Predecir el riesgo de enfermedad también tiene riesgos | 16 FEB 20
Promesas y peligros de las pruebas genéticas
Para la toma de decisiones clínicas, se debe considerar la validez, la precisión predictiva, la utilidad clínica, los posibles daños, la rentabilidad y la viabilidad de su uso en la atención de rutina.
Autor/a: Ian A Scott, John Attia, Ray Moynihan Fuente: BMJ 2020; 368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m14 Promises and perils of using genetic tests to predict risk of disease
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Mensajes clave
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Un número cada vez mayor de pacientes y médicos están realizando pruebas genéticas de bajo costo en personas asintomáticas para identificar variantes genéticas que puedan predecir el riesgo de desarrollar enfermedades. A principios de 2018, se estima que uno de cada 25 ciudadanos de los Estados Unidos se había sometido a pruebas genéticas, más del doble de la tasa en el año anterior.1
Aunque las pruebas de riesgo de enfermedades monogénicas como la fibrosis quística en personas con antecedentes familiares a menudo son apropiadas, extender las pruebas de enfermedades poligénicas como la aterosclerosis cardiovascular a personas sin antecedentes familiares es problemático y puede causar daños.
Las pruebas para aproximadamente 75.000 variantes genéticas ahora están disponibles comercialmente de compañías como 23andMe, Navigenics y deCODE Genetics, que los consumidores pueden solicitar en Internet en cualquier parte del mundo y se anuncian cada vez más en medios legos en los EE. UU., Canadá, Australia y varios países europeos.2
Estas pruebas tienen como objetivo predecir el riesgo individual de desarrollar enfermedad de las arterias coronarias, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia y algunos cánceres.3 La mayoría se basa en ensayos de ADN que detectan polimorfismos de un solo nucleótido conocidos asociados con enfermedades específicas. Sin embargo, la secuenciación de la próxima generación, en la que se lee toda la secuencia de ADN en lugar de solo loci de variación conocida, ha generado muchas variantes nuevas, cuyas asociaciones de enfermedades esperan ser investigadas. Estas se llaman "variantes de significado incierto".
Las pruebas genéticas predictivas tienen como objetivo estratificar con mayor precisión a las personas por riesgo y, por lo tanto, permitir intervenciones específicas para reducir el riesgo, como el asesoramiento sobre el estilo de vida, la vigilancia más cercana, la detección más intensa y la profilaxis farmacológica.
Pero la proliferación de variantes genéticas y los puntajes de riesgo relacionados pueden hacer que los médicos y los consumidores malinterpreten sus resultados.Las personas con bajo riesgo pueden ser sobrediagnosticadas por tener un "estado previo a la enfermedad" 4, que nunca podría manifestarse como una enfermedad manifiesta, causando un tratamiento excesivo con daño potencial.5 Por el contrario, las pruebas falsamente tranquilizadoras en personas con alto riesgo pueden resultar en la pérdida de la vigilancia cercana. e intervención preventiva.
En este análisis, evaluamos el valor de las pruebas genéticas predictivas con el objetivo de concienciar tanto a los médicos como a los consumidores sobre las limitaciones de estas pruebas y el daño potencial de su uso indiscriminado más extendido.
Precisión predictiva de variantes genéticas
Si una variante está realmente asociada con una enfermedad específica y tiene un efecto genético clínicamente significativo en causarla es algo que puede ser discutible. El riesgo absoluto de enfermedad en un individuo se rige en parte por el número y la frecuencia de las variantes genéticas que influyen en el riesgo de enfermedad, la magnitud del efecto genético de cada variante y la prevalencia de la enfermedad en la población general.
Los estudios de alta calidad que detallan las asociaciones de enfermedades variantes son limitados, ya que todas las variantes relevantes para muchas enfermedades esperan ser identificadas. Los análisis de miles de polimorfismos de un solo nucleótido han arrojado asociaciones de enfermedades falsas positivas al aplicar un umbral demasiado indulgente para llamar a una variante rara y presumiblemente dañina. , como ciertas familias o grupos étnicos, pueden generar asociaciones no generalizables, ya que la mayoría de los estudios hasta la fecha se limitan a poblaciones de ascendencia europea.
