martes, 27 de agosto de 2019

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer 2/11

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Sistema de clasificación para la leucemia mieloide aguda infantil del grupo French-American-British

El primer sistema de clasificación integral morfológica e histoquímica de la leucemia mieloide aguda (LMA) lo formuló el French-American-British (FAB) Cooperative Group.[1-5] En este sistema de clasificación, que se reemplazó con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) descrito a continuación, se clasificaba la LMA en subtipos principales de acuerdo con la determinación morfológica e inmunohistoquímica de marcadores de linaje.
Los subtipos principales de LMA son los siguientes:
  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7] La LMA M0, que también se conoce como LMA con diferenciación mínima, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en la microscopía óptica, pero a veces exhibe gránulos característicos en la microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir por la expresión de marcadores de conglomerados determinantes (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoide.
  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima, pero que expresa MPO detectable mediante análisis inmunohistoquímico o citometría de flujo.
  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.
  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda).
  • M3v: LPA, variante microgranular. El citoplasma de los promielocitos muestra una granularidad fina y núcleos que a menudo están plegados. La M3v tiene las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas que la FAB M3.
  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).
  • M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
    • M5b: LMoA con diferenciación.
  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.
    • M6b: leucemia eritroide pura (el componente de mieloblastos no es aparente).
    • M6c: presencia de mieloblastos y proeritroblastos.
  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).
Otros subtipos de LMA muy infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.
La clasificación FAB se reemplazó con la clasificación de la OMS descrita a continuación, pero sigue siendo importante porque constituye la base de la subcategoría de LMA sin otra indicación (LMA, SAI) que se usa en la OMS.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia mieloide aguda infantil

En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética de utilidad diagnóstica y que se correlaciona de forma más confiable con los desenlaces. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o translocaciones de KMT2A (MLL), que en conjunto eran casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recurrentes. Este sistema de clasificación también disminuyó el requisito del porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea necesarios para diagnosticar una LMA de 30 a 20 %; además, se aclaró que los pacientes con anomalías citogenéticas recurrentes no necesitan cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que tienen una LMA.[8-10]
En el año 2008, la OMS aumentó el número de anomalías citogenéticas vinculadas con la clasificación de LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones en genes específicos (CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[11] En 2016, se revisó la clasificación de la OMS para incluir más información sobre los biomarcadores de leucemia de extrema importancia para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la leucemia.[12] A medida que surjan nuevas tecnologías que apunten a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, no cabe duda que la clasificación de la LMA seguirá evolucionado, y proporcionará pautas esclarecedoras del pronóstico y las características biológicas para médicos e investigadores.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 para la leucemia mieloide aguda y las neoplasias relacionadas

  • LMA con anomalías genéticas recurrentes:
    • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1.
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11.
    • LPA con PML-RARA.
    • LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3), MLLT3-KMT2A.
    • LMA con t(6;9)(p23;q34.1), DEK-NUP214.
    • LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2), GATA2, MECOM.
    • LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3), RBM15-MKL1.
    • LMA con BCR-ABL1 (entidad provisional).
    • LMA con mutación en NPM1.
    • LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA.
    • LMA con mutación en RUNX1 (entidad provisional).
  • LMA con características relacionadas con mielodisplasia.
  • Neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.
  • LMA, SAI:
    • LMA con diferenciación mínima.
    • LMA sin maduración.
    • LMA con maduración.
    • Leucemia mielomonocítica aguda.
    • Leucemia monoblástica o monocítica aguda.
    • Leucemia eritroide pura.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Panmielosis aguda con mielofibrosis.
  • Sarcoma mieloide.
  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
    • Mielopoyesis anormal transitoria (MAT).
    • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 para las leucemias agudas o de linaje ambiguo

Para las leucemias agudas de linaje ambiguo, el grupo de las leucemias agudas que tienen características de LMA y leucemia linfoblástica aguda (LLA), el sistema de la clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 1.[13,14] Los criterios de asignación de linaje para el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se presentan en el Cuadro 2.[12]
Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con la World Health Organization Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissuesa
AfecciónDefinición
SAI: sin otra indicación.
aBéné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leucemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[13] Reproducción del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal (http://www.haematologica.orgNotificación de salida).
Leucemia aguda indiferenciadaLeucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto en la que los blastocitos también expresan la translocación (9;22) o un reordenamiento de BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); con reordenamiento de KMT2A(MLL)Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto en la que los blastocitos también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto, B o mieloide, SAILeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que afecten BCR-ABL1 o KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto, T o mieloide, SAILeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas en los blastocitos que afecten BCR-ABL1 o KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes)Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguoLeucemia o linfoma linfoblástico de células citolíticas naturales
Cuadro 2. Criterios para asignar el linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la 2016 Revision to the World Health Organization Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemiaa
LinajeCriterios
aAdaptado de Arber et al.[12]
bFuerte se define como igual o más brillante que las células B o T normales en la muestra.
Linaje mieloideMieloperoxidasa (pruebas de citometría de flujo, inmunohistoquímica o citoquímica); odiferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64, lisozima)
Linaje TCD3 citoplasmático fuerteb (con anticuerpos contra la cadena ɛ de CD3); o CD3 superficial
Linaje BCD19 fuerteb y expresión fuerte de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y expresión fuerte de por lo menos dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10
Es posible que se observen leucemias de fenotipos mixtos en distintas presentaciones; por ejemplo, las siguientes:
  1. Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones de células diferentes; a menudo, una linfoide y una mieloide.
  2. Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide.
Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[15] Los pacientes de leucemias mieloides de células B bifenotípicas que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen tasas más bajas de remisión completa (RC) y tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precarias que los pacientes con LLA de células B precursoras.[15] En algunos estudios, se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica a veces evolucionan mejor con un régimen de tratamiento linfoide comparado con uno mieloide.[16-19] En un estudio retrospectivo grande del grupo internacional Berlin-Frankfurt-Münster (BFM), se demostró que el tratamiento inicial con un régimen para LLA se relacionó con un desenlace superior al de los regímenes para la LMA o los regímenes combinados para LLA/LMA; en particular, en casos que exhibían CD19 u otra expresión de antígeno linfoide. En este estudio, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la primera RC no fue beneficioso, con la posible excepción de casos con hallazgos morfológicos de enfermedad persistente en la médula ósea (≥5 % de blastocitos) después del primer mes de tratamiento.[19]

