El primer mapamundi genético desvela la variabilidad humana
El genoma de mil personas de cuatro continentes revela la importancia de las variaciones ‘raras’ del ADN en el desarrollo de todo tipo de enfermedades
El genoma humano tiene cerca de 3.000 millones de letras del ADN. / getty
Solo diez años después de haber presentado el genoma humano, un consorcio mundial de científicos ha logrado leer los genomas de 1.092 personas, en lo que constituye el primer mapa genético exacto de casi toda la variabilidad humana. El ADN proviene de 14 poblaciones de África, Asia Oriental, las dos Américas y Europa, incluidos los habitantes de la península Ibérica, y por primera vez la resolución es suficiente para capturar el 98% de las variantes genéticas que solo aparecen en el 1% de las personas. Estas variantes raras son las más importantes para determinar la salud y la propensión a la enfermedad de cada individuo.
Aunque se han pasado en 92 individuos, el esfuerzo internacional recibe el nombre de Proyecto 1.000 genomas, y aborda una cuestión fundamental para aplicar plenamente las tecnologías del ADN a la medicina: saber cuáles de las decenas o cientos de miles de variantes genéticas que todo individuo muestra respecto al genoma de referencia -el presentado en 2002, que en realidad pertenecía a un pool de cuatro personas- son relevantes para la medicina. El consorcio presenta sus resultados en Nature.
El genoma humano tiene cerca de 3.000 millones de bases, o letras del ADN (ttctaggac…). Este texto está incorporado dentro de cada una de nuestras células -de cada neurona, hepatocito, glóbulo blanco de la sangre o célula de la piel- y determina las características normales de las células de nuestra especie. Sus variaciones, o mutaciones, son igualmente esenciales para el desarrollo de las enfermedades, desde la esclerosis múltiple hasta las dolencias cardiovasculares y el cáncer. Que el entorno también influya en esas patologías no resta un ápice de importancia a las variaciones genéticas: de ahí que el entorno tenga unos efectos muy distintos en cada persona.
Baste recordar los muchos años que vivió Santiago Carrillo fumando unas dosis de Ducados al año que habrían resultado letales para cualquier otro mortal. También el récord absoluto de la longevidad humana, una francesa de Arles llamada Jeanne Calment que llegó a conocer de niña a Vincent van Gogh, murió en 1997 a los 122 años. Y había fumado hasta los 110.
El problema de la genética médica no es dar cuenta de los efectos del entorno -una cuestión trivial para la sofisticada estadística actual-, sino que la gran mayoría de las variaciones en la secuencia de ADN (tactaggac… en lugar de ttctaggac…, por ejemplo) es común a todas las poblaciones humanas del planeta y parece, por lo tanto, venir puesta de serie desde los orígenes de la especie, hace más de 100.000 años en algún lugar del sur de África. De hecho, compartimos muchas de esas variantes con los monos.
Durante los últimos diez años, los científicos han llegado a la conclusión de que la principal contribución genética a las enfermedades no proviene de las variaciones, o mutaciones, comunes a todas las poblaciones humanas, sino de las variantes raras -en el sentido de infrecuentes- que hasta ahora habían escapado a los análisis, porque solo están presentes en el 1% de la población o menos.
Los nuevos datos del consorcio revelan que estas variantes genéticas raras pero cruciales tienden, a diferencia de las variaciones más comunes, a aparecer restringidas geográficamente. La razón, precisamente, es que no vienen puestas de serie desde el origen de la especie, sino que fueron surgiendo más tarde, a medida que los humanos modernos emigraban fuera de su África natal e iban asentándose en las diferentes regiones del planeta que ahora, en mayor o menor medida, siguen ocupando.
El nuevo estudio de los 1.092 genomas es el primero con la potencia suficiente para hacer que afloren esas variantes presentes en menos del 1% de la población, y por ello servirá para que los investigadores puedan interpretar el genoma de cualquier paciente en el contexto de la variación genética típica de su propia población nacional.
