Conceptos falsos y estrategias de mitigación | 18 ABR 16
Prescripción de opioides para el dolor crónico
Los médicos tienen dudas acerca de cuáles analgésicos opioides deben prescribirse para el dolor crónico, en qué momento y de qué manera.
Autor: Nora D. Volkow, A. Thomas McLellan New England Journal of Medicine 2016; 374: 1253-1263. Opioid Abuse in Chronic Pain —Misconceptions and Mitigation Strategies
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ORIGEN DE LA EPIDEMIA DE OPIÁCEOS
Más del 30% de los estadounidenses tiene alguna forma de dolor agudo o crónico. Entre los adultos mayores, la prevalencia de dolor crónico es >40% 0. Dada la prevalencia del dolor crónico y sus efectos a menudo discapacitantes no es de extrañar que los analgésicos opioides sean actualmente los medicamentos más comúnmente prescritos en EE. UU.
Solamente en 2014, las farmacias minoristas de ese país dispensaron 245 millones de recetas con opioides para el alivio del dolor. De estas prescripciones, el 65% era para el tratamiento a corto plazo (<3 semanas), pero 3-4% de la población adulta (9.600.000 a 11,5 millones de personas) se les prescribió tratamiento prolongado con analgésicos opiáceos. Aunque los analgésicos opioides alivian rápidamente muchos tipos de dolor agudo y mejoran la función, los beneficios de los opioides cuando son prescritos para el dolor crónico son mucho más cuestionables. Sin embargo, dos hechos importantes ya no pueden ser cuestionados.
En primer lugar, los analgésicos opioides son ampliamente utilizados para otros fines y administrados indebidamente, y el uso generalizado de los fármacos ha dado lugar a una epidemia nacional de muertes por sobredosis de opiáceos y adicciones. Más de un tercio (37%) de las 44.000 muertes por sobredosis de fármacos que se informaron en 2013 (el año más reciente del que se disponen estimaciones) fueron atribuibles a los fármacos opioides; la heroína representó un 19% adicional. Al mismo tiempo, ha habido un aumento paralelo de la tasa de adicción a los opiáceos que afectó aproximadamente a 2,5 millones de adultos en 2014.
En segundo lugar, la principal fuente de opioides usados indebidamente es la prescripción médica. Por estas razones, los médicos y las asociaciones médicas han comenzado a cuestionar las prácticas prescriptivas de los opioides, en particular en relación al tratamiento del dolor crónico. Por otra parte, muchos médicos admiten que no están seguros de cómo prescribir los opioides en forma segura, cómo detectar el abuso o la adicción emergente o incluso cómo discutir estos temas con sus pacientes.
Esta opinión no pretende ser la enseñanza clínica del tratamiento del dolor crónico; para esto, los autores acaban de desarrollar una guía. Sino que esta revisión se centra en las propiedades farmacológicas de los opiáceos que subyacen en sus efectos terapéuticos y sus efectos productores de abuso, y sobre las formas en que estas propiedades podrían tenerse en cuenta para corregir los conceptos clínicos erróneos más comunes que interfieren con la prescripción y el seguimiento del tratamiento adecuado con opioides para el dolor crónico.
¿POR QUÉ OCURRE EL USO INDEBIDO Y EL ABUSO DE LOS MEDICAMENTOS OPIOIDES?
Los medicamentos opioides ejercen sus efectos analgésicos predominantemente a través de la unión a los receptores opioides mu o µ. Los receptores µ se concentran densamente en las regiones del cerebro que regulan la percepción del dolor (sustancia gris periacueducto, tálamo, corteza cingulada e ínsula), incluyendo las respuestas emocionales inducidas por el dolor (amígdala)m y en las regiones cerebrales de recompensa (área tegmental ventral y núcleo accumbens) que intervienen en la percepción del placer y el bienestar. Esto explica porqué los medicamentos opioides pueden producir tanto analgesia como euforia. Los receptores opioides µ en otras regiones del cerebro y en los órganos periféricos representan otros efectos comunes de los opioides. En particular, los receptores opioides µ en el tronco cerebral son los principales responsables de la depresión respiratoria asociada a los incidentes de sobredosis y muerte.
Los opioides no solo activan directamente estas regiones cerebrales de analgesia y recompensa, sino que al mismo tiempo también median la asociación entre una asociación aprendida entre la recepción de la droga y sus efectos fisiológicos y perceptivos─un tipo de acondicionamiento pavloviano. La recepción repetida de los opioides refuerza estas asociaciones aprendidas y con el tiempo se convierten en parte del deseo (anhelo) de los efectos del fármaco─analgesia o placer.
Para un paciente con dolor crónico, incluso con niveles leves de dolor, puede desencadenar las asociaciones aprendidas entre el dolor y el alivio del fármaco, que se manifiestan como un impulso para el alivio. Tal impulso condicionado para el alivio del dolor leve puede conducir al uso precoz e inadecuado de un opioide fuera de las dosis prescritas.
Los medicamentos opioides varían con respecto a su afinidad y selectividad por el receptor opioide µ, ya que algunos también se unen a los receptores kappa o delta o a otros receptores y transportadores neurotransmisores. También hay una variación considerable entre los fármacos con respecto a su farmacocinética y biodisponibilidad. Cuando se combinan, estas propiedades farmacológicas afectan la precocidad del inicio, la potencia y la duración de y los efectos analgésicos y placenteros de los opioides.
Los efectos de los opioides─en particular sus efectos gratificantes─se acentúan cuando los fármacos alcanzan rápidamente el cerebro. Esta es la razón por la cual los opioides usados indebidamente que se toman por sus efectos gratificantes, con frecuencia se administran por la vía inyectable. Esto también explica porqué la Food and Drug Administration ha alentado y aprobado formulaciones que están diseñadas para prevenir la vía inyectable de los opioides.