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud sobre los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los síndromes mielodisplásicos

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no era completamente apropiada para niños.[20,21] Tradicionalmente, los sistemas de clasificación de los SMD se dividieron en varias categorías de acuerdo con la presencia de los siguientes aspectos:[21-24]
  • Mielodisplasia.
  • Tipos de citopenia.
  • Anomalías cromosómicas específicas.
  • Porcentaje de mieloblastos.
La OMS publicó en 2008 un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) que incluyó subsecciones dedicadas a los SMD y TMP infantiles.[25] Este abordaje pediátrico de la clasificación de la OMS para las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se propuso inicialmente en 2003.[10] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se eliminó el énfasis en el linaje específico (anemia, trombocitopenia o neutropenia) y ahora se diferencian los casos con displasia en un solo linaje o en múltiples linajes. La categoría del SMD con exceso de blastocitos (SMD-EB) ahora abarca los casos pediátricos que antes se clasificaban como anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (AREB) o AREB en transformación (AREB-T).[26] La categoría de citopenia infantil resistente al tratamiento permanece como una entidad provisional. Los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los SMD de acuerdo con el esquema de clasificación de la OMS de 2008 se resumen en los Cuadros 3 y 4.[12,25] Cuando el SMD-EB se relaciona con anomalías citogenéticas recurrentes que a menudo se vinculan con la LMA, se diagnostica la LMA y se administra el tratamiento que corresponde.
Se señala que es difícil diferenciar un SMD de otras causas reactivas de displasia o citopenias con apariencia similar. En general, la presencia de más de 10 % de displasia en un linaje celular se considera un criterio diagnóstico de SMD; sin embargo, en las directrices de la OMS de 2016 se advierte que las causas reactivas, más que las clonales, quizá produzcan más de 10 % de displasia y se deben excluir; en particular, cuando la displasia es mínima o afecta un solo linaje.[12]
Para determinar el riesgo de progresión a LMA y el desenlace de los pacientes adultos con SMD, se usa el International Prognostic Scoring System. Cuando este sistema se aplicó a los niños con SMD o leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), solo un recuento de blastocitos de menos de 5 % y un recuento de plaquetas de más de 100 × 109/l se relacionaron con mejor supervivencia para el SMD; un recuento de plaquetas de más de 40 × 109/l pronosticó un mejor desenlace de la LMMJ.[27] Estos resultados indican que es posible que el SMD y la LMMJ en los niños sean trastornos muy diferentes al SMD de tipo adulto.
Los SMD infantiles se agrupan en diferentes categorías, cada una con características clínicas y biológicas específicas, de la siguiente manera:[26]
  • SMD que surge a partir de un síndrome de insuficiencia medular hereditario, por ejemplo, la anemia de Fanconi, la neutropenia congénita grave y el síndrome de Shwachman-Diamond.
  • SMD que surge a partir de una anemia aplásica grave.
  • SMD secundario que surge a partir de una agresión citotóxica, como dosis altas de quimioterapia alquilante.
  • SMD primario que incluye casos de SMD que no se enumeraron antes, teniendo en cuenta que algunos de los casos caracterizados como SMD primarios también se vinculan a síndromes de predisposición.
La caracterización genómica de los SMD primarios infantiles permitió identificar subgrupos específicos definidos mediante alteraciones en ciertos genes (para obtener más información sobre los SMD, consultar la sección de este sumario sobre Anomalías moleculares). Por ejemplo, las mutaciones de la línea germinal en GATA2 [28] o en SAMD9/SAMD9L [29-31] son frecuentes sobre todo en niños con deleciones de todo el cromosoma 7 o de parte de este. La caracterización genómica también ha demostrado que el SMD primario en niños difiere a nivel molecular del SMD en adultos.[30,32]
Cuadro 3. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los hallazgos en la sangre periférica y la médula ósea de los síndromes mielodisplásicosa
Tipo de síndrome mielodisplásicoMédula óseaSangre periférica
aAdaptado de Arber et al.[12]
bSe destaca que los casos con pancitopenia se clasificarán como SMD-SC.
cCuando la médula tiene <5 % de mieloblastos, pero la sangre periférica tiene 2–4 % de mieloblastos, el diagnóstico es SMD-EB-1.
dEl diagnóstico de SMD-EB-2 se establece si se cumple alguno de los siguientes criterios: médula con 10–19 % de blastocitos, sangre periférica con 5–19 % de blastocitos o cuerpos de Auer.
eAnomalías cromosómicas recurrentes en el SMD: desequilibradas: +8, -7 o del(7q), -5 o del(5q), del(20q), -Y, i(17q) o t(17p), -13 o del(13q), del(11q), del(12p) o t(12p), del(9q), idic(X)(q13); equilibradas: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23), inv(3)(q21q26.2), t(6;9)(p23;q34). En la clasificación de la OMS, se indica que se deberá considerar la presencia de estas anomalías cromosómicas si hay citopenias persistentes de origen indeterminado con el fin de respaldar un diagnóstico provisional de SMD cuando no se observan características morfológicas.
fLos criterios diagnósticos para el SMD infantil (citopenia infantil resistente al tratamiento [RCC]-anotación provisional) son los siguientes: 1) citopenia persistente en 1 a 3 líneas celulares con <5 % de blastocitos en la médula ósea, <2 % de blastocitos en sangre periférica, ausencia de sideroblastos en anillo y 2) se deben encontrar cambios displásicos en 1–3 linajes.
SMD con displasia de un solo linajeDisplasia de un linaje: ≥10 % de un linaje mieloide1–2 citopeniasb
<5 % de blastocitosBlastocitos <1 %c
<15 % de sideroblastos en anillo 
 
