD9 and SAMD9L mutations are associated with extensive genetic evolution and diverse hematologic outcomes. JCI Insight 3 (14): , 2018. [PUBMED Abstract]
  23. Occhipinti E, Correa H, Yu L, et al.: Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 240-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  24. Niemeyer CM, Baumann I: Myelodysplastic syndrome in children and adolescents. Semin Hematol 45 (1): 60-70, 2008. [PUBMED Abstract]
  25. Niemeyer CM, Kratz CP: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia: molecular classification and treatment options. Br J Haematol 140 (6): 610-24, 2008. [PUBMED Abstract]
  26. Hasle H: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders in children. Curr Opin Pediatr 19 (1): 1-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  27. Mandel K, Dror Y, Poon A, et al.: A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. J Pediatr Hematol Oncol 24 (7): 596-605, 2002. [PUBMED Abstract]
  28. Nösslinger T, Reisner R, Koller E, et al.: Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparison of classifications on 431 unselected patients from a single institution. Blood 98 (10): 2935-41, 2001. [PUBMED Abstract]
  29. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016. [PUBMED Abstract]
  30. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, et al.: Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 116 (19): 3766-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  31. Haase D, Germing U, Schanz J, et al.: New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 110 (13): 4385-95, 2007. [PUBMED Abstract]
  32. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23.
  33. Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, et al.: A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 104 (2): 579-85, 2004. [PUBMED Abstract]
  34. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, et al.: The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 18 (12): 2008-14, 2004. [PUBMED Abstract]
  35. Hasle H, Niemeyer CM: Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. Br J Haematol 154 (2): 185-95, 2011. [PUBMED Abstract]
  36. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011. [PUBMED Abstract]
  37. Nemecek ER, Guthrie KA, Sorror ML, et al.: Conditioning with treosulfan and fludarabine followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for high-risk hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 17 (3): 341-50, 2011. [PUBMED Abstract]
  38. Shaw PJ, Kan F, Woo Ahn K, et al.: Outcomes of pediatric bone marrow transplantation for leukemia and myelodysplasia using matched sibling, mismatched related, or matched unrelated donors. Blood 116 (19): 4007-15, 2010. [PUBMED Abstract]
  39. Parikh SH, Mendizabal A, Martin PL, et al.: Unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric myelodysplastic syndrome: a single-center experience. Biol Blood Marrow Transplant 15 (8): 948-55, 2009. [PUBMED Abstract]
  40. Locatelli F, Merli P, Pagliara D, et al.: Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after αβ T-cell and B-cell depletion. Blood 130 (5): 677-685, 2017. [PUBMED Abstract]
  41. Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al.: Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with MDS. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 705-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  42. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002. [PUBMED Abstract]
  43. Andolina JR, Kletzel M, Tse WT, et al.: Allogeneic hematopoetic stem cell transplantation in pediatric myelodysplastic syndromes: improved outcomes for de novo disease. Pediatr Transplant 15 (3): 334-43, 2011. [PUBMED Abstract]
  44. Al-Seraihy A, Ayas M, Al-Nounou R, et al.: Outcome of allogeneic stem cell transplantation with a conditioning regimen of busulfan, cyclophosphamide and low-dose etoposide for children with myelodysplastic syndrome. Hematol Oncol Stem Cell Ther 4 (3): 121-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  45. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  46. Champlin R: Hematopoietic stem cell transplantation for treatment of myleodysplastic syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S6-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  47. Nelson RP, Yu M, Schwartz JE, et al.: Long-term disease-free survival after nonmyeloablative cyclophosphamide/fludarabine conditioning and related/unrelated allotransplantation for acute myeloid leukemia/myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 45 (8): 1300-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  48. Warlick ED: Optimizing stem cell transplantation in myelodysplastic syndromes: unresolved questions. Curr Opin Oncol 22 (2): 150-4, 2010. [PUBMED Abstract]
