martes, 27 de agosto de 2019

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer 11/11

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Leucemia mielógena crónica

Incidencia

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos de 5 % de todas las leucemias infantiles y, en el intervalo de edad pediátrica, se presenta con mayor frecuencia en los adolescentes mayores.[1]

Anomalías moleculares

La anomalía citogenética más característica de la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)) que produce la proteína de fusión BCR-ABL1.[2]

Cuadro clínico inicial

La LMC se caracteriza por una leucocitosis pronunciada que, a menudo, se relaciona con trombocitosis y, a veces, con un funcionamiento plaquetario anormal. Una aspiración o biopsia de médula ósea revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.
La LMC tiene las tres fases clínicas siguientes:
  • Fase crónica. La fase crónica, que dura cerca de 3 años cuando no se trata, por lo general se manifiesta con síntomas secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturnos, dolor óseo, disnea, priapismo, dolor en el cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia) y, en pocas ocasiones, hipoacusia y trastornos visuales.
  • Fase acelerada. La fase acelerada se caracteriza por esplenomegalia progresiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y en la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph.
  • Fase de crisis blástica. La crisis blástica es visible en la médula ósea, con más de 20 % de blastocitos o lesiones cloromatosas y una imagen clínica indistinguible de una leucemia aguda. Cerca de dos tercios de las crisis blásticas son mieloides, y el resto es linfoide, por lo usual de linaje B. Los pacientes en crisis blástica morirán al cabo de pocos meses.[3]

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica: Perspectiva histórica

En la era previa a los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC), el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico era el tratamiento primario para los niños con LMC. En informes publicados en este período, se describen tasas de supervivencia de 70 a 80 % cuando se utilizó un donante emparentado con compatibilidad (DEC) de HLA para tratar a los niños durante la fase crónica temprana; las tasa de supervivencia fueron más bajas cuando se utilizaron donantes no emparentados con compatibilidad de HLA.[4-6]
Las tasas de recaída fueron bajas (menos de 20 %) cuando los trasplantes se hicieron durante la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte se relacionó con la mortalidad a causa del tratamiento, que aumenta cuando se usan donantes no emparentados con compatibilidad de HLA en comparación con DEC de HLA.[4,5] La evaluación con ADN de alta resolución de la compatibilidad de los alelos de HLA parece disminuir las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento, que lleva a mejorar el desenlace cuando se usa un TCMH de donantes no emparentados.[7]
En comparación con el trasplante en la fase crónica, el trasplante durante la fase acelerada o la crisis blástica, así como durante la segunda fase crónica, produce una disminución significativa de la supervivencia.[4-6] El uso de reducción de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y redujo la supervivencia general (SG);[8] ello respalda el aporte del efecto de injerto contra leucemia para un desenlace favorable después de un TCMH alogénico.
La introducción del ITC imatinib como opción terapéutica dirigida a inhibir la cinasa de fusión BCR-ABL revolucionó el tratamiento de los pacientes con LMC, tanto en niños como en adultos.[9] Debido a que gran parte de los datos sobre el uso de los inhibidores de tirosinas cinasas (ITC) para la LMC provienen de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica con inhibidores de tirosinas cinasas