SMD con sideroblastos en anillo (SMD-SA)Displasia eritroide sola
<5 % de blastocitosSin blastocitos
≥15 % de sideroblastos en anillo 
 
SMD con displasia de linajes múltiplesDisplasia de ≥10 % de las células en ≥2 linajes mieloides1–3 citopenias
<5 % de blastocitosBlastocitos (ninguno o <1 %)c
±15 % de sideroblastos en anillo 
Sin bastones de AuerSin bastones de Auer
 <1×109 monocitos/l
 
SMD con exceso de blastocitos-1 (SMD-EB-1)Displasia de un solo linaje o de linajes múltiplesCitopenia(s)
5–9 % de blastocitosc<5 % de blastocitosc
Sin bastones de AuerSin bastones de Auer
 <1×109 monocitos/l
 
SMD con exceso de blastocitos-2 (SMD-EB-2)Displasia de un solo linaje o de linajes múltiplesCitopenia(s)
10–19 % de blastocitosd5–19% de blastocitosd
± bastones de Auerd± bastones de Auerd
 <1×109 monocitos/l
 
SMD relacionado con del(5q) aisladaMegacariocitos normales o aumentados (núcleos hipolobulados)Anemia
<5 % de blastocitosBlastocitos (ninguno o <1 %)
Sin bastones de AuerRecuento de plaquetas normal o aumentado
del(5q) aislada 
 
SMD sin clasificar (SMD-SC)Displasia de <10 % de las células en ≥1 del linaje mieloideCitopenias
Anomalías citogenéticas relacionadas con un diagnóstico de SMDe≤1 % de blastocitosc
<5 % de blastocitos 
 
Entidad provisional: citopenia infantil resistente al tratamiento (RCC)fPara obtener más información, consultar el Cuadro 4.
Cuadro 4. Definiciones de los criterios diagnósticos mínimos para el síndrome mielodisplásico infantil (entidad provisional: citopenia infantil resistente al tratamiento)a
 Linaje eritroideLinaje mieloideLinaje megacariocítico
aAdaptado de Baumann et al.[33]
bEs posible que se necesite una trepanación o biopsia de médula ósea porque la médula ósea en la citopenia infantil resistente al tratamiento (RCC) a menudo es hipocelular.
cLas características incluyen lobulación anómala del núcleo, células multinucleadas y puentes nucleares.
dPresencia de células pseudo–Pelger-Huet, citoplasma hipogranular o agranular, formas en banda gigantes.
eLos megacariocitos tienen tamaño variable y, a menudo, núcleos redondos o separados; la ausencia de megacariocitos no excluye el diagnóstico de RCC.
Aspirado de médula óseabDisplasia o cambios megaloblastoides en ≥10 % de los precursores eritroidescDisplasia en ≥10 % de los precursores granulocíticos o neutrófilosMicromegacariocitos y otras características displásicase
 <5 % de blastocitosd 
 
Biopsia de médula óseaHay precursores eritroidesNo hay criterios adicionalesMicromegacariocitos y otras características displásicase
Aumento de proeritroblastos Prueba inmunohistoquímica con expresión de CD61 y CD41
Aumento del número de mitosis  
 
Sangre periférica Displasia en ≥10 % de los neutrófilos 
 <2% de blastocitos 
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