Tolerancia y dependencia física inducida por opioides
Entre algunos médicos persiste un malentendido acerca de las importantes diferencias entre la dependencia física y la adicción. La administración repetida de cualquier opioide, casi inevitablemente da lugar al desarrollo de tolerancia y dependencia física. Este fenómeno predecible refleja la contra adaptación entre los receptores y su cascada de señalización intracelular.
Estos resultados a corto plazo de la administración repetida de opioides se resuelve rápidamente después de interrumpir el opioide (es decir, en unos pocos días a un par de semanas, dependiendo de la duración de la exposición, el tipo de opioide y la dosis). Por el contrario, la adicción ocurrirá solo en un pequeño porcentaje de los pacientes expuestos a los opiáceos.
La adicción se desarrolla poco a poco, por lo general después de solo unos meses de exposición, pero una vez que está instalada es una condición separada, a menudo una enfermedad médica crónica que normalmente no remitirá simplemente con la interrupción del opiáceo y, sin el tratamiento apropiado, llevará a un riesgo elevado de recaídas durante años. Los procesos moleculares responsables de la adicción también son distintos de los que subyacen a la tolerancia y la dependencia física, y también lo son las consecuencias clínicas.
Con la administración repetida, la tolerancia conduce a una disminución de la potencia del opioide. Por lo tanto, la prescripción prolongada de opioides por sus efectos analgésicos normalmente requerirá cada vez mayor dosis, a fin de mantener el nivel inicial de analgesia─hasta 10 veces la dosis original. Del mismo modo, la tolerancia con respecto a los efectos gratificantes de los opioides conduce al aumento progresivo de las dosis, observado en la adicción a los opiáceos, los cuales pueden resultar en dosis diarias de hasta 800 mg, equivalentes de morfina (MME, factor de conversión utilizado para facilitar la comparación de la potencia entre opioides).
Algunos efectos opioides desencadenan tolerancia después de una dosis única mientras que para otros, la tolerancia se produce más lentamente. En particular, la tolerancia a los efectos analgésicos y eufóricos de los opioides se desarrolla rápidamente, mientras que la tolerancia a la depresión de las vías respiratorias ocurre más lentamente, lo que explica porqué los aumentos de las dosis para mantener la analgesia (o la recompensa) pueden aumentar notablemente el riesgo de sobredosis.
La dependencia física subyace en las adaptaciones fisiológicas responsables de la aparición de los síntomas de abstinencia cuando se interrumpen las adaptaciones a los opioides. Los síntomas de abstinencia (por ej., piloerección, escalofríos, insomnio, diarrea, dolores, náuseas, vómitos y mialgias) varían mucho de gravedad (desde imperceptibles hasta bastante incómodos) y la duración (1 a 14 días), según el tipo, la dosis y la duración de la prescripción.
En el contexto del tratamiento del dolor crónico, la interrupción de los opioides requiere la reducción paulatina de la dosis con el fin de evitar la aparición de tales síntomas de abstinencia. En algunos pacientes, el uso repetido de opioides también puede conducir a la hiperalgesia. En el contexto clínico, la hiperalgesia puede conducir a aumentos inadecuados de las dosis, que además, en lugar de mejorar el dolor lo exacerba. En el caso de la hiperalgesia, la disminución de las dosis o la interrupción escalonada del medicamento es la mejor estrategia para aliviar el dolor.
A diferencia de la tolerancia y la dependencia física, la adicción no es un resultado predecible de la prescripción de opioides. La adicción se presenta solo en un pequeño porcentaje de las personas expuestas a los opioides─incluso entre los que tienen vulnerabilidades preexistentes. Los textos médicos más antiguos y varias versiones del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), o bien exageran el papel de la tolerancia y la dependencia física en el definición de la adicción o, equiparan estos procesos (DSM-III y el DSM-IV). Sin embargo, otros estudios recientes han demostrado que los mecanismos moleculares que subyacen en la adicción son distintos de aquellos responsables de la tolerancia y la dependencia física, en que evolucionan más lentamente, permanecen mucho más tiempo y alteran muchos procesos cerebrales.
Las características cardinales de la adicción incluyen un pronunciado deseo del fármaco, el pensamiento obsesivo acerca del mismo, el desgaste del control inhibitorio sobre los esfuerzos para abstenerse de su consumo y el consumo compulsivo de drogas (DSM-5). Estos cambios conductuales a su vez se asocian con cambios estructurales y funcionales en los circuitos inhibitorios de la recompensa y emociones del cerebro. Los estudios clínicos también han demostrado que la capacidad de los opioides para producir adicción está modulada genéticamente, con tasas de heredabilidad similares a las de la diabetes, el asma y la hipertensión.
Por estas razones se desconoce la dosis total o la duración de la administración de los opioides que podrán causar la adicción. Sin embargo, lo que sí se sabe es que el riesgo de adicción a los opioides varía sustancialmente entre las personas que tienen una vulnerabilidad genética para tener al menos 35 a 40% del riesgo de adicción, y que los adolescentes tienen un mayor riesgo debido a la mejor neuroplasticidad del cerebro y a su corteza frontal poco desarrollada, necesaria para el autocontrol. Por lo tanto, en los adolescentes, los riesgos y los beneficios de los opioides prescritos para el dolor necesitan aún más cuidado que en los adultos.
En una persona con adicción a los opiáceos, la interrupción del fármaco revertirá rápidamente la tolerancia y la dependencia física en cuestión de días o un par de semanas. Por el contrario, los cambios que subyacen en la adicción persistirán durante meses e incluso años después de la interrupción del opiáceo. Este hallazgo tiene gran relevancia clínica porque después de la abstinencia del opioide, los pacientes adictos son particularmente vulnerables a una sobredosis: su intensa tendencia a tomar el fármaco persiste, pero la tolerancia que antes los protegía de la sobredosificación ya no está presente. Estos efectos explican el alto riesgo de sobredosis en las personas con adicción a los opioides después de que han sido liberados de las exigencias de un programa de desintoxicación.
