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ESPAÑA
LA MOLÉCULA REDUCE LA PRESENCIA DE MGLUR5 EN EL CEREBRO
La metilación de FMR1 mide la respuesta de la terapia en SXF

El grado de metilación de la proteína FMR1, que causa el síndrome X frágil, determina la respuesta a una nueva terapia que reduce la actividad de mGlyuR5. Feliciano Ramos, de la Universidad de Zaragoza, participa en el trabajo, que se publica en Science Translational Medicine.


JOSÉ A. PLAZA - Viernes, 7 de Enero de 2011 - Actualizado a las 00:00h.


* Quienes cuentan con la expresión de la proteína totalmente ausente responden mejor al tratamiento en comparación con el grupo placebo

Un estudio multicéntrico europeo y estadounidense ha definido una huella genética en la proteína FMR1, causante del síndrome del X frágil (SXF), que determina si los afectados pueden beneficiarse de un nuevo fármaco. Feliciano Ramos, de la Universidad de Zaragoza y presidente de la Asociación Española de Genética Humana, ha participado en el estudio, en el que está implicada la compañía farmacéutica Novartis.

El síndrome del X frágil está causado por una mutación en el gen FMR1, que provoca repeticiones en la secuencia de ADN y una elongación genética distinta en cada afectado. Los pacientes que cuentan con la mutación completa tienen el FMR1 totalmente metilado y sufren defectos neurológicos ligados al retraso mental.

mGluR5 sobreactivada

Los investigadores publican en el último número de Science translational Medicine el uso de una nueva molécula que reduce la actividad de mGluR5 en el cerebro. Esta proteína, ya conocida, pertenece a una familia de receptores de mGlu5 y es esencial para un funcionamiento cerebral correcto. En X frágil, la ausencia de FMR1 causa una sobreactivación de mGluR5, que finalmente desemboca en los síntomas patológicos.

La investigación, que ha estado coordinada por Sebastian Jacquemont, del Hospital Universitario Vaudois, de Lausana, en Suiza, ha trabajado sobre 30 pacientes. Ramos ha explicado a Diario Médico que en un primer momento no se observaron diferencias significativas entre el grupo tratado con el inhibidor y el grupo placebo: "Tras este primer análisis, se subdividieron los pacientes en más grupos según la metilación de la proteína, que fue previamente determinada para cada participante con estudios de ARN mensajero". Gracias a este paso se ha alcanzado la principal conclusión del trabajo: "Quienes contaban con la expresión de la proteína totalmente ausente, metilada y sin función, respondían al tratamiento de forma mucho más significativa en comparación con el grupo placebo".

Centrarse en desentrañar la función biológica de la proteína ha permitido dar con la clave de la respuesta terapéutica: "El tratamiento sólo va a ser efectivo en un determinado grupo de pacientes".

La nueva molécula "no cura el retraso mental", pero Ramos explica que sí mejora sustancialmente aspectos comportamentales claves en la enfermedad, como la hiperactividad y la irritabilidad. Aunque, de nuevo, los primeros test no arrojaron datos significativos, una segunda tanda de pruebas permitió a los investigadores determinar que todos los pacientes del grupo con promotores de FMR1 totalmente metilados mostraron mejoras en su comportamiento, mientras que en los afectados con promotores parcialmente metilados no se observaron cambios.

Efectos adversos leves

Para Ramos, el hecho de que la nueva molécula incida sobre la hiperactividad es básico, ya que es una de las principales causas de los defectos en el aprendizaje: "Hemos dado en la diana, aunque se trata de un estudio con pocos pacientes que será necesario replicar". Es importante destacar que la investigación se ha llevado a cabo en adultos de entre 18 y 45 años, por lo que "el siguiente paso será hacer un ensayo con menores. Es posible que el fármaco tenga algo que decir en otros tipos de retraso mental".

Ramos también se ha referido a uno de los mayores problemas de las terapias: los efectos secundarios. Hace años, los fármacos provocaban "que los afectados quedaran parados, adormilados, con lo que casi era peor el remedio que la enfermedad. Ahora, la tercera y cuarta generación de fármacos contra la hiperactividad soluciona en buena medida el problema".

En el caso de este nuevo fármaco, los efectos adversos son poco significativos y se caracterizan por dolor de cabeza y fatiga: "No se ha demostrado por completo su relación con el fármaco; aunque parece que sí hay causa-efecto, también aparecen en el grupo placebo. En todo caso, son leves y nada preocupantes".

(Sci Trans Med 2010; 3 (64): 1-10).
UN AVANCE QUE SIGUE A OTROS RECIENTES

Con este estudio, el inicio de 2011 sigue la tónica de 2010, año en el que se publicaron diversos trabajos sobre mejoras en el conocimiento del síndrome del X frágil. Por ejemplo, Mara Dierssen, del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, descubrió que la molécula CNF1, activadora de la vía de señalización de Rho GTPasas, muestra un efecto de remodelación del citoesqueleto de actina neuronal, que se traduce en unas mejoras en la neurotransmisión que abren la puerta a potenciales terapias. Otros dos trabajos desvelaron, respectivamente, que en los primeros dos meses de vida se dibujan los cambios cerebrales que explican el retraso mental y que la enfermedad se relaciona con un retraso del desarrollo de la corteza sensorial.Feliciano Ramos, por su parte, complementa con esta publicación otros trabajos propios en los que, por ejemplo, ha revelado que la L-acetilcarnitina controla la hiperactividad en el SXF.
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