“Cada uno de nosotros es un experimento natural andante”, explica el autor principal del estudio, el genetista Gil McVean de la Universidad de Oxford. “Algunos de nuestros genes están apagados, otros encendidos y otros hiperactivos; nuestro estudio muestra que toda persona aparentemente saludable lleva cientos de variantes genéticas raras que tienen un impacto significativo sobre la forma en que los genes funcionan, e incluso un puñado de cambios infrecuentes, entre dos y cinco, que ya se sabe por anteriores estudios que contribuyen a diversas enfermedades en otras personas”.
Como ocurre con otros macroproyectos de este nivel, la recogida de muestras se ha diseñado meticulosamente para maximizar sus beneficios futuros, sean o no previsibles en el momento actual.
Así, los investigadores no solo han tomado muestras de ADN del millar de voluntarios participantes, sino también de sus células, para establecer líneas celulares en cultivo que permitan encontrar cualquier correlación relevante entre las variantes genéticas de una persona y los fenómenos bioquímicos que se vean afectados. Los biólogos esperan así no tener que empezar de cero cada vez que aborden un nuevo estudio de población.
El Proyecto 1.000 genomas no solo se ha pasado en 92 personas del propósito inicial que le da nombre, sino que piensa pasarse mucho más en el próximo par de años. La siguiente fase del programa analizará los genomas de otras 1.500 personas de 12 poblaciones adicionales de todo el mundo.
El sueño del par de kilómetros cuadrados
J. S.
La especie humana, con solo 100.000 años, es una de las más jóvenes del planeta, y por tanto una de las más homogéneas genéticamente. Desde que evolucionó en el sur del continente africano, no ha tenido tiempo de acumular muchas variaciones específicas de cada una de sus poblaciones, y la gran mayoría de la diversidad genética que presenta en la actualidad es la que sus fundadores, los primeros humanos modernos, conservaron de sus ancestros homínidos y simiescos.Puede resultar por ello chocante que las variantes genéticas que más nos importan ahora, las que son relevantes para la salud y la enfermedad, pertenezcan a la minúscula minoría que se ha generado en la historia reciente, después de que unos pocos de los primeros Homo sapiens se vieran impelidos a abandonar su cuna geográfica en la Madre África y esparcirse por los cinco continentes -incluido el africano- en busca de nuevo alimento y de unas condiciones climatológicas más favorables.
Y sin embargo así es. Y ello ha conducido a los científicos del genoma a tener que concentrarse cada vez más en lo menos científico de su disciplina: los aspectos con una validez menos universal, los pequeños datos con una validez exclusivamente local, la biología con minúsculas centrada en las diferencias con menos peso estadístico.
Y esa tendencia dista de haber llegado a su final. “Nuestros resultados”, dice el autor principal del estudio, Gil McVean, de la Universidad de Oxford, “muestran que el localismo se puede llevar mucho más allá; por ejemplo, incluso dentro de Reino Unido. Los habitantes de las islas Orkney tienen unas variaciones genéticas distintas que los de Gran Bretaña, y diferentes a su vez de las de otras islas cercanas; el objetivo futuro que querríamos alcanzar es una cuadrícula de personas que nos de un genoma diferente cada par de kilómetros cuadrados”. McVean admite, con todo, que todavía queda un largo camino por recorrer antes de alcanzar ese santo grial de la genética médica.
Sin embargo, el gran avance que ya ha permitido el estado actual del Proyecto 1.000 genomas, que es el vertiginoso abaratamiento de las técnicas de secuenciación de ADN, solo puede profundizarse en el futuro inmediato. El sueño del par de kilómetros cuadrados es cualquier cosa menos inalcanzable.
Imagen microscópica de un cromosoma. | Science Photo Library
Cuando los médicos prescriben un medicamento para un uso distinto del autorizado en la etiqueta, se denomina uso “no contemplado” (off label). Los pacientes con enfermedades raras y familiares suelen conocer esta práctica, pero algunos incluso pueden no saber que están tomando productos con prescripción distinta de la indicada (off-label).
Una mujer amamanta a su hijo. | J. D. López
Varios niños con una cuidadora en una guardería.| Foto: Ical