ESTRATEGIAS DE MITIGACIÓN
Los efectos de recompensa de los opioides desempeñan un papel importante en los riesgos de uso indebido de los opioides, sobredosis y adicción. Sin embargo, la probabilidad y gravedad de estos riesgos son en gran medida independientes y están gobernados por diferentes factores. Todos estos riesgos están presentes en algún grado en todos los opioides y en todos los diagnósticos de dolor. Esto significa que no se puede esperar que una simple modificación de la conducta prescriptiva pueda aliviar todos los riesgos a la vez que el dolor es manejado correctamente.
Por ejemplo, estos riesgos no pueden simplemente ser mitigados restringiendo la prescripción a un tipo particular de opioide o evitando la prescripción de opioides a un tipo particular de pacientes. Sin embargo, hay estrategias comunes que pueden ayudar a mitigar todos los riesgos, como limitar la prescripción del opioide son la mínima dosis efectiva durante un tiempo más corto (tanto para el dolor agudo como para el crónico) sin comprometer la eficacia analgésica.
El monitoreo regular y la reevaluación proporcionan oportunidades para reducir al mínimo los riesgos asociados al uso prolongado de opioides, ya que permite la disminución paulatina de las dosis y la interrupción de los opioides en los pacientes que no están recibiendo un beneficio claro o en aquellos que son atraídos por las prácticas que aumentan el riesgo de sobredosis (por ej., consumo excesivo de alcohol, uso concomitante de benzodiazepinas y poca adherencia a los medicamentos opiáceos).
Prevención del uso no médico de los opioides
La forma más común del uso no médico de los opioides es la transferencia de los opioides analgésicos prescritos legítimamente a los pacientes que los necesitan a los familiares o amigos que se automedican por un dolor genérico. Este tipo de desviación de su uso se aplica a las prescripciones dadas para el manejo de un dolor agudo o crónico y debe ser manejada mediante la educación del paciente acerca de los peligros de compartir sus medicamentos y la importancia su almacenamiento y disposición segura.
Aproximadamente el 7 al 10% de las desviaciones se producen en los pacientes que simulan el dolor para adquirir la prescripción de opioides, por lo general con el objetivo de mantener su adicción; este individuo a menudo intenta conseguir los opioides de varios médicos. Los médicos han intentado identificar a los pacientes adictos o simuladores a través de instrumentos de cribado para detectar los denominados comportamientos aberrantes que se cree son indicativos de adicción.
Sin embargo, la revisión más reciente sobre los intentos de cribado de los pacientes no mostró evidencia de la eficacia de alguna escala o procedimiento para el riesgo del uso indebido. Los riesgos de obtener recetas visitando a varios médicos pueden mitigarse mejor con la plena participación de todos los prescriptores en el Prescription Drug Monitoring Programs (PDMPs). Este programa consta de bases de datos electrónicas de todo el estado que recogen información sobre la prescripción y entrega de los medicamentos con receta archivada (incluyendo los opioides) y fueron diseñados para controlar la información relacionada con la sospecha de abuso o desvío.
A pesar de que se ha demostrado que estos datos ayudan a los profesionales de atención de la salud a reducir las recetas múltiples y las sobredosis, su uso por los prestadores de atención de la salud es inconsistente. Esto refleja en parte el hecho de en muchos estados de EE. UU. Los PDMPs son programas voluntarios y no todos los utilizan o aceptan de la misma manera.
Otro obstáculo para su aplicación es que el acceso a los datos requiere una computadora para PDMP independiente de la utilizada para el acceso a los registros electrónicos de salud. No obstante, la implementación y el uso constante se verá facilitado por los rápidos cambios en las leyes para exigir la consulta obligatoria a un PDMP antes de hacer la prescripción, los avances en las tecnologías electrónicas para el uso de la información del PDMP en tiempo real, una mejor integración de los PDMPs con los registros electrónicos de salud y, el acceso al PDMP de los datos a través de líneas estatales.
Reducción del riesgo de sobredosis
En EE. UU., la tasa de muerte por sobredosis de opiáceos se ha cuadruplicado durante los últimos 15 años Los investigadores de los Centers for Disease Control and Prevention han estimado que durante 2014, en EE. UU. se produjeron 28.647 muertes por sobredosis de drogas 0(61%), entre las que está implicado algún tipo de opioide, incluyendo la heroína. Aún más frecuentes son las sobredosis no fatales de opioides que requieren atención médica en un hospital o departamento de emergencia. Tales eventos han aumentado 6 veces en los últimos 15 años. Los factores contribuyentes asociados a la sobredosis pueden dividirse en los asociados a los opioides en sí (tipo, dosis, potencia y duración de la acción) y los asociados a las características críticas del paciente.
Aunque el uso de cualquier opiáceo puede conducir a una sobredosis, la investigación indica que la exposición a dosis más elevadas de cualquier opiáceo aumenta el riesgo de sobredosis. Las dosis de opioide >100 MME se asocian desproporcionadamente a las hospitalizaciones y muertes por sobredosis. El uso de opiáceos de acción prolongada, como la metadona y la oxicodona, también se ha asociado a un riesgo mayor de sobredosis.
En los pacientes se pueden identificar varias características que se asocian a un riesgo elevado de sobredosis de opioides. Entre estos factores se hallan el antecedente de sobredosis, una historia de adicción a cualquier sustancia (pero sobre todo al alcohol, las benzodiacepinas o los opiáceos) y los problemas de salud asociados a las vías respiratorias, la depresión o la prescripción concurrente de un medicamento con un efecto depresivo del sistema respiratorio, como las benzodiazepinas y los sedantes hipnóticos.
La presencia de insuficiencia renal o disfunción hepática también aumenta el riesgo de sobredosis, ya que en los pacientes con cualquiera de estas condiciones, la depuración de muchos fármacos opioides está deteriorada, lo que conduce a una mayor y prolongada permanencia de los niveles del fármaco en la sangre. Por último, debido a que algunos casos de sobredosis pueden tener propósitos suicidas, el antecedente de pensamientos suicidas o de intentos de suicidio y un diagnóstico de depresión mayor también son marcadores de un riesgo elevado de sobredosis.