Además, las variantes individuales generalmente ejercen pequeños efectos genéticos de tal manera que, a pesar de ocurrir con relativa frecuencia (en> 5% de las personas), sus efectos acumulativos sobre el riesgo de cualquier enfermedad son débiles; por ejemplo, las variantes representan solo el 2-5% de la variación en la incidencia de muchas afecciones comunes como la enfermedad coronaria.8
Por el contrario, las variantes que no causan la enfermedad a veces pueden ser altamente predictivas de la enfermedad al estar vinculadas y heredadas con otros genes patógenos. La mayoría de las variantes no aumentan el riesgo de enfermedad en más del 50% 9, lo que se traduce en un ligero aumento del riesgo absoluto (<5% en la mayoría de los casos).
Los efectos genéticos también dependen del grado de expresividad y penetrancia de la variante. La enfermedad familiar vinculada a variantes totalmente expresivas y altamente penetrantes pero raras representa solo del 1 al 10% de toda la incidencia de la enfermedad.9
Los factores no genéticos como la exposición ambiental, el estilo de vida, el tabaquismo y la dieta a menudo otorgan un mayor riesgo de enfermedad futura.Las puntuaciones de riesgo poligénico pueden predecir el riesgo de enfermedad con mayor precisión
Las puntuaciones de riesgo poligénico podrían mejorar la precisión predictiva al combinar información incremental proporcionada por cientos o miles de variantes diferentes en un solo resultado. Estos puntajes varían de acuerdo con el número de variantes, el tipo específico de modelo estadístico utilizado para combinar los riesgos asociados con las variantes individuales y qué tan ampliamente aplicables son. Pero tienen limitaciones.
- Primero, la mayoría de los puntajes de riesgo poligénicos no tienen en cuenta los factores de riesgo no genéticos, aunque los puntajes más nuevos que integran variables genéticas, clínicas y de laboratorio podrían ser más precisos.10.11
- Segundo, diferentes puntajes disponibles comercialmente pueden producir estimaciones de riesgo marcadamente inconsistentes para la misma enfermedad .12
- Tercero, la mayoría de las puntuaciones de riesgo poligénico solo consideran a las personas con o sin enfermedad bien definida en un punto fijo en el tiempo. No pueden ajustar las estimaciones de riesgo según el momento del inicio de la enfermedad (como la obesidad de inicio temprano o la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío) o el espectro de la enfermedad (en diabetes tipo 2, desde intolerancia a la glucosa hasta diabetes franca).
- Cuarto, los aumentos pronosticados en el riesgo relativo de enfermedad aún podrían traducirse en aumentos muy pequeños en el riesgo absoluto; en otros casos, no proporcionan información adicional para pruebas de un solo gen (recuadro 1) .1314151617
| Algunas limitaciones de las puntuaciones de riesgo poligénico Una puntuación de riesgo poligénico predice un aumento del 90% en el riesgo de demencia durante ocho años, pero esto se traduce en un aumento del riesgo absoluto de solo el 0.6% 13; otros no proporcionan más información que las pruebas de alelos individuales como APOE ε4.14 Los puntajes de riesgo poligénico pueden identificar solo pequeñas proporciones de la población que tiene más del triple de riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria (8%), fibrilación auricular (6,1%), diabetes tipo 2 (3,5%), enfermedad inflamatoria intestinal (3,2% ) o cáncer de mama (1,5%) 15. Aumentar el número de variantes en las puntuaciones de riesgo poligénico (hasta 7 millones) produce pocos cambios en la precisión predictiva en comparación con puntuaciones más simples.16 Para ser útiles, los puntajes de riesgo poligénico deberían discriminar bien entre las personas que desarrollan la enfermedad y las que no (según lo medido por las áreas bajo la curva característica del operador receptor de 0.8 o más); debe tener puntos de corte en los que se pueda obtener una sensibilidad y especificidad razonables; y deben estar bien calibrados.17 Muy pocos cumplen con todos estos criterios16. |
Las pruebas genéticas son más útiles para la toma de decisiones clínicas cuando cumplen cuatro criterios 18.19.20.21:
- Están dirigidas a personas con mayor probabilidad de albergar una variante particular facilitando pruebas más rentables en aquellos con mayor probabilidad previa a la prueba y menos posibilidades de resultados falsos positivos.
