Hacer desaparecer el SIDA

Hacer desaparecer el SIDA
Dr. Santiago Moreno y Dr. José Alcami
JANO.es
Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Ramón y Cajal de Madrid./ Co-coordinador de la Red de Investigación en SIDA (RIS).

25 Septiembre 2009

Hacer desaparecer la enfermedad, ese es el paisaje futuro al que se dirige la investigación sobre el VIH y en ese desafío, humildemente, estamos participando desde la Red de Investigación en SIDA

Gracias al esfuerzo de miles de médicos e investigadores, el VIH es el mejor conocido de todos los virus.

La infección por el VIH representa el paradigma de cómo la medicina y la ciencia modernas se enfrentan a un desafío como es la lucha frente a una nueva enfermedad que ya podemos considerar una de las mayores epidemias sufridas por el hombre. Veintiocho años después de que se comunicaran los primeros casos de SIDA, podemos afirmar, gracias al esfuerzo de miles de médicos e investigadores, que el VIH es el mejor conocido de todos los virus. Pero, sin duda alguna, lo más importante es que la investigación realizada ha tenido como consecuencia la disponibilidad de medicamentos eficaces que, en combinación, han logrado alterar el curso de la enfermedad a nivel individual y poblacional.

Fruto de la investigación básica y clínica realizadas, no sólo se ha conseguido que las personas infectadas por el VIH tengan un pronóstico de vida ilimitado en muchos casos, sino que se ha logrado que la transmisión haya disminuido en algunos contextos, hasta lograrse, por ejemplo, la desaparición virtual de la transmisión materno-infantil en los países donde el tratamiento es fácilmente accesible.

Asignaturas pendientes
Lo conseguido hasta ahora, sin embargo, aún siendo mucho, no es suficiente. Quedan aún desafíos, con mucha probabilidad alcanzables, que mantienen viva y tremendamente activa la investigación en SIDA. Algunos de estos desafíos no dependen directamente de la investigación que se pueda realizar en los laboratorios o a través de ensayos clínicos. Asignaturas pendientes de enorme trascendencia, como evitar el retraso diagnóstico en los pacientes infectados o la aparición de nuevos casos de infección, dependen fundamentalmente de la aplicación de algunas medidas tras la investigación epidemiológica adecuada.

Posiblemente no haya otra manera de limitar el 40% de nuevos diagnósticos de infección por VIH que se realiza coincidiendo con el diagnóstico de SIDA, cuando la mortalidad asociada es mayor y la respuesta al tratamiento está más comprometida. Conseguir estos objetivos, con herramientas ya existentes, supondría avanzar de modo importante en la lucha contra el VIH en un país como el nuestro. Un tercer desafío requiere de un esfuerzo solidario sin precedentes para conseguir que el tratamiento antirretroviral sea accesible a los más de 12 millones de pacientes que lo requieren en los países en vías de desarrollo. La consecución de este objetivo dará la medida de la solidaridad o del egoísmo de nuestras sociedades.

Pero hay otros retos que sí dependen directamente de los esfuerzos en investigación, y en los cuales la Red de Investigación en SIDA (RIS) se encuentra comprometida. Seguramente, nadie cuestiona hoy que los dos grandes retos para el futuro inmediato son la erradicación del VIH, es decir, la curación definitiva de las personas infectadas y la vacuna efectiva para prevenir la aparición de nuevos casos y que supondría, en última instancia, el final de la pandemia.

El abordaje de la erradicación se inició en los laboratorios de investigación poco después de la introducción del tratamiento antirretroviral de combinación. El optimismo ante la eficacia de los nuevos medicamentos, basándose en datos sobre la dinámica de replicación del virus, llevó a afirmar que podría ser erradicable del organismo humano con tan sólo 2-7 años de tratamiento antirretroviral eficaz e ininterrumpido. Es cierto que los investigadores que realizaron esta afirmación pusieron límites a la misma: para que el VIH fuese erradicable, se precisaría la supresión completa de la replicación y la no existencia de reservorios celulares o de otro tipo.

Reservorios celulares
Desgraciadamente, estas limitaciones se vieron confirmadas poco después: no se había conseguido la supresión completa de la replicación vírica y se demostró la existencia de reservorios celulares donde el VIH podía persistir en estando latente sin ser afectado por el sistema inmunológico ni por los medicamentos. Tras establecerse la existencia de estos reservorios, se estimó que el tiempo medio necesario para la erradicación del VIH era de 73 años, un período que no invita al optimismo a la mayor parte de médicos y pacientes.