Las estrategias de mitigación recomendadas incluyen una evaluación del riesgo de sobredosis y la detección en la orina de drogas antes de la prescripción o la represcripción de opioides (para verificar la ausencia de abuso de drogas). La identificación de estos riesgos no descarta automáticamente a los opioides como parte del manejo efectivo del dolor.
Sin embargo, estos riesgos indican la necesidad de educar mucho más al paciente (y su familia) sobre los riesgos de la sobredosis, el uso de un contrato de tratamiento con opioides, mayores medidas de precaución en la prescripción de dosis elevadas de opioides u opiáceos de acción prolongada, un seguimiento clínico más frecuentes y, potencialmente, la receta acompañada de un instructivo para el uso de la naloxona, un antagonista opioide que puede revertir una sobredosis de opioides. De hecho, se ha demostrado que la ampliación del acceso a la naloxona reduce significativamente la tasa de mortalidad por sobredosis de opioides.
Minimización del riesgo de adicción
Durante muchos años se creyó que el dolor protegía contra el desarrollo de la adicción a los medicamentos opioides. Sin embargo, estudios epidemiológicos de la adicción a los opiáceos en pacientes con dolor, así como estudios preclínicos de la adicción en modelos animales de dolor crónico han refutado esta creencia. Aunque las estimaciones publicadas de la adicción iatrogénica varían sustancialmente desde menos del 1% a más del 26% de los casos; parte de esta variabilidad se debe a una definición confusa.
En los estudios publicados, las tasas promedio de adicciones cuidadosamente diagnosticadas son menores al 8% mientras que las tasas de uso indebido o desviación, abuso, y comportamientos aberrantes relacionados con la adicción han oscilado entre el 15% y el 26%. Un pequeño pero creciente porcentaje (4%) de personas son adictas a pasar de los opioides prescritos a la heroína, principalmente porque la heroína es típicamente más barata y en algunos casos más fácil de obtener que los opioides. Los esfuerzos clínicos para prevenir la aparición de adicción pueden iniciarse en atención primaria.
Como estrategia de mitigación de la adicción se recomienda evaluar los riesgos de adicción antes de prescribir los opiáceos. Se pueden identificar los signos emergentes de adicción y manejarlos a través del monitoreo regular, incluyendo los análisis farmacológicos de la orina antes de hacer cada receta, para evaluar la presencia de otros opiáceos o drogas de abuso. Los médicos responsables deben estar preparados para hacer la derivación al especialista para el tratamiento de la adicción, cuando esté indicado.
A pesar de que la adicción es una enfermedad crónica grave, la recuperación es un resultado predecible de la atención integral y continuada y del monitoreo. En particular, la terapia asistida por medicamentos para el manejo de la adicción a los opiáceos en los pacientes que también sufren dolor mejora significativamente los resultados.
Sobre la base de la investigación y la evidencia clínica, el Department of Health and Human Services, recientemente ha lanzado una iniciativa para reducir la sobredosis de opiáceos y la adicción, centrada en mejorar las prácticas prescriptivas de opiáceos, con el fin de reducir los trastornos del uso y la sobredosis de opioides, ampliando el uso de la naloxona para evitar la sobredosis, y extendiendo el uso de las terapias asistidas por medicamentos para reducir los trastornos del uso de opioide y su sobredosis.
CONCLUSIONES
Ya no es posible simplemente continuar con las prácticas anteriores con respecto al manejo del dolor crónico. Los riesgos asociados al uso indebido de los opioides, la sobredosis y la adicción demandan cambios. Aunque no hay soluciones sencillas, se recomiendan 3 cambios en la práctica y la política sanitaria que pueden reducir los riesgos relacionados con el abuso de opioides y mejorar el tratamiento del dolor crónico.
Mayor uso de prácticas prescriptivas y de manejo avaladas científicamente
La prescripción prolongada de opioides (>8 semanas) para el tratamiento del dolor crónico tiene beneficios cuestionables para los pacientes y presenta riesgos importantes para la salud pública. Los riesgos de sobredosis y adicción de esta práctica prescriptiva─tanto en los pacientes con dolor crónico como para el público en general─aumentan con las dosis más elevadas (>100 MME), la mayor duración de la prescripción y, tal vez, el uso de opioides de acción prolongada. A pesar de estos hechos, un estudio de Medicaid mostró que más del 50% de las prescripciones de opioides eran de dosis > 90 MME y por períodos que superaban los 6 meses. Se pueden obtener mejores resultados mediante el uso de las guías más nuevas para el manejo del dolor.
Mayor formación en dolor y adicción en las escuelas de medicina
Muy pocas escuelas de medicina ofrecen una formación adecuada para el manejo del dolor y menos aún ofrecen un curso sobre adicción. El resultado es que incluso los médicos experimentados no están seguros acerca de cómo manejar los temas clínicos fundamentales y omnipresentes en sus prácticas. Muchos médicos motivados y bien intencionados no saben si prescribir opioides para el tratamiento del dolor y, de ser así, cuáles y por cuánto tiempo. Menos aún entender las relaciones farmacológicas o clínicas entre la tolerancia, la dependencia física y la adicción. Esta educación es particularmente crítica para los médicos de atención primaria, que prescriben más del 70% de los analgésicos opioides.