  49. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009. [PUBMED Abstract]
  50. Gao L, Gao L, Gong Y, et al.: Reduced-intensity conditioning therapy with fludarabine, idarubicin, busulfan and cytarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Leuk Res 37 (11): 1482-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  51. Creutzig U, Bender-Götze C, Ritter J, et al.: The role of intensive AML-specific therapy in treatment of children with RAEB and RAEB-t. Leukemia 12 (5): 652-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  52. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia 25 (3): 455-62, 2011. [PUBMED Abstract]
  53. Madureira AB, Eapen M, Locatelli F, et al.: Analysis of risk factors influencing outcome in children with myelodysplastic syndrome after unrelated cord blood transplantation. Leukemia 25 (3): 449-54, 2011. [PUBMED Abstract]
  54. Mitchell R, Wagner JE, Hirsch B, et al.: Haematopoietic cell transplantation for acute leukaemia and advanced myelodysplastic syndrome in Fanconi anaemia. Br J Haematol 164 (3): 384-95, 2014. [PUBMED Abstract]
  55. Ayas M, Saber W, Davies SM, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for fanconi anemia in patients with pretransplantation cytogenetic abnormalities, myelodysplastic syndrome, or acute leukemia. J Clin Oncol 31 (13): 1669-76, 2013. [PUBMED Abstract]
  56. Kato M, Yoshida N, Inagaki J, et al.: Salvage allogeneic stem cell transplantation in patients with pediatric myelodysplastic syndrome and myeloproliferative neoplasms. Pediatr Blood Cancer 61 (10): 1860-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  57. Zwierzina H, Suciu S, Loeffler-Ragg J, et al.: Low-dose cytosine arabinoside (LD-AraC) vs LD-AraC plus granulocyte/macrophage colony stimulating factor vs LD-AraC plus Interleukin-3 for myelodysplastic syndrome patients with a high risk of developing acute leukemia: final results of a randomized phase III study (06903) of the EORTC Leukemia Cooperative Group. Leukemia 19 (11): 1929-33, 2005. [PUBMED Abstract]
  58. Chan G, DiVenuti G, Miller K: Danazol for the treatment of thrombocytopenia in patients with myelodysplastic syndrome. Am J Hematol 71 (3): 166-71, 2002. [PUBMED Abstract]
  59. Mathew P, Gerbing R, Alonzo TA, et al.: A phase II study of amifostine in children with myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Oncology Group study (AAML0121). Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1230-2, 2011. [PUBMED Abstract]
  60. Schanz J, Jung H, Wörmann B, et al.: Amifostine has the potential to induce haematologic responses and decelerate disease progression in individual patients with low- and intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res 33 (9): 1183-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  61. Sadek I, Zayed E, Hayne O, et al.: Prolonged complete remission of myelodysplastic syndrome treated with danazol, retinoic acid and low-dose prednisone. Am J Hematol 64 (4): 306-10, 2000. [PUBMED Abstract]
  62. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al.: Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 20 (10): 2429-40, 2002. [PUBMED Abstract]
  63. Yazji S, Giles FJ, Tsimberidou AM, et al.: Antithymocyte globulin (ATG)-based therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 17 (11): 2101-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  64. Yoshimi A, Baumann I, Führer M, et al.: Immunosuppressive therapy with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A in selected children with hypoplastic refractory cytopenia. Haematologica 92 (3): 397-400, 2007. [PUBMED Abstract]
  65. Mufti G, List AF, Gore SD, et al.: Myelodysplastic syndrome. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) : 176-99, 2003. [PUBMED Abstract]
  66. Esteller M: DNA methylation and cancer therapy: new developments and expectations. Curr Opin Oncol 17 (1): 55-60, 2005. [PUBMED Abstract]
  67. Bhalla K, List A: Histone deacetylase inhibitors in myelodysplastic syndrome. Best Pract Res Clin Haematol 17 (4): 595-611, 2004. [PUBMED Abstract]
en

No hay comentarios:

Publicar un comentario