El imatinib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL y también de los receptores (α y β) del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) y de KIT. El tratamiento con imatinib produce remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia del transcrito de la fusión BCR-ABL) en una proporción alta de pacientes de LMC tratados durante la fase crónica.[10]
Datos probatorios (imatinib para adultos):
  1. El imatinib reemplazó el uso del interferón α recombinante para el tratamiento inicial de la LMC a partir de los resultados de un ensayo numeroso de fase III en el que se comparó el imatinib con el interferón combinado con citarabina (IRIS).[11,12]
    • Los pacientes que recibieron imatinib presentaron tasas de respuesta citogenética completa más altas (76 vs. 14 % a los 18 meses).[11] La tasa de fracaso del tratamiento disminuyó con el paso del tiempo, de 3,3 y 7,5 % en el primer y segundo año de tratamiento con imatinib, respectivamente, a menos de 1 % al quinto año de tratamiento.[12]
    • Después de eliminar del análisis a los pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general calculada para los pacientes asignados al azar a imatinib fue de 95 % a los 60 meses.[12]
Se establecieron pautas de tratamiento con imatinib para adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, que incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular importante (definida como el logro de una disminución de 3 log en el cociente BCR-ABL1/gen de control).[13-16]
El cumplimiento inadecuado del tratamiento es una causa principal de pérdida de la respuesta citogenética completa y de fracaso del imatinib para los adultos con LMC durante el tratamiento a largo plazo.[17] Se encontró que identificar mutaciones del dominio de la cinasa BCR-ABL1 en el momento del fracaso o la respuesta subóptima al tratamiento con imatinib también tiene consecuencias clínicas,[18] porque hay otros inhibidores de la cinasa BCR-ABL (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantienen su actividad contra algunas mutaciones (aunque no todas) que confieren resistencia al imatinib.[13,19,20]
Se demostró que otros dos ITC, dasatinib y nilotinib, son eficaces para los pacientes con reacción inadecuada al imatinib, aunque no para los pacientes con mutación en T315I. Tanto dasatinib como nilotinib recibieron la aprobación de registro sanitario para el tratamiento de los adultos con diagnóstico nuevo de LMC en fase crónica, a partir de los siguientes estudios:
  • Dasatinib. El dasatinib se aprobó a partir de un ensayo de fase III en el que se comparó el dasatinib (100 mg por día) con el imatinib (400 mg por día).[21] No hubo diferencias significativas en la supervivencia sin progresión (SSP) o la SG. Sin embargo, después de 12 meses de tratamiento, el dasatinib se relacionó con una tasa más alta de respuesta citogenética completa (83 vs. 72 %, P = 0,001) y una respuesta molecular importante (46 vs. 28 %, P < 0,0001). Las respuestas se lograron en menos tiempo con el dasatinib (P < 0,0001).
  • Nilotinib. El nilotinib (dosis de 300 o 400 mg 2 veces por día) se comparó con el imatinib (400 mg por día) en un ensayo de fase III.[22] Al cabo de 12 meses, las tasas de respuesta citogenética completa fueron significativamente más altas para el nilotinib (80 % para la dosis de 300 mg y 78 % para la dosis de 400 mg) que para el imatinib (65 %) (P < 0,001 para ambas comparaciones). Además, el nilotinib se relacionó con tasas más altas de respuesta molecular (44 % para la dosis de 300 mg y 43 % para la dosis de 400 mg en comparación con 22 % para el imatinib, P < 0,001 para ambas comparaciones). El nilotinib en dosis de 300 mg 2 veces por día se relacionó con un perfil de inocuidad más favorable en comparación con la dosis de 400 mg.
Debido a la superioridad sobre el imatinib en términos de tasas de respuesta citogenética completa y respuesta molecular importante, tanto dasatinib como nilotinib se usan mucho como tratamiento de primera línea en adultos con LMC. Sin embargo, según parece, la SSP y la SG son similares para los tres fármacos a pesar de que se observan respuestas más rápidas cuando el dasatinib o el nilotinib se usan como tratamiento primario en comparación con el imatinib.[23,24] Se necesitará seguimiento adicional para definir mejor el efecto de estos fármacos sobre la SSP y la SG a largo plazo.
El bosutinib es otro ITC que actúa sobre la fusión BCR-ABL y que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó para el tratamiento de los adultos con LMC en todas las fases que presentan intolerancia a un tratamiento previo con otro ITC o cuya enfermedad es resistente a tratamientos previos. El bosutinib no se ha estudiado en la población pediátrica.