- Son la única forma de identificar de manera confiable a personas de alto riesgo sin antecedentes familiares u otros factores de riesgo.
- Sus estimaciones de riesgo son sustancialmente mejores que las calculadas utilizando las reglas actuales de predicción de riesgo clínico.
- Si existen acciones preventivas efectivas para reducir el riesgo de desarrollar enfermedades.
- Si la toma de decisiones, informada por los resultados de las pruebas genéticas, lleva a que las personas adopten más medidas preventivas, con el consiguiente mejor resultado.
| Evaluación de pruebas genéticas para la utilidad clínica Un ejemplo de una prueba casi ideal identifica las mutaciones BRCA1 y BRCA2, que, aunque son raras (<1% de la población femenina) y se observan solo en el 10% de todos los cánceres de mama, 18 transmiten un 50-80% y un 15-40% absoluto riesgo de por vida de cáncer de mama y de ovario, respectivamente.19 Existen algoritmos para estimar la probabilidad previa a la prueba de estas mutaciones, lo que facilita las pruebas específicas.20 Se recomienda a los portadores de las mutaciones, como mínimo, someterse a un cribado intensivo de cáncer de mama o considere la posibilidad de reducir la mastectomía, la ooforectomía o ambas, lo que produce mejores resultados que la atención habitual en personas jóvenes. Por el contrario, identificar la variante LRRK2 o GBA para la enfermedad de Parkinson confiere un aumento modesto (15-80%) en el riesgo de que la enfermedad se desarrolle, no ha atraído puntajes de probabilidad previos a la prueba confiables y no ayuda a la atención ya que no existen estrategias de prevención comprobadas para esta condición.21 |
Muchas variantes que supuestamente indican un mayor riesgo de enfermedades específicas podrían agregar poca información pronóstica más allá de la edad, el sexo, los antecedentes familiares y los factores de riesgo conocidos.Una revisión de 23 estudios de variantes para la diabetes tipo 2 no mostró un aumento en la precisión predictiva en comparación con los factores de riesgo tradicionales, a pesar de las diferencias en el diseño del estudio, el tamaño de la muestra, la raza o el origen étnico de los participantes, o el número de variantes.25
Por el contrario, el nuevo riesgo poligénico los puntajes para la enfermedad coronaria han reclasificado hasta el 12% de los pacientes de riesgo intermedio a alto, 26.27 con tasas más altas de adherencia al tratamiento con estatinas observadas entre las personas con alto riesgo genético.28 Los puntajes de riesgo poligénico recientemente desarrollados para el cáncer de mama29 y de próstata30 identifican alto riesgo en individuos que podrían beneficiarse de una detección más intensiva.
Sin embargo, muchos médicos consideran irrelevantes las pruebas genéticas31 o las usan de manera inconsistente 32, y actualmente nos faltan ensayos clínicos que confirmen los cambios en el comportamiento del consumidor o mejores resultados al usar datos genéticos.