Más investigación sobre el dolor
En un taller reciente de los National Institutes of Health sobre el papel de los opioides en el tratamiento del dolor crónico, los asistentes recomendaron varias áreas de investigación necesarias para mejorar las guías para la práctica clínica. Estas áreas incluyen cómo diferenciar las propiedades únicas del dolor agudo y crónico y cómo describir el proceso por el cual el dolor agudo se transforma en dolor crónico. También se ha recomendado la investigación orientada a identificar los analgésicos no opioide potentes nuevos y otras estrategias parar el tratamiento del dolor. El acceso a los biomarcadores de dolor y la analgesia basado en las neuroimágenes o análisis genético acelerarían el desarrollo de nuevos medicamentos y permitirían intervenciones clínicas más personalizadas para el manejo del dolor.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Pappponetti
Más del 30% de los estadounidenses tiene alguna forma de dolor agudo o crónico. Entre los adultos mayores, la prevalencia de dolor crónico es >40% 0. Dada la prevalencia del dolor crónico y sus efectos a menudo discapacitantes no es de extrañar que los analgésicos opioides sean actualmente los medicamentos más comúnmente prescritos en EE. UU.
Solamente en 2014, las farmacias minoristas de ese país dispensaron 245 millones de recetas con opioides para el alivio del dolor. De estas prescripciones, el 65% era para el tratamiento a corto plazo (<3 semanas), pero 3-4% de la población adulta (9.600.000 a 11,5 millones de personas) se les prescribió tratamiento prolongado con analgésicos opiáceos. Aunque los analgésicos opioides alivian rápidamente muchos tipos de dolor agudo y mejoran la función, los beneficios de los opioides cuando son prescritos para el dolor crónico son mucho más cuestionables. Sin embargo, dos hechos importantes ya no pueden ser cuestionados.
En primer lugar, los analgésicos opioides son ampliamente utilizados para otros fines y administrados indebidamente, y el uso generalizado de los fármacos ha dado lugar a una epidemia nacional de muertes por sobredosis de opiáceos y adicciones. Más de un tercio (37%) de las 44.000 muertes por sobredosis de fármacos que se informaron en 2013 (el año más reciente del que se disponen estimaciones) fueron atribuibles a los fármacos opioides; la heroína representó un 19% adicional. Al mismo tiempo, ha habido un aumento paralelo de la tasa de adicción a los opiáceos que afectó aproximadamente a 2,5 millones de adultos en 2014.
En segundo lugar, la principal fuente de opioides usados indebidamente es la prescripción médica. Por estas razones, los médicos y las asociaciones médicas han comenzado a cuestionar las prácticas prescriptivas de los opioides, en particular en relación al tratamiento del dolor crónico. Por otra parte, muchos médicos admiten que no están seguros de cómo prescribir los opioides en forma segura, cómo detectar el abuso o la adicción emergente o incluso cómo discutir estos temas con sus pacientes.
Esta opinión no pretende ser la enseñanza clínica del tratamiento del dolor crónico; para esto, los autores acaban de desarrollar una guía. Sino que esta revisión se centra en las propiedades farmacológicas de los opiáceos que subyacen en sus efectos terapéuticos y sus efectos productores de abuso, y sobre las formas en que estas propiedades podrían tenerse en cuenta para corregir los conceptos clínicos erróneos más comunes que interfieren con la prescripción y el seguimiento del tratamiento adecuado con opioides para el dolor crónico.
¿POR QUÉ OCURRE EL USO INDEBIDO Y EL ABUSO DE LOS MEDICAMENTOS OPIOIDES?
Los medicamentos opioides ejercen sus efectos analgésicos predominantemente a través de la unión a los receptores opioides mu o µ. Los receptores µ se concentran densamente en las regiones del cerebro que regulan la percepción del dolor (sustancia gris periacueducto, tálamo, corteza cingulada e ínsula), incluyendo las respuestas emocionales inducidas por el dolor (amígdala)m y en las regiones cerebrales de recompensa (área tegmental ventral y núcleo accumbens) que intervienen en la percepción del placer y el bienestar. Esto explica porqué los medicamentos opioides pueden producir tanto analgesia como euforia. Los receptores opioides µ en otras regiones del cerebro y en los órganos periféricos representan otros efectos comunes de los opioides. En particular, los receptores opioides µ en el tronco cerebral son los principales responsables de la depresión respiratoria asociada a los incidentes de sobredosis y muerte.
Los opioides no solo activan directamente estas regiones cerebrales de analgesia y recompensa, sino que al mismo tiempo también median la asociación entre una asociación aprendida entre la recepción de la droga y sus efectos fisiológicos y perceptivos─un tipo de acondicionamiento pavloviano. La recepción repetida de los opioides refuerza estas asociaciones aprendidas y con el tiempo se convierten en parte del deseo (anhelo) de los efectos del fármaco─analgesia o placer.
Para un paciente con dolor crónico, incluso con niveles leves de dolor, puede desencadenar las asociaciones aprendidas entre el dolor y el alivio del fármaco, que se manifiestan como un impulso para el alivio. Tal impulso condicionado para el alivio del dolor leve puede conducir al uso precoz e inadecuado de un opioide fuera de las dosis prescritas.
Los medicamentos opioides varían con respecto a su afinidad y selectividad por el receptor opioide µ, ya que algunos también se unen a los receptores kappa o delta o a otros receptores y transportadores neurotransmisores. También hay una variación considerable entre los fármacos con respecto a su farmacocinética y biodisponibilidad. Cuando se combinan, estas propiedades farmacológicas afectan la precocidad del inicio, la potencia y la duración de y los efectos analgésicos y placenteros de los opioides.
Los efectos de los opioides─en particular sus efectos gratificantes─se acentúan cuando los fármacos alcanzan rápidamente el cerebro. Esta es la razón por la cual los opioides usados indebidamente que se toman por sus efectos gratificantes, con frecuencia se administran por la vía inyectable. Esto también explica porqué la Food and Drug Administration ha alentado y aprobado formulaciones que están diseñadas para prevenir la vía inyectable de los opioides.
Tolerancia y dependencia física inducida por opioides
Entre algunos médicos persiste un malentendido acerca de las importantes diferencias entre la dependencia física y la adicción. La administración repetida de cualquier opioide, casi inevitablemente da lugar al desarrollo de tolerancia y dependencia física. Este fenómeno predecible refleja la contra adaptación entre los receptores y su cascada de señalización intracelular.
