NIÑOS MARIPOSA: mutaciones genéticas

DERMATOLOGÍA I/IV
Identificadas las bases de las mutaciones de los ‘niños mariposa’
JANO.es · 08 Abril 2009 13:49

El estudio supone un avance significativo en el conocimiento de la arquitectura de los hemidesmosomas y podría tener una potencial aplicación terapéutica

Científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CIC), en colaboración con la Universidad de Salamanca (USAL), han identificado las bases estructurales de la interacción entre dos proteínas esenciales de los hemidesmosomas, la integrina alfa-6/beta-4 y la plectina, esenciales en la integridad de los epitelios y partícipes de las mutaciones que causan la epidermolisis bullosa en los llamados ‘niños mariposa’.

El estudio, cuyos resultados se han publicado en el último número de The EMBO Journal (doi:10.1038/emboj.2009.48), supone un avance significativo en el conocimiento de la arquitectura de los hemidesmosomas y de la biología de epitelios en general, ya que las estructuras tridimensionales resueltas deberían facilitar el diseño racional de ligandos que modifiquen la dinámica de los hemidesmosomas y que podrían tener una potencial aplicación terapéutica.

Los hemidesmosomas son complejos de proteínas que median el anclaje de las células epiteliales a la membrana basal y, por lo tanto, son esenciales para la integridad de los epitelios.

La investigación, liderada por el Dr. José Pereda, ha empleado métodos de cristalografía de macromoléculas para resolver la estructura del complejo formado por ambos hemidesmosomas, lo cual ha permitido conocer los mecanismos de reconocimiento molecular responsables de dicha interacción, esencial para mantener la integridad de los hemidesmosomas.

Se conocían dos mutaciones en beta-4 que producían la sustitución de dos aminoácidos en esta proteína y que causaban formas no letales de epidermolisis bullosa. En este trabajo se han cotejado estudios funcionales con estudios estructurales y se ha podido demostrar que estos dos aminoácidos (Arg1225 y Arg1281) forman contactos esenciales con la plectina. De esta manera se ha establecido una relación directa entre la alteración de la interfase de unión y el desarrollo de la enfermedad.

Además, este estudio muestra que la estructura de una región de la integrina beta-4 cambia al unirse a la plectina. El bloqueo de beta-4 en el estado observado en la estructura “no unida” reduce la afinidad por la plectina y sugiere una regulación alostérica de la integrina.
Centro de Investigación del Cáncer
The EMBO Journal (doi:10.1038/emboj.2009.48)
Universidad de Salamanca




DERMATOLOGÍA II/IV
Primer Día Nacional de la Epidermólisis Bullosa
JANO.es y agencias · 14 Enero 2009 15:07

El Hospital Niño Jesús, CIBERER y CIEMAT dan a conocer nuevas terapias para la enfermedad de los "niños mariposa"

El Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y la asociación de pacientes y familiares Debra han dado a conocer nuevas terapias y formas de diagnóstico para la epidermólisis bullosa, también conocida como enfermedad de los "niños mariposa", con motivo del primer Día Nacional de esta patología, que se celebra hoy 14 de enero.

Entre las nuevas terapias para esta enfermedad rara los expertos destacan el trasplante de médula ósea, la aplicación tópica de fibroblastos de un donante sano y el trasplante de pieles generadas por ingeniería tisular.

Durante toda la mañana, y en forma de sesión clínica, ocho pacientes afectados de epidermólisis bullosa han sido evaluados de forma integral por dermatólogos, oftalmólogos, estomatólogos, hematólogos, cirujanos pediátricos y plásticos, gastroenterólogos, y nutricionistas, todos ellos expertos en el tratamiento de los problemas y daños que produce la enfermedad.

Además, por la tarde se lleva a cabo una sesión informativa en la que médicos, enfermeros e investigadores expertos en la enfermedad informarán a más de 80 profesionales sanitarios sobre cómo diagnosticarla y sobre las nuevas posibilidades terapéuticas que se están ensayando en distintos centros del mundo.

La directora de la Unidad de Medicina Regenerativa del CIEMAT, Marcela del Río, explicó en un encuentro con los medios que esta enfermedad se produce porque un gen defectuoso no produce la proteína que debería de forma correcta. En cuanto a la forma de transmisión, señaló que hay formas dominantes y recesivas de la enfermedad, lo que significa que si una persona tiene una forma dominante presenta la patología, que puede ser más suave o más fuerte y, en ese caso, sus hijos tendrán un 50% de probabilidades de presentar la enfermedad. Por otro lado, si la transmisión se realiza de forma recesiva, es decir, los padres son sanos pero portadores de una mutación, la probabilidad en cada embarazo es del 25%.

