Las células madre aterrizan en la retina

La medicina regenerativa se abre camino para rescatar la visión, pero los efectos a largo plazo son inciertos.

María Sánchez-Monge | 20/04/2018 00:00

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Fotografías preoperatorias de la retina de dos de los participantes en el estudio que se acaba de publicar en ‘Science Translational Medicine’. (C y D) Fotografías de la retina tras la operación. (E) Fotografía de uno de los sujetos al cabo de 180 días y (F) a los 120 días de la colocación del implante de células del epitelio pigmentario de la retina (EPR). La línea negra discontinua marca los límites del implante, localizado cerca del área en la que se había producido la muerte de células de la visión (línea blanca discontinua). ('Science Translational Medicine')

Los antiangiogénicos frenan la evolución de la forma exudativa o húmeda de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), pero la forma atrófica o seca está huérfana de fármacos. De ahí el gran interés que han suscitado los ensayos clínicos con células madre que se están llevando a cabo con grupos reducidos de pacientes.

Sin embargo, tanto los profesionales que tratan día a día a los afectados por la enfermedad como los científicos que desentrañan sus mecanismos advierten de que la investigación se encuentra aún en fases muy iniciales y el sueño de que los afectados puedan volver a leer o ver la televisión tardará en hacerse realidad.

A pesar de estas cautelas, estudios como el que se ha publicado recientemente en Science Translational Medicine revelan el gran avance que ha experimentado la medicina regenerativa en los últimos años.

Nuevo ensayo clínico

Un equipo dirigido por Amir Kashani, de la Universidad del Sur de California (Estados Unidos), ha desarrollado un ensayo clínico en fase I/IIa en pacientes con DMAE seca. No es una novedad que se empleen células madre embrionarias en un ensayo frente a esta enfermedad, pero en este caso los investigadores han optado por no inyectarlas directamente, sino a través de un implante retiniano que han diseñado y probado previamente en ratones.

El trasplante de células del epitelio pigmentario regenera parcialmente las células de alrededor en animales, pero no se ha logrado en humanos

En concreto, dispusieron células de epitelio pigmentario retiniano (EPR) -capa externa de la retina que se considera esencial para el buen funcionamiento de las células visuales- derivadas de células madre embrionarias humanas en una estructura de soporte ultrafina biocompatible que se implantó en la retina de cuatro pacientes. A todos ellos se les hizo un seguimiento durante un año para evaluar la seguridad de este tratamiento.

Según los resultados publicados, no se apreció ningún efecto adverso grave relacionado con el implante o el procedimiento quirúrgico, lo que indica que el tratamiento fue bien tolerado. Se obtuvieron evidencias de que el implante se integró en el tejido retiniano, algo que resulta esencial para que la terapia sea capaz de mejorar la visión de los pacientes.

El equipo de investigación también efectuó una evaluación preliminar de la eficacia del tratamiento, observando una mejora significativa en la agudeza visual de uno de los participantes. Ninguno de los otros tres pacientes mostró signos de progresión de la pérdida de visión.

Los expertos en retina con los que se ha puesto en contacto DM califican como positivos los resultados de este estudio, pero coinciden en señalar que aún es pronto para lanzar las campanas al vuelo. Para Juan Donate, oftalmólogo del Hospital Clínico San Carlos, de Madrid, "la medicina regenerativa es una de las grandes esperanzas frente a la DMAE". Cree importante recalcar que el ensayo que se acaba de difundir "es un fase I, con pocos pacientes". En todo caso, confirma que, "a fecha de hoy, parece que el procedimiento es seguro".

Líneas de trabajo

Las terapias experimentales frente a la DMAE pueden clasificarse en tres grandes bloques. En primer lugar estaría la prevención o tratamiento precoz, materializado en la terapia génica. Una vez establecida la enfermedad, el empleo de fármacos, fundamentalmente biológicos. Finalmente, una vez que ya se ha producido un daño considerable es cuando puede entrar en acción la medicina regenerativa.

Los autores de una revisión publicada el pasado 5 de marzo en la versión digital de Eye, cuya primera firmante es Valeria Chichagova, del Instituto de Medicina Genética de la Universidad de New Castle (Reino Unido), aseguran que, una vez que se ha producido una pérdida de fotorreceptores, es improbable que enfoques como la terapia génica consigan restaurar la visión. Agregan que los dispositivos electrónicos retinianos resultan prometedores para los pacientes con enfermedad avanzada, "pero el nivel de resolución alcanzable está probablemente muy lejos de la visión foveal". Algo parecido sucede con las estrategias optogenéticas, que tampoco parece que puedan desembocar en una visión de alta resolución.