Estos resultados a corto plazo de la administración repetida de opioides se resuelve rápidamente después de interrumpir el opioide (es decir, en unos pocos días a un par de semanas, dependiendo de la duración de la exposición, el tipo de opioide y la dosis). Por el contrario, la adicción ocurrirá solo en un pequeño porcentaje de los pacientes expuestos a los opiáceos.
La adicción se desarrolla poco a poco, por lo general después de solo unos meses de exposición, pero una vez que está instalada es una condición separada, a menudo una enfermedad médica crónica que normalmente no remitirá simplemente con la interrupción del opiáceo y, sin el tratamiento apropiado, llevará a un riesgo elevado de recaídas durante años. Los procesos moleculares responsables de la adicción también son distintos de los que subyacen a la tolerancia y la dependencia física, y también lo son las consecuencias clínicas.
Con la administración repetida, la tolerancia conduce a una disminución de la potencia del opioide. Por lo tanto, la prescripción prolongada de opioides por sus efectos analgésicos normalmente requerirá cada vez mayor dosis, a fin de mantener el nivel inicial de analgesia─hasta 10 veces la dosis original. Del mismo modo, la tolerancia con respecto a los efectos gratificantes de los opioides conduce al aumento progresivo de las dosis, observado en la adicción a los opiáceos, los cuales pueden resultar en dosis diarias de hasta 800 mg, equivalentes de morfina (MME, factor de conversión utilizado para facilitar la comparación de la potencia entre opioides).
Algunos efectos opioides desencadenan tolerancia después de una dosis única mientras que para otros, la tolerancia se produce más lentamente. En particular, la tolerancia a los efectos analgésicos y eufóricos de los opioides se desarrolla rápidamente, mientras que la tolerancia a la depresión de las vías respiratorias ocurre más lentamente, lo que explica porqué los aumentos de las dosis para mantener la analgesia (o la recompensa) pueden aumentar notablemente el riesgo de sobredosis.
La dependencia física subyace en las adaptaciones fisiológicas responsables de la aparición de los síntomas de abstinencia cuando se interrumpen las adaptaciones a los opioides. Los síntomas de abstinencia (por ej., piloerección, escalofríos, insomnio, diarrea, dolores, náuseas, vómitos y mialgias) varían mucho de gravedad (desde imperceptibles hasta bastante incómodos) y la duración (1 a 14 días), según el tipo, la dosis y la duración de la prescripción.
En el contexto del tratamiento del dolor crónico, la interrupción de los opioides requiere la reducción paulatina de la dosis con el fin de evitar la aparición de tales síntomas de abstinencia. En algunos pacientes, el uso repetido de opioides también puede conducir a la hiperalgesia. En el contexto clínico, la hiperalgesia puede conducir a aumentos inadecuados de las dosis, que además, en lugar de mejorar el dolor lo exacerba. En el caso de la hiperalgesia, la disminución de las dosis o la interrupción escalonada del medicamento es la mejor estrategia para aliviar el dolor.
A diferencia de la tolerancia y la dependencia física, la adicción no es un resultado predecible de la prescripción de opioides. La adicción se presenta solo en un pequeño porcentaje de las personas expuestas a los opioides─incluso entre los que tienen vulnerabilidades preexistentes. Los textos médicos más antiguos y varias versiones del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), o bien exageran el papel de la tolerancia y la dependencia física en el definición de la adicción o, equiparan estos procesos (DSM-III y el DSM-IV). Sin embargo, otros estudios recientes han demostrado que los mecanismos moleculares que subyacen en la adicción son distintos de aquellos responsables de la tolerancia y la dependencia física, en que evolucionan más lentamente, permanecen mucho más tiempo y alteran muchos procesos cerebrales.
Las características cardinales de la adicción incluyen un pronunciado deseo del fármaco, el pensamiento obsesivo acerca del mismo, el desgaste del control inhibitorio sobre los esfuerzos para abstenerse de su consumo y el consumo compulsivo de drogas (DSM-5). Estos cambios conductuales a su vez se asocian con cambios estructurales y funcionales en los circuitos inhibitorios de la recompensa y emociones del cerebro. Los estudios clínicos también han demostrado que la capacidad de los opioides para producir adicción está modulada genéticamente, con tasas de heredabilidad similares a las de la diabetes, el asma y la hipertensión.
Por estas razones se desconoce la dosis total o la duración de la administración de los opioides que podrán causar la adicción. Sin embargo, lo que sí se sabe es que el riesgo de adicción a los opioides varía sustancialmente entre las personas que tienen una vulnerabilidad genética para tener al menos 35 a 40% del riesgo de adicción, y que los adolescentes tienen un mayor riesgo debido a la mejor neuroplasticidad del cerebro y a su corteza frontal poco desarrollada, necesaria para el autocontrol. Por lo tanto, en los adolescentes, los riesgos y los beneficios de los opioides prescritos para el dolor necesitan aún más cuidado que en los adultos.
En una persona con adicción a los opiáceos, la interrupción del fármaco revertirá rápidamente la tolerancia y la dependencia física en cuestión de días o un par de semanas. Por el contrario, los cambios que subyacen en la adicción persistirán durante meses e incluso años después de la interrupción del opiáceo. Este hallazgo tiene gran relevancia clínica porque después de la abstinencia del opioide, los pacientes adictos son particularmente vulnerables a una sobredosis: su intensa tendencia a tomar el fármaco persiste, pero la tolerancia que antes los protegía de la sobredosificación ya no está presente. Estos efectos explican el alto riesgo de sobredosis en las personas con adicción a los opioides después de que han sido liberados de las exigencias de un programa de desintoxicación.
ESTRATEGIAS DE MITIGACIÓN
Los efectos de recompensa de los opioides desempeñan un papel importante en los riesgos de uso indebido de los opioides, sobredosis y adicción. Sin embargo, la probabilidad y gravedad de estos riesgos son en gran medida independientes y están gobernados por diferentes factores. Todos estos riesgos están presentes en algún grado en todos los opioides y en todos los diagnósticos de dolor. Esto significa que no se puede esperar que una simple modificación de la conducta prescriptiva pueda aliviar todos los riesgos a la vez que el dolor es manejado correctamente.