En cuanto a las nuevas terapias, la Dra. Del Río destacó que actualmente en Estados Unidos se está valorando el hecho de tratar a los pacientes con trasplante de médula ósea. "Hay trabajos preclínicos que sugieren que esto podría mejorar las heridas de estos pacientes", subrayó. Por otro lado, señaló que en Inglaterra se está aprobando la aplicación tópica de fibroblastos de un donante sano "para ver si puede de alguna manera inducir la producción de colágeno del propio paciente".

A su vez, apuntó que en Italia se ha trasplantado a un paciente sus propias células previamente modificadas genéticamente, con un vector integrativo que incorporó en el ADN de sus propias células madre el "gen salvaje", y esa piel se trasplantó.

Esta especialista precisó que "ha habido problemas de genotoxicidad, así que ahora el ensayo piloto que se hizo en Italia no se puede realizar tal cual, por lo que hay que cambiar y modificar el vector para que haga que el gen terapéutico, se produzca en el sitio fisiológico de producción de la proteína, que es una sola capa de la epidermis".

En cuanto a España, subrayó que actualmente existen dos líneas de investigación abiertas. Una de ellas consiste en trasplantar a pacientes pediátricos pieles generadas por ingeniería tisular. "Se simula en el laboratorio una piel normal y se trasplanta", explicó, y añadió que "se esperan resultados alentadores para el próximo año 2010". La otra línea, aún en desarrollo, es el trasplante de equivalentes cutáneos, o piel artificial, de donantes compatibles.

Por otro lado, según señaló la directora general de Debra en España, Evaninia Makow, la asociación tiene registrados a 238 pacientes, aunque, según matizó, si se extrapolan registros internacionales, se podría hablar de cerca de mil personas. Además, señaló que mientras que la esperanza de vida hace unos años se situaba entre los 15 y los 20 años, actualmente alcanza los 35 años.

Por su parte, el Dr. Antonio Turrelo, jefe del servicio de dermatología del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid, explicó que estos pacientes tienen deficiencias de muchos tipos, como pérdida de proteínas y hierro a través de la piel, complicaciones infecciosas, cáncer -su piel no impide la metástasis-, dificultades e incapacidad de alimentación, que pueden causar la muerte en estos pacientes.

"Hoy la terapia consiste en tratar las heridas con vendajes grasos y pomadas antibióticas para ayudar la cicatrización, lavar las heridas, protegerlas, realizar un cuidado diario de dientes y ojos, y prestar atención a la comida, que no ha de ser sólida para no dañar el esófago", apuntó.
Asociación Española de Epidermolisis Bullosa
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas
CIBERER


DERMATOLOGÍA III/IV
Comienza a diagnosticarse genéticamente la epidermólisis bullosa
JANO.es y agencias · 03 Diciembre 2008 11:10

Una forma grave de la llamada enfermedad de los "niños mariposa" puede detectarse prenatalmente al ser causada por mutaciones en el gen que codifica el colágeno VII

La epidermólisis bullosa (EB) o enfermedad de los "niños mariposa" se está comenzando a diagnosticar genéticamente en España en época prenatal mediante una biopsia que determina la afectación fetal, según lo anunció la responsable de Unidad de Medicina Regenerativa del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Marcela del Río, durante el encuentro nacional de la Asociación de Epidermólisis Bullosa de España (AEBE), celebrado en Madrid.

El pasado mes de septiembre, un equipo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) liderado por la Dra. Del Río detectó que la EB distrófica, una de las formas más severas de la enfermedad, es causada por mutaciones en el gen que codifica el colágeno VII.

De este modo, ya se están comenzando a diagnosticar genéticamente a los pacientes afectados de EB y a entregar los primeros informes de estudios moleculares realizados en estos pacientes, así como a ofrecer consulta genética a las familias.