Aún no está clara la mejor forma de administración. La inyección de células en suspensión es más sencilla, pero una matriz facilita la integración

Entre todas las líneas de trabajo, Chichagova y sus colaboradores apuestan por la medicina regenerativa: "El trasplante es, tal vez, el modo de acción más obvio y la idea de que células jóvenes sean capaces de restaurar y reemplazar a las viejas es un concepto particularmente atractivo".

Sin embargo, reconocen que esta senda no va a ser fácil de transitar. En comparación con los trasplantes de córnea, los de retina presentan una complejidad muy superior, que Álvaro Fernández-Vega, director de la Unidad de Retina y Vítreo del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega, en Oviedo, resume de la siguiente manera: "El problema es que estamos hablando de tejido del sistema nervioso central y la retina está formada por siete capas de células muy especializadas, cada una de ellas diferente, que establecen conexiones que todavía son desconocidas en su mayor parte".

Soporte de fotorreceptores

A las siete capas de tejido neural hay que añadir una monocapa, el EPR, que está en íntimo contacto con los fotorreceptores (conos y bastones). "De hecho, el EPR tiene una función básica en el mantenimiento de los fotorreceptores; se sabe que, si se altera el EPR, acaba degenerando la retina", expone el oftalmólogo. Regenerar solo el EPR "teóricamente tiene ventajas", entre las que destaca el hecho de no tener que "lidiar con las otras capas". Según recoge la revisión publicada en Eye, en la DMAE avanzada se da una circunstancia -común a otras patologías- que puede facilitar las estrategias de terapia celular: "A pesar de que se produce una extensa degeneración de la retina exterior, la interior, con su intrincada conectividad neural y su proyección hacia el cerebro a través de las células ganglionares, está anatómicamente intacta, lo que permite albergar la esperanza de que el reemplazo celular en la retina externa sirva para restaurar la visión".

In vitro y en animales, las bases están sentadas, pero la demostración definitiva de esa posibilidad aún está pendiente. Tal como precisa Fernández-Vega, "se ha visto que, en determinados animales en los que se empezaron a hacer estos ensayos, el trasplante del EPR regeneraba parcialmente las células retinianas circundantes, pero eso no se ha conseguido nunca en humanos".
En este sentido, una de las cuestiones pendientes es si el problema que origina la DMAE está en el EPR o en la propia retina. "No sabemos si la base está en el EPR y luego degenera la retina o si el problema es retiniano y acaba degenerando el EPR". Despejar esta incógnita ayudará a esclarecer la eficacia de las estrategias con células madre.

Asimismo, los especialistas estiman que es mucho más realista confiar en el potencial de las células madre como suministradoras de sustancias que resulten beneficiosas para la retina que como reemplazo de zonas anatómicas más o menos amplias afectadas por la muerte celular.

Otro factor relevante es el tiempo: se precisan estudios que evalúen la eficacia a largo plazo, además de muestras mucho más amplias de pacientes. Todo ello en manos sumamente expertas, que controlen cuestiones como el rechazo inmunológico y la técnica quirúrgica. "Existe el riesgo de desprendimiento de retina y de causar lesiones mayores que las que se intentan paliar", alega Fernández-Vega.

Promesas de futuro

Jordi Monés, coordinador de Oftalmología del Centro Médico Teknon (Barcelona), implicado en estudios preclínicos de terapia celular en animales y asesor de ensayos con células madre, vaticina que la terapia basada en el trasplante de células del epitelio pigmentario retiniano (EPR) "no revertirá la visión perdida, pero sí permitirá detener la degeneración". Al fin y al cabo, "no estamos añadiendo fotorreceptores", y agrega que el desafío es muy grande, nada menos que "resucitar una retina muerta". A pesar de todo, cree que se están dando "pasos de gigante" y que en el futuro se emplearán células madre de pluripotencialidad inducida (iPS) en vez de embrionarias, por cuestiones de carácter tanto ético como práctico. A medida que se vaya adquiriendo confianza, se podrá ir "tratando a pacientes con menos atrofia".

En cuanto al método de introducción de las células en la retina, Donate expone que la matriz biocomatible proporciona "un soporte a las células en un medio hostil", mejorando sus posibilidades de integración y supervivencia. No obstante, Monés precisa que aún no está claro cuál será el sistema y argumenta que la administración de células en suspensión "es una técnica más fácil, mediante una inyección bajo la retina". En algunos estudios "se ha visto que pueden hacer cúmulos, pero en otros se ha observado que forman una cierta monocapa".