El ponatinib es un inhibidor de BCR-ABL eficaz contra la mutación en T315I.[25] El ponatinib indujo respuestas objetivas en casi 70 % de los adultos que recibieron tratamiento intenso previo para una LMC en fase crónica, y se observaron respuestas a pesar de que se encontró desde el inicio una mutación del dominio de cinasa BCR-ABL.[26] La formulación del ponatinib se complicó por las tasas altas de obstrucciones vasculares que se observaron en los pacientes que recibían el medicamento; las trombosis arteriales y venosas y las obstrucciones (incluso infarto del miocardio y accidente cerebrovascular) se presentaron en más de 20 % de los pacientes tratados.[27] El ponatinib no se ha estudiado en la población pediátrica.
En los adultos con LMC que se someten a TCMH alogénico no hay datos probatorios de que el imatinib pretrasplante afecte de manera adversa el desenlace.
Datos probatorios (imatinib seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas en adultos):
  1. En un estudio retrospectivo en el que se comparó a 145 pacientes que recibieron imatinib antes del trasplante con una cohorte histórica de 231 pacientes, no se observaron diferencias en los efectos tóxicos hepáticos tempranos o en la demora en la incorporación del injerto.[28]
    • Además, la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad no relacionada con la recaída fueron similares en las dos cohortes.
    • El único factor relacionado con un desenlace precario en la cohorte que recibió imatinib fue una respuesta inicial precaria al imatinib.
  2. En un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se proporcionaron datos probatorios adicionales de la falta de efecto del imatinib pretrasplante sobre los desenlaces postrasplante; en este informe se compararon los desenlaces de 181 adultos y niños con LMC en la primera fase crónica tratados con imatinib antes del TCMH con 657 personas que no recibieron imatinib antes del TCMH.[29]
    • En los pacientes en la primera fase crónica, la terapia con imatinib antes del TCMH se relacionó con mejor SG.
  3. En un tercer informe de imatinib seguido por TCMH alogénico se respalda la eficacia de esta estrategia de trasplante para los pacientes con fracaso del imatinib en la primera fase crónica.[13]
    • La tasa de SG a 3 años fue de 94 % para este grupo (n = 37), y cerca de 90 % logró una remisión molecular completa después del TCMH.
En los adultos tratados con un ITC solo (sin TCMH), se desconoce la duración óptima del tratamiento y a la mayoría de los pacientes se les sigue administrando tratamiento con un ITC por tiempo indefinido.
Datos probatorios (duración de la terapia con imatinib en adultos):
  1. En un esfuerzo por contestar la pregunta sobre la duración del tratamiento, en un estudio prospectivo se notificó que 69 adultos tratados con imatinib durante más de 2 años lograron una respuesta citogenética mayor durante más de 2 años. A los pacientes se les hizo seguimiento mensual y se les volvió a administrar imatinib si había indicios de recaída molecular.[30]
    • De este grupo, 61 % presentó recaída de la enfermedad y alrededor de 38 % todavía presentaba una respuesta citogenética importante a los 24 meses.
    • Cabe anotar que todos los pacientes con recidiva de la enfermedad volvieron a responder al reiniciarse el imatinib.
  2. En otro estudio se notificó sobre 40 pacientes con LMC en fase crónica que suspendieron el tratamiento con imatinib después de por lo menos 2 años de enfermedad residual mínima (ERM) indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[31]
    • Después de 24 meses, la probabilidad de remisión molecular sostenida para los pacientes que ya no recibían imatinib fue de 47,1 %.
    • La mayoría de las recidivas se presentaron en el transcurso de 4 meses después de suspender el tratamiento con imatinib; no surgieron recidivas después de 27 meses de observación.
    • Todos los pacientes con recaída molecular presentaron una respuesta favorable cuando se reinició el imatinib; al cabo de una mediana de seguimiento de 42 meses ningún paciente presentó enfermedad progresiva y en ninguno se encontró la fusión BCR-ABL.
Se necesita más investigación antes de que se pueda recomendar en la práctica clínica habitual suspender el imatinib u otras terapias dirigidas a BCR-ABL para los pacientes seleccionados con LMC que se encuentran en remisión molecular.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica infantil