Objetivo: erradicación
A pesar de la decepción, la investigación en la potencial erradicación se ha mantenido durante todos estos años, aunque es verdad que con menor intensidad que la llevada a cabo en aspectos clínicos de la enfermedad. Recientemente, se ha retomado con mayor intensidad y los esfuerzos se orientan claramente en los dos sentidos apuntados. Por un lado, se plantea que el principal obstáculo para la erradicación es la existencia de replicación residual, que se mantiene a pesar del tratamiento antirretroviral efectivo. Esta replicación podría llevarse a cabo en algunos órganos, especialmente en el tejido linfático del intestino, y su eliminación pasaría necesariamente por la intensificación del tratamiento. Existen detractores de esta orientación, para los que la supresión completa de la replicación vírica se consigue con los tratamientos actualmente disponibles y no consideran necesario ningún grado de intensificación. La existencia de algunos estudios en los que la intensificación del tratamiento antirretroviral no ha logrado variar la cantidad residual de virus en plasma (siempre por debajo de 50 copias/ mL) parece darles la razón.

La segunda opción para lograr la erradicación consiste en la eliminación de los reservorios celulares que están infectados de modo latente por el VIH desde el mismo momento de la primoinfección. Se trata de células CD4 de memoria, que existen en cantidades muy pequeñas (se estima que sólo existe, como máximo, un millón de estas células en cada paciente infectado).

La limitación a esta aproximación deriva de dos hechos. En primer lugar, hay opiniones divergentes acerca de si este reservorio celular es estable o, por el contrario, si se rellena de modo continuado por el virus que de modo activo se sigue replicando en plasma. En segundo lugar, no se conocen fármacos u otros métodos que permitan disminuir de modo efectivo el tamaño del reservorio. Aunque se han realizado varias propuestas y se han llevado a cabo ensayos clínicos en humanos, no se han obtenido resultados alentadores en ningún caso.

Mecanismos de latencia
La situación, por tanto, permite cualquier opción en el momento actual y la solución no parece estar a la vuelta de la esquina. Subyaciendo a las dificultades, se encuentran las muchas zonas oscuras que aún quedan en el conocimiento de los mecanismos que llevan al VIH a conseguir la latencia en las células humanas. Posiblemente se haga necesaria la identificación de estos mecanismos para conseguir de modo eficaz la erradicación del VIH, además de identificar los verdaderos obstáculos (replicación residual, reservorios celulares o ambos).

Si la erradicación se pretendió después de la introducción de tratamientos antirretrovirales eficaces, a mediados de los años 90 del siglo pasado, la investigación sobre la vacuna se inició poco después del descubrimiento del VIH como agente causal del SIDA, justo una década antes. Hasta hoy, la historia del desarrollo de una vacuna frente al VIH/SIDA es la crónica de muchos fracasos. El motivo de que una vacuna no haya obtenido éxito es la consecuencia de que nos enfrentamos a un virus diferente que plantea problemas nuevos. La carencia de un modelo animal y el desconocimiento de los marcadores inmunológicos de protección frente al VIH son dos limitaciones técnicas que ralentizan los trabajos de investigación en vacunas.

Pero la mayor dificultad viene de la generación por parte del virus de tres grandes mecanismos de escape. Por una parte, su enorme variabilidad, que le permite escapar con gran eficacia a la presión de anticuerpos y linfocitos T; por otra, la estructura de la envuelta viral, que debido a su conformación plegada oculta los dominios de neutralización. Un último mecanismo es la capacidad con la que el virus infecta y destruye los linfocitos que se activan, con lo que destruye de forma selectiva las defensas del organismo.

Virus diabólico
Nos encontramos, por tanto, frente a un virus diabólico en su estrategia y perfectamente adaptado para destruir precisamente nuestros sistemas de defensa. La obtención de una vacuna preventiva eficaz no es sólo un desafío científico, sino que tiene una gran trascendencia social, ya que permitiría el control de la propagación de la epidemia a nivel mundial y abriría la posibilidad de conseguir la completa eliminación del VIH. Ante la magnitud del problema, la iniciativa global para desarrollar una vacuna contra el VIH/SIDA intenta establecer redes científicas para potenciar y coordinar la investigación en este campo.

Grandes desafíos
Como investigadores no podemos permanecer al margen de estos grandes desafíos y la RIS no es ajena a estas áreas de investigación. Los grupos que la integran se encuentran comprometidos en proyectos que exploran vías tanto para la erradicación como los mecanismos implicados en la consecución de una vacuna eficaz. Para potenciar la investigación en estas áreas se han constituido grupos de trabajos dentro de las líneas de inmunopatogenia y vacunas de la RIS que han generado una red de colaboración y proyectos conjuntos. La actividad de estos grupos de trabajo y plataformas han permitido generar proyectos de interés en estas áreas y aumentar la presencia internacional de los investigadores de la RIS en las grandes iniciativas que se han ido estableciendo a nivel europeo e internacional.

Como médicos y como científicos nuestro tiempo histórico nos permite vivir una experiencia que rara vez sucede: asistir al nacimiento y al control de una nueva enfermedad a través del conocimiento y la medicina. Nos queda la última etapa de esta historia, contemplar la desaparición de esa enfermedad terrible y misteriosa que afectó hace 28 años a la comunidad homosexual de San Francisco y que ha devastado el África subsahariana. Hacer desaparecer el SIDA, ese es el paisaje futuro al que se dirige la investigación y en ese desafío, humildemente, estamos participando. Hoy sabemos que veremos el final de esta historia.