La mayoría de los estudios disponibles están limitados por pequeñas muestras, seguimiento corto y autoinformes centrados en las intenciones en lugar del comportamiento real.33 Un ensayo en el que los participantes fueron asignados al azar para recibir información sobre su riesgo genético de diabetes, además de la modificación del estilo de vida, no mostró diferencias en la pérdida de peso a corto plazo o la motivación para cambiar el comportamiento34 o en la incidencia de diabetes a los seis años.35
Una revisión de 18 ensayos en los que se informó a las personas sobre su riesgo genético de diversas enfermedades no mostró efectos sobre el tabaquismo, la dieta, la actividad física, el consumo de alcohol o la participación en programas de detección y apoyo conductual.36 Los ensayos más recientes que utilizan puntajes de riesgo poligénico para identificar a aquellos con mayor riesgo de desarrollar diabetes o enfermedades cardiovasculares no les ha ido mucho mejor.3738 La premisa de que tener más información genética motiva las personas para alterar comportamientos riesgosos no se han probado.39
Daños de las pruebas genéticas predictivas
Los resultados de las pruebas que son incorrectos (falsos positivos o falsos negativos), que son mal interpretados por los médicos que no tienen en cuenta el historial médico personal y familiar u otros factores de riesgo, o que revelan una afección que nunca se manifestaría, podrían dañar a las personas clínicamente sanas.
Las variantes genéticas con poca o ninguna patogenicidad aún pueden provocar preocupación y atención innecesaria.40
Por el contrario, saber que uno tiene casi el doble del riesgo promedio de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, pero sin recurrir a intervenciones preventivas comprobadas, podría simplemente causar angustia psicológica, 41 e incluso pensamientos. de suicidio, según lo afirmado por más del 10% de los encuestados en una encuesta.42
La mala interpretación de los resultados de las pruebas genéticas BRCA ha resultado en una cirugía inapropiada.43
La falsa seguridad puede surgir de pruebas negativas que no incluyen, o no identifican, las variantes patogénicas o los genes que interactúan (23andMe, por ejemplo, prueba solo tres de más de mil variantes potencialmente relacionadas con el cáncer de los genes BRCA1 y BRCA2).
La divulgación del riesgo genético a los empleadores, las aseguradoras y las agencias gubernamentales podría dar lugar a prácticas discriminatorias contra las personas consideradas de mayor riesgo.44
Rentabilidad de las pruebas genéticas predictivas
Dirigir medidas preventivas a pacientes seleccionados con alto riesgo genético debería reducir los costos en comparación con la intervención en un mayor número de personas con riesgo promedio. Sin embargo, las evaluaciones económicas de la misma prueba genética pueden arrojar resultados contradictorios.
Una revisión encontró que las pruebas de BRCA en todas las pacientes con cáncer de ovario y sus familiares de primer y segundo grado fueron rentables para reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer de mama y de ovario en familiares con variantes positivas, 45 pero otra revisión no lo hizo.46
Una revisión de 128 evaluaciones económicas de pruebas genéticas encontraron que solo el 12% de las pruebas predictivas analizadas definitivamente ahorraron costos. Para las pruebas restantes, los resultados variaron considerablemente de un estudio a otro debido a estimaciones inciertas de utilidad clínica, horizontes de tiempo mal definidos y tasas de descuento, diferentes tecnologías contra las cuales se compararon las pruebas genéticas y limitaciones para identificar y cuantificar el uso y los costos de la salud posterior. servicios.47
Pruebas genéticas predictivas en la atención de rutina
La rápida introducción y comercialización de las pruebas genéticas se produjo con poca supervisión regulatoria, planificación de implementación o educación profesional y apoyo a la toma de decisiones.48 Es necesario definir claramente los escenarios clínicos en los que una prueba genética podría ser útil, rentable y sin daños. 49
Los resultados de las pruebas genéticas deben comunicarse a las personas en formatos fácilmente interpretables y procesables. Las consultas con genetistas clínicos expertos pueden mejorar la interpretación de las pruebas y el asesoramiento al paciente, pero su disponibilidad se ve superada por la disponibilidad de pruebas genéticas, un problema exacerbado por la llegada de la secuenciación del exoma completo y el genoma completo.
Hasta el 20% de las personas asintomáticas que se someten a una secuenciación completa del exoma muestran una variante con riesgo potencial de enfermedad, 50 mientras que muchas otras variantes identificadas en menos del 1% de la población se clasifican como variantes de importancia incierta51.