Las opciones para los niños con LMC son las siguientes:
  1. Inhibidores de la tirosina cinasa, como el imatinib.
El imatinib mostró un grado alto de actividad en los niños con LMC, que es comparable con la actividad observada en adultos.[32-36]
Datos probatorios (imatinib en niños):
  1. En un ensayo prospectivo, 44 pacientes pediátricos con diagnóstico nuevo de LMC se trataron con imatinib (260 mg/día).[36]
    • La tasa de SSP a los 36 meses fue de 98 %.
    • Se logró una respuesta hematológica completa en 98 % de los pacientes.
    • La tasa de respuesta citogenética completa fue de 61 % y la tasa de respuesta molecular importante fue de 31 % a los 12 meses, similar a las tasas observadas para la LMC en fase crónica en adultos tratados con imatinib.
Como resultado de este grado alto de actividad, es común iniciar el tratamiento con imatinib en niños con LMC en lugar de proceder de inmediato con el trasplante alogénico de células madre.[37] Las características farmacocinéticas del imatinib en niños son congruentes con los resultados previos en adultos.[38]
Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para los niños con LMC han oscilado entre 260 mg/m2 y 340 mg/m2; ello provee exposiciones farmacológicas comparables a las dosis fijas de 400 a 600 mg en adultos.[34-36]
Datos probatorios (dosis de imatinib en niños):
  1. En un estudio italiano de 47 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica tratados con 340 mg/m2 por día de imatinib, se logró una respuesta citogenética completa en 91,5 % de los pacientes durante una mediana de tiempo de 6 meses; la tasa de respuesta molecular importante a los 12 meses fue de 66,6 %.[36]
    Por lo tanto, esto indica que comenzar con la dosis más alta de 340 mg/m2 tiene una eficacia superior y por lo general se tolera bien; la dosis se ajusta si fuera necesario de acuerdo con los efectos tóxicos.[35,36]
  2. Las respuestas moleculares tempranas, como las mediciones de ERM mediante RCP a los 3 meses del tratamiento se observan en hasta 10 % de los casos de tipo BCR-ABL1/ABL; se notificó que se relacionan con mejora de la SSP, de manera semejante a los datos de respuesta molecular temprana en adultos.[39]
Es adecuado usar en los niños las directrices de seguimiento para los adultos con LMC descritas antes.
Los niños por lo general toleran bien el imatinib, los efectos adversos a menudo son leves a moderados y reversibles una vez se interrumpe el tratamiento o se reduce la dosis.[34,35] Se presenta retraso del crecimiento en la mayoría de los niños en edad prepuberal que reciben imatinib.[40] Los niños que reciben imatinib y tienen alteración del crecimiento quizá presenten algo de aceleración del crecimiento durante los períodos de crecimiento repentino de la pubertad, pero están en riesgo de alcanzar una estatura adulta menor a la esperada; la mayoría de los pacientes no logran la estatura media de los progenitores.[40,41]
Hay menos datos publicados sobre la eficacia y toxicidad de los otros dos ITC (dasatinib y nilotinib) aprobados por la FDA para su uso en niños con LMC.
Datos probatorios (dasatinib en niños):
  1. En un ensayo de fase I de dasatinib en niños, se observó que el comportamiento farmacocinético, la tolerabilidad y la eficacia de este fármaco son similares a los observados en los adultos.[42,43]
  2. En un ensayo de fase II en el que participaron 84 niños con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica, se administró una dosis diaria de 60 mg/m2 (comprimidos) o 72 mg/m2 (solución oral).[44]
    • Al finalizar 12 meses de tratamiento se logró una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular importante (≥3 log o ≤0,1 % en la escala internacional) en 92 y 52 % de los pacientes, respectivamente, y una SSP a 4 años de 93 %.
    • El dasatinib se toleró bien, con muy pocos efectos adversos de grados 3 o 4. No se observaron derrames pleurales o pericárdicos, ni complicaciones pulmonares.
Datos probatorios (nilotinib en niños):
  1. A partir de los resultados de dos ensayos patrocinados, la FDA aprobó el nilotinib en marzo de 2018 para el tratamiento de los niños con LMC.[45,46] En un estudio inicial (NCT01077544 [CAMN107A2120]) de 11 pacientes, se evaluaron los datos farmacocinéticos, la inocuidad y la eficacia preliminar; en un segundo estudio (NCT01844765 [CAMN107A2203; AAML1321]) de 58 pacientes, se evaluaron la eficacia y la inocuidad. Se combinaron los datos de ambos estudios para un análisis conjunto de 69 pacientes, que incluyeron a 25 pacientes con diagnóstico reciente de LMC y 44 pacientes con LMC resistente o intolerante al tratamiento. En ambos estudios se administró una dosis de 230 mg/m2 2 veces al día (redondeada a la dosis de 50 mg más cercana, con una dosis máxima de 400 mg).[45]
    • En los pacientes con LMC de diagnóstico reciente, 60 % obtuvo una respuesta molecular importante después de 1 año, y 1 paciente tuvo progresión.
    • La tolerancia del nilotinib por parte de los niños fue similar a la observada en los adultos. Los efectos secundarios principales que afectaron a más de 30 % de los niños fueron: cefaleas, fiebre e hiperbilirrubinemia.
    • La prolongación del intervalo de QT corregido (QTc), que en este ensayo se definió como un aumento de >30 ms con respecto al valor de referencia, es un efecto secundario conocido del nilotinib, y se observó en 25 % de los niños en estos ensayos. Los investigadores recomiendan hacer un electrocardiograma al inicio, al cabo de 1 semana, luego de forma habitual y después de cada ajuste de la dosis.
No se ha establecido una dosis pediátrica inocua para los otros ITC (por ejemplo, bosutinib y ponatinib).