Igualmente, el coordinador de Investigación de Enfermedades Raras de Inbiomed, Ander Izeta, destacó la realización de un ensayo clínico actualmente en marcha para el tratamiento de la EB con láminas de piel ingenierizada. Este ensayo constituye un hito a nivel estatal, pues se ha constituido un consorcio de investigación con los principales investigadores nacionales en las áreas relacionadas con la piel y la terapia génica, siendo éste el proyecto más importante de estas características jamás financiado en España.

Según esta entidad, España es pionera en tratamientos odontológicos para EB, puesto que la malformación dental y difícil acceso para la higiene es una de las complicaciones derivadas de la enfermedad. Así, durante este encuentro la Dra. Concha Serrano presentó de manera secuencial casos reales en los que con métodos desarrollados desde su clínica valenciana ha logrado crear no sólo la apariencia de una sonrisa normal sino restaurar la funcionalidad bucal.

Por su parte, la ministra de Ciencia e Innovación, Cristina Garmendia, que también participó en este encuentro de la AEBE, resaltó que las administraciones públicas deben trabajar en tres áreas principales en lo que se refiere a enfermedades raras: visibilidad, para que se dote de los recursos necesarios a las familias; investigación coordinada con el resto de Europa y aglutinar todos los datos existentes para llevarlos al ensayo clínico, así como asistencia sanitaria coordinada también a escala europea para organizar centros públicos de referencia repartidos por Europa, pues "un solo país no puede asumir todas las especialidades".

En este sentido, destacó que la EB no es una de ellas, puesto que hay investigación e interés público y actualmente hay seis ensayos clínicos en marcha. Además, recordó que "las asociaciones juegan un papel clave y AEBE es un ejemplo de cómo deben funcionar", al tiempo que insistió en que "deben dejar de ser una causa personal".

En España existen cerca de 250 personas afectadas por este conjunto de enfermedades raras de la piel. Los pacientes presentan ampollas y heridas que se generan espontáneamente o ante un mínimo traumatismo. En las formas más severas, los pacientes presentan un elevado riesgo de desarrollar cáncer cutáneo.

Esta enfermedad rara puede erosionar no sólo la piel de todo el cuerpo del paciente, sino también involucrar mucosas internas como el esófago o la boca. En la forma distrófica de la EB las heridas cicatrizan lentamente y pueden dar lugar a deformaciones físicas, que incluyen la aparición de pseudosindactilia (fusión de los dígitos) en manos y pies, lo que conlleva una pérdida de funcionalidad y empeora la calidad de vida del paciente.
Asociación de Epidermólisis Bullosa de España
Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas


HEMATOLOGÍA IV/IV
Primer trasplante de medula ósea y sangre de cordón en un "niño mariposa"
JANO.es y agencias · 09 Abril 2008 15:46

La intervención, a partir de un hermano donante, se realizó hace cuatro meses a un niño de 18 meses con epidermólisis bullosa distrófica recesiva

La directora general científico-técnica de VidaCord, Mónica López Barahona, confirmó hoy el éxito del primer trasplante de médula ósea y sangre de cordón umbilical para tratar la epidermólisis bullosa distrófica recesiva, conocida como enfermedad de los "niños mariposa".

La intervención, que fue realizada hace más de cuatro meses, por el director de la División de Hematología, Oncología y Trasplantes de Médula de la Universidad de Minnesota, y miembro del Comité Médico Científico de VidaCord, John Wagner, a un niño de 18 meses que presentaba la variante más grave de esta enfermedad. Los investigadores confiaban en que el sistema sanguíneo sano implantado de su hermano donante permita estimular la capacidad de la epidermis de producir el colágeno VII que el niño era incapaz de producir por sí mismo.

El menor, que "está mejorando día a día", recibió la sangre de cordón umbilical y la médula ósea de su hermano. Los médicos que realizaron la intervención han afirmado que si los resultados son similares a los que se dieron en modelo animal, el sistema sanguíneo sano estimulará la capacidad de la epidermis de producir el colágeno necesario para unir la piel y las células de revestimiento del tracto gastrointestinal al cuerpo.

Para López Barahona esta intervención "abre la puerta a la esperanza de poder en el tratamiento de epidermólisis bullosa con sangre de cordón umbilical", además de que "consolida su posible utilidad terapéutica en otros ámbitos distintos del hematológico".

Actualmente, la sangre de cordón umbilical se usa como fuente de células madre para el tratamiento de ciertos cánceres (leucemias y linfomas, entre ellos) y otras patologías hematológicas.
University of Minnesota
VidaCord