Solo alrededor de 60 genes patógenos con implicaciones clínicas definitivas se han identificado hasta la fecha, pero estas ocurren en no más del 3.5% de las personas asintomáticas.52
Por el contrario, la secuenciación completa del exoma de una persona promedio puede generar cientos de variantes de significado incierto, con variantes idénticas asignadas a diferentes grados de patogenicidad. por diferentes laboratorios debido a la inconsistencia en los métodos utilizados para evaluar los factores determinantes y la subjetividad inherente en la interpretación.53
Hasta dos tercios de las denominadas variantes que causan enfermedades pueden ser inocuas, 54 pero la prueba de ellas puede generar daños y costos adicionales. 55.56.57.58
| Ejemplos de posibles daños y costos de la secuenciación de próxima generación Grandes bases de datos (como la Base de datos de mutaciones genéticas humanas y ClinVar) que albergan colectivamente clasificaciones para más de 325.000 variantes en más de 4.800 genes muestran que muchas variantes previamente reportadas como patógenas tienen frecuencias de población incompatibles con la causalidad de las enfermedades asociadas. A pesar de las reclasificaciones recientes, un número considerable sigue siendo catalogado como "patógeno". 55 En un estudio reciente de 7.974 personas sanas, la secuenciación del exoma completo identificó variantes potencialmente patógenas para los trastornos renales y genitourinarios en 23.3%. Aunque se redujo a 1.4% después de un filtrado estricto basado en frecuencias de alelos menores, esto todavía excedió ampliamente la tasa esperada de trastornos renales y genitourinarios monogénicos y es probable que conduzca a un diagnóstico genético erróneo y pruebas de seguimiento innecesarias. Los hallazgos genéticos de un ensayo aleatorio de secuenciación del genoma completo más antecedentes familiares versus historia familiar sola entre 100 adultos sanos en atención primaria fueron de utilidad clínica incierta, pero provocaron acciones clínicas de valor incierto en un 11% más de pacientes en el grupo de secuenciación del genoma completo en los próximos seis meses.57 En un estudio exploratorio de 12 voluntarios sanos que se sometieron a la secuenciación del genoma completo, se detectó una mediana de 108 variantes genéticas por participante, de las cuales cinco estaban asociadas con el riesgo de enfermedad y 13 tenían implicaciones para el estado del portador de la enfermedad.58 De estas 18 variantes, solo una acción clínica justificada (vigilancia más cercana);12 fueron de importancia clínica incierta, lo que atrajo un considerable desacuerdo entre los genetistas. Además, la secuenciación completa del genoma llevó a todos los participantes a una mediana de 1-3 referencias iniciales de seguimiento y pruebas de diagnóstico por persona, incurriendo en un costo total medio estimado de entre $ 351 (£ 270; € 318) y $ 776, sin costo clínico adicional. beneficio. |
Los médicos, los desarrolladores de guías y los encargados de formular políticas necesitan un marco para determinar cuándo y para quién las pruebas genéticas están indicadas y son reembolsables. Existen varios marcos,59 pero actualmente no hay consenso sobre el mejor enfoque. Para llenar el vacío, proponemos los siguientes puntos para su consideración:
- ¿Se están probando las variantes genéticas como un predictor válido de la enfermedad?
- ¿Existe una asociación comprobada con la enfermedad y los efectos genéticos clínicamente significativos?
- ¿Las pruebas para las variantes proporcionan predicciones más precisas del riesgo de enfermedad, que informan mejor las decisiones clínicas e incentivan a las personas a participar en comportamientos eficaces de reducción de riesgos?
- ¿Las pruebas genéticas para las variantes presentan un riesgo de daño para las personas debido a la mala interpretación del grado de riesgo de enfermedad, lo que lleva a una intervención evitable, disfunción emocional y psicosocial o discriminación de terceros?
- ¿Es factible probar las variantes en la práctica habitual con respecto a las normas de reembolso actuales, el acceso a las modalidades de prueba y la disponibilidad de expertos para interpretar los resultados de las pruebas y emitir recomendaciones apropiadas?
Conclusiones
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