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica recidivante o resistente al tratamiento

Las opciones de tratamiento para los niños con LMC recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:
  1. Otros inhibidores de la tirosina cinasa como el dasatinib o el nilotinib.
  2. TCMH alogénico.
En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética durante el tratamiento con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al imatinib, se debería considerar la determinación de la mutación en el dominio de la cinasa de BCR-ABLpara ayudar a guiar la terapia posterior. De acuerdo con el estado de la mutación en el paciente, se pueden considerar otros inhibidores de la tirosina cinasa como el dasatinib o el nilotinib, a partir de la experiencia con estos fármacos en adultos y niños.[21,22,44,47-49]
Datos probatorios (dasatinib en niños con LMC resistentes o intolerantes al tratamiento):
  1. En 14 niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento, 76 % de los pacientes tuvieron remisión citogenética completa, y 41 % de los pacientes tuvieron una respuesta molecular importante después de 12 meses de tratamiento con dasatinib. La SSP fue de 78 % a los 48 meses.[44]
Datos probatorios (nilotinib en niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento):
  1. En 44 niños con LMC resistente o intolerante al imatinib o al dasatinib, 40,7 % de los pacientes obtuvieron respuestas moleculares importantes después de 12 meses de tratamiento con nilotinib. Después de una mediana de 11,3 meses, ningún paciente tuvo progresión de la enfermedad.[45]
El dasatinib y el nilotinib son activos contra muchas mutaciones BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces para los pacientes que tienen una mutación en T315I. Cuando hay una mutación en T315I resistente a todos los inhibidores de la tirosina cinasa aprobados por la FDA se debe considerar un trasplante alogénico.
La pregunta sobre si un paciente pediátrico de LMC debe recibir un trasplante alogénico cuando se dispone de varios ITC sigue sin respuesta; sin embargo, en informes recientes se indica que la SSP no mejora cuando se utiliza un TCMH en comparación con la continuación del imatinib.[36] Las posibles ventajas y desventajas se deben examinar con el paciente y su familia. Aunque el TCMH es el único tratamiento curativo definitivo disponible para la LMC, se notificó sobre pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITC después de remisiones moleculares sostenidas y que permanecieron en remisión molecular.[31]