Por ejemplo, estos riesgos no pueden simplemente ser mitigados restringiendo la prescripción a un tipo particular de opioide o evitando la prescripción de opioides a un tipo particular de pacientes. Sin embargo, hay estrategias comunes que pueden ayudar a mitigar todos los riesgos, como limitar la prescripción del opioide son la mínima dosis efectiva durante un tiempo más corto (tanto para el dolor agudo como para el crónico) sin comprometer la eficacia analgésica.
El monitoreo regular y la reevaluación proporcionan oportunidades para reducir al mínimo los riesgos asociados al uso prolongado de opioides, ya que permite la disminución paulatina de las dosis y la interrupción de los opioides en los pacientes que no están recibiendo un beneficio claro o en aquellos que son atraídos por las prácticas que aumentan el riesgo de sobredosis (por ej., consumo excesivo de alcohol, uso concomitante de benzodiazepinas y poca adherencia a los medicamentos opiáceos).
Prevención del uso no médico de los opioides
La forma más común del uso no médico de los opioides es la transferencia de los opioides analgésicos prescritos legítimamente a los pacientes que los necesitan a los familiares o amigos que se automedican por un dolor genérico. Este tipo de desviación de su uso se aplica a las prescripciones dadas para el manejo de un dolor agudo o crónico y debe ser manejada mediante la educación del paciente acerca de los peligros de compartir sus medicamentos y la importancia su almacenamiento y disposición segura.
Aproximadamente el 7 al 10% de las desviaciones se producen en los pacientes que simulan el dolor para adquirir la prescripción de opioides, por lo general con el objetivo de mantener su adicción; este individuo a menudo intenta conseguir los opioides de varios médicos. Los médicos han intentado identificar a los pacientes adictos o simuladores a través de instrumentos de cribado para detectar los denominados comportamientos aberrantes que se cree son indicativos de adicción.
Sin embargo, la revisión más reciente sobre los intentos de cribado de los pacientes no mostró evidencia de la eficacia de alguna escala o procedimiento para el riesgo del uso indebido. Los riesgos de obtener recetas visitando a varios médicos pueden mitigarse mejor con la plena participación de todos los prescriptores en el Prescription Drug Monitoring Programs (PDMPs). Este programa consta de bases de datos electrónicas de todo el estado que recogen información sobre la prescripción y entrega de los medicamentos con receta archivada (incluyendo los opioides) y fueron diseñados para controlar la información relacionada con la sospecha de abuso o desvío.
A pesar de que se ha demostrado que estos datos ayudan a los profesionales de atención de la salud a reducir las recetas múltiples y las sobredosis, su uso por los prestadores de atención de la salud es inconsistente. Esto refleja en parte el hecho de en muchos estados de EE. UU. Los PDMPs son programas voluntarios y no todos los utilizan o aceptan de la misma manera.
Otro obstáculo para su aplicación es que el acceso a los datos requiere una computadora para PDMP independiente de la utilizada para el acceso a los registros electrónicos de salud. No obstante, la implementación y el uso constante se verá facilitado por los rápidos cambios en las leyes para exigir la consulta obligatoria a un PDMP antes de hacer la prescripción, los avances en las tecnologías electrónicas para el uso de la información del PDMP en tiempo real, una mejor integración de los PDMPs con los registros electrónicos de salud y, el acceso al PDMP de los datos a través de líneas estatales.
Reducción del riesgo de sobredosis
En EE. UU., la tasa de muerte por sobredosis de opiáceos se ha cuadruplicado durante los últimos 15 años Los investigadores de los Centers for Disease Control and Prevention han estimado que durante 2014, en EE. UU. se produjeron 28.647 muertes por sobredosis de drogas 0(61%), entre las que está implicado algún tipo de opioide, incluyendo la heroína. Aún más frecuentes son las sobredosis no fatales de opioides que requieren atención médica en un hospital o departamento de emergencia. Tales eventos han aumentado 6 veces en los últimos 15 años. Los factores contribuyentes asociados a la sobredosis pueden dividirse en los asociados a los opioides en sí (tipo, dosis, potencia y duración de la acción) y los asociados a las características críticas del paciente.
Aunque el uso de cualquier opiáceo puede conducir a una sobredosis, la investigación indica que la exposición a dosis más elevadas de cualquier opiáceo aumenta el riesgo de sobredosis. Las dosis de opioide >100 MME se asocian desproporcionadamente a las hospitalizaciones y muertes por sobredosis. El uso de opiáceos de acción prolongada, como la metadona y la oxicodona, también se ha asociado a un riesgo mayor de sobredosis.
En los pacientes se pueden identificar varias características que se asocian a un riesgo elevado de sobredosis de opioides. Entre estos factores se hallan el antecedente de sobredosis, una historia de adicción a cualquier sustancia (pero sobre todo al alcohol, las benzodiacepinas o los opiáceos) y los problemas de salud asociados a las vías respiratorias, la depresión o la prescripción concurrente de un medicamento con un efecto depresivo del sistema respiratorio, como las benzodiazepinas y los sedantes hipnóticos.
La presencia de insuficiencia renal o disfunción hepática también aumenta el riesgo de sobredosis, ya que en los pacientes con cualquiera de estas condiciones, la depuración de muchos fármacos opioides está deteriorada, lo que conduce a una mayor y prolongada permanencia de los niveles del fármaco en la sangre. Por último, debido a que algunos casos de sobredosis pueden tener propósitos suicidas, el antecedente de pensamientos suicidas o de intentos de suicidio y un diagnóstico de depresión mayor también son marcadores de un riesgo elevado de sobredosis.