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  31. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al.: Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood 122 (4): 515-22, 2013. [PUBMED Abstract]
  32. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al.: Imatinib mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood 104 (9): 2655-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  33. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al.: Imatinib mesylate is effective in children with chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia 20 (2): 187-92, 2006. [PUBMED Abstract]
  34. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, et al.: Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. J Clin Oncol 29 (20): 2827-32, 2011. [PUBMED Abstract]
  35. Champagne MA, Fu CH, Chang M, et al.: Higher dose imatinib for children with de novo chronic phase chronic myelogenous leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 56-62, 2011. [PUBMED Abstract]
  36. Giona F, Putti MC, Micalizzi C, et al.: Long-term results of high-dose imatinib in children and adolescents with chronic myeloid leukaemia in chronic phase: the Italian experience. Br J Haematol 170 (3): 398-407, 2015. [PUBMED Abstract]
  37. Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ: How I treat childhood CML. Blood 119 (8): 1821-30, 2012. [PUBMED Abstract]
  38. Menon-Andersen D, Mondick JT, Jayaraman B, et al.: Population pharmacokinetics of imatinib mesylate and its metabolite in children and young adults. Cancer Chemother Pharmacol 63 (2): 229-38, 2009. [PUBMED Abstract]
  39. Millot F, Guilhot J, Baruchel A, et al.: Impact of early molecular response in children with chronic myeloid leukemia treated in the French Glivec phase 4 study. Blood 124 (15): 2408-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  40. Shima H, Tokuyama M, Tanizawa A, et al.: Distinct impact of imatinib on growth at prepubertal and pubertal ages of children with chronic myeloid leukemia. J Pediatr 159 (4): 676-81, 2011. [PUBMED Abstract]
  41. Millot F, Guilhot J, Baruchel A, et al.: Growth deceleration in children treated with imatinib for chronic myeloid leukaemia. Eur J Cancer 50 (18): 3206-11, 2014. [PUBMED Abstract]
  42. Aplenc R, Blaney SM, Strauss LC, et al.: Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of dasatinib: a report from the children's oncology group phase I consortium. J Clin Oncol 29 (7): 839-44, 2011. [PUBMED Abstract]
  43. Zwaan CM, Rizzari C, Mechinaud F, et al.: Dasatinib in children and adolescents with relapsed or refractory leukemia: results of the CA180-018 phase I dose-escalation study of the Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium. J Clin Oncol 31 (19): 2460-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  44. Gore L, Kearns PR, de Martino ML, et al.: Dasatinib in Pediatric Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Phase II Trial. J Clin Oncol 36 (13): 1330-1338, 2018. [PUBMED Abstract]
  45. Novartis Pharmaceuticals Corporation: TASIGNA (nilotinib): Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis, 2018. Available online. Last accessed April 11, 2019.
  46. Hijiya N, Maschan A, Rizzari C, et al.: Efficacy and safety of nilotinib in pediatric patients with Philadelphia chromosome–positive (PH+) chronic myeloid leukemia (CML): results from a PHASE 2 trial. [Abstract] Pediatr Blood Cancer 64 (Suppl 3): A-O-032, 2017. Also available onlineNotificación de salida. Last accessed April 11, 2019.
  47. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  48. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Kantarjian H, O'Brien S, Talpaz M, et al.: Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 109 (8): 1556-60, 2007. [PUBMED Abstract]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia.[2] Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes especialistas en pediatría y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permitan alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas.
  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[3] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el mejor disponible (tratamiento estándar). La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Bibliografía
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Wolfson J, Sun CL, Wyatt L, et al.: Adolescents and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia and Acute Myeloid Leukemia: Impact of Care at Specialized Cancer Centers on Survival Outcome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 26 (3): 312-320, 2017. [PUBMED Abstract]
  3. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]

Supervivencia y secuelas adversas tardías

Aunque el tema de las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento abarca muchas categorías de enfermedad, hay varios aspectos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias mieloides malignas que vale la pena destacar. (Para obtener más información consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
A continuación, se presentan estudios seleccionados sobre los efectos tardíos del tratamiento de la LMA en los adultos sobrevivientes que no recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH):
  1. Cardíacos.
    1. En el Children’s Cancer Survivor Study se examinaron 272 sobrevivientes de leucemia mieloide aguda (LMA) que no se habían sometido a TCMH.[1]
      • En este estudio se identificaron segundas neoplasias malignas (incidencia acumulada, 1,7 %) y cardiotoxicidad (incidencia acumulada, 4,7 %) como riesgos importantes a largo plazo.
      • Se notificó cardiomiopatía en 4,3 % de los sobrevivientes de LMA de acuerdo con los estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster. De estos, 2,5 % presentaron síntomas clínicos.[2]
    2. En un estudio retrospectivo del funcionamiento cardíaco de niños tratados con regímenes del United Kingdom Medical Research Council, al cabo de una mediana de 13 meses del tratamiento se notificó una media de cambio nocivo en el volumen sistólico ventricular izquierdo de 8,4 % en comparación con los valores iniciales.[3]
    3. Para los pacientes pediátricos, el riesgo de padecer de toxicidad temprana fue de 13,7 %, y el riesgo de padecer de efectos cardíacos tóxicos tardíos (definidos al año de completar el tratamiento de primera línea) fue de 17,4 %. Los efectos cardíacos tóxicos tempranos fueron un factor pronóstico importante de efectos cardíacos tóxicos tardíos y de la aparición de cardiomiopatía con necesidad de tratamiento a largo plazo.[4]
    4. En un análisis retrospectivo de un solo estudio se indicó que el riesgo cardíaco quizá sea elevado para los niños con síndrome de Down,[5] pero se necesitan estudios prospectivos para corroborar estos resultados.
  2. Psicosociales.
    1. En un ensayo retrospectivo del Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology con niños de LMA tratados con quimioterapia sola se encontró que, al cabo de 11 años de seguimiento, el uso de servicios de salud y el estado civil fueron semejantes al de sus hermanos de acuerdo con la notificación de los pacientes.[6]
    2. En un estudio poblacional de sobrevivientes de LMA infantil que no se habían sometido a un TCMH, se notificaron tasas equivalentes de logros educativos, empleo y estado civil a los de sus hermanos. Sin embargo, los sobrevivientes de LMA fueron más propensos a recibir fármacos de recetados; en especial, para el asma en comparación con sus hermanos (23 vs. 9 %; P = 0,03). También se demostró que la fatiga crónica es un efecto tardío adverso significativamente más probable en los sobrevivientes de LMA infantil que en los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[7]
Se ha notificado que son muy poco frecuentes los efectos adversos tardíos renales, gastrointestinales y hepáticos en los niños que solo reciben quimioterapia para el tratamiento de la LMA.[8]
A continuación, se presentan los efectos tardíos de estudios seleccionados sobre el tratamiento de la LMA en adultos sobrevivientes tratados con TCMH:
  1. En una revisión de una institución, la frecuencia más alta de secuelas adversas a largo plazo en los niños tratados por LMA incluyó las siguientes tasas de incidencia: anomalías del crecimiento (51 %), anomalías neurocognitivas (30 %), hepatitis adquirida en una transfusión (28 %), esterilidad (25 %), endocrinopatías (16 %), enfermedad pulmonar restrictiva (20 %), enfermedad de injerto contra huésped crónica (20 %), neoplasias malignas secundarias (14 %) y cataratas (12 %).[9]
    • La mayoría de estas secuelas adversas se deben al TCMH alogénico mielosupresor. A pesar de que se observaron anomalías cardíacas en solo 8 % de los pacientes, este es un tema que quizá sea muy relevante dado el aumento actual del uso de antraciclinas en los ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada.
  2. En otro estudio se examinaron los desenlaces de niños menores de 3 años con LMA o leucemia linfoblástica aguda (LLA) sometidos a TCMH.[10]
    • Los efectos tóxicos notificados fueron deficiencia de la hormona del crecimiento (59 %), dislipidemias (59 %), hipotiroidismo (35 %), osteocondromas (24 %) y disminución de la densidad mineral ósea (24 %).
    • Se presentaron neoplasias malignas secundarias en 2 de los 33 pacientes.
    • Los sobrevivientes exhibieron inteligencia promedio