Las estrategias de mitigación recomendadas incluyen una evaluación del riesgo de sobredosis y la detección en la orina de drogas antes de la prescripción o la represcripción de opioides (para verificar la ausencia de abuso de drogas). La identificación de estos riesgos no descarta automáticamente a los opioides como parte del manejo efectivo del dolor.
Sin embargo, estos riesgos indican la necesidad de educar mucho más al paciente (y su familia) sobre los riesgos de la sobredosis, el uso de un contrato de tratamiento con opioides, mayores medidas de precaución en la prescripción de dosis elevadas de opioides u opiáceos de acción prolongada, un seguimiento clínico más frecuentes y, potencialmente, la receta acompañada de un instructivo para el uso de la naloxona, un antagonista opioide que puede revertir una sobredosis de opioides. De hecho, se ha demostrado que la ampliación del acceso a la naloxona reduce significativamente la tasa de mortalidad por sobredosis de opioides.
Minimización del riesgo de adicción
Durante muchos años se creyó que el dolor protegía contra el desarrollo de la adicción a los medicamentos opioides. Sin embargo, estudios epidemiológicos de la adicción a los opiáceos en pacientes con dolor, así como estudios preclínicos de la adicción en modelos animales de dolor crónico han refutado esta creencia. Aunque las estimaciones publicadas de la adicción iatrogénica varían sustancialmente desde menos del 1% a más del 26% de los casos; parte de esta variabilidad se debe a una definición confusa.
En los estudios publicados, las tasas promedio de adicciones cuidadosamente diagnosticadas son menores al 8% mientras que las tasas de uso indebido o desviación, abuso, y comportamientos aberrantes relacionados con la adicción han oscilado entre el 15% y el 26%. Un pequeño pero creciente porcentaje (4%) de personas son adictas a pasar de los opioides prescritos a la heroína, principalmente porque la heroína es típicamente más barata y en algunos casos más fácil de obtener que los opioides. Los esfuerzos clínicos para prevenir la aparición de adicción pueden iniciarse en atención primaria.
Como estrategia de mitigación de la adicción se recomienda evaluar los riesgos de adicción antes de prescribir los opiáceos. Se pueden identificar los signos emergentes de adicción y manejarlos a través del monitoreo regular, incluyendo los análisis farmacológicos de la orina antes de hacer cada receta, para evaluar la presencia de otros opiáceos o drogas de abuso. Los médicos responsables deben estar preparados para hacer la derivación al especialista para el tratamiento de la adicción, cuando esté indicado.
A pesar de que la adicción es una enfermedad crónica grave, la recuperación es un resultado predecible de la atención integral y continuada y del monitoreo. En particular, la terapia asistida por medicamentos para el manejo de la adicción a los opiáceos en los pacientes que también sufren dolor mejora significativamente los resultados.
Sobre la base de la investigación y la evidencia clínica, el Department of Health and Human Services, recientemente ha lanzado una iniciativa para reducir la sobredosis de opiáceos y la adicción, centrada en mejorar las prácticas prescriptivas de opiáceos, con el fin de reducir los trastornos del uso y la sobredosis de opioides, ampliando el uso de la naloxona para evitar la sobredosis, y extendiendo el uso de las terapias asistidas por medicamentos para reducir los trastornos del uso de opioide y su sobredosis.
CONCLUSIONES
Ya no es posible simplemente continuar con las prácticas anteriores con respecto al manejo del dolor crónico. Los riesgos asociados al uso indebido de los opioides, la sobredosis y la adicción demandan cambios. Aunque no hay soluciones sencillas, se recomiendan 3 cambios en la práctica y la política sanitaria que pueden reducir los riesgos relacionados con el abuso de opioides y mejorar el tratamiento del dolor crónico.
Mayor uso de prácticas prescriptivas y de manejo avaladas científicamente
La prescripción prolongada de opioides (>8 semanas) para el tratamiento del dolor crónico tiene beneficios cuestionables para los pacientes y presenta riesgos importantes para la salud pública. Los riesgos de sobredosis y adicción de esta práctica prescriptiva─tanto en los pacientes con dolor crónico como para el público en general─aumentan con las dosis más elevadas (>100 MME), la mayor duración de la prescripción y, tal vez, el uso de opioides de acción prolongada. A pesar de estos hechos, un estudio de Medicaid mostró que más del 50% de las prescripciones de opioides eran de dosis > 90 MME y por períodos que superaban los 6 meses. Se pueden obtener mejores resultados mediante el uso de las guías más nuevas para el manejo del dolor.
Mayor formación en dolor y adicción en las escuelas de medicina
Muy pocas escuelas de medicina ofrecen una formación adecuada para el manejo del dolor y menos aún ofrecen un curso sobre adicción. El resultado es que incluso los médicos experimentados no están seguros acerca de cómo manejar los temas clínicos fundamentales y omnipresentes en sus prácticas. Muchos médicos motivados y bien intencionados no saben si prescribir opioides para el tratamiento del dolor y, de ser así, cuáles y por cuánto tiempo. Menos aún entender las relaciones farmacológicas o clínicas entre la tolerancia, la dependencia física y la adicción. Esta educación es particularmente crítica para los médicos de atención primaria, que prescriben más del 70% de los analgésicos opioides.
Más investigación sobre el dolor
En un taller reciente de los National Institutes of Health sobre el papel de los opioides en el tratamiento del dolor crónico, los asistentes recomendaron varias áreas de investigación necesarias para mejorar las guías para la práctica clínica. Estas áreas incluyen cómo diferenciar las propiedades únicas del dolor agudo y crónico y cómo describir el proceso por el cual el dolor agudo se transforma en dolor crónico. También se ha recomendado la investigación orientada a identificar los analgésicos no opioide potentes nuevos y otras estrategias parar el tratamiento del dolor. El acceso a los biomarcadores de dolor y la analgesia basado en las neuroimágenes o análisis genético acelerarían el desarrollo de nuevos medicamentos y permitirían intervenciones clínicas más personalizadas para el manejo del dolor.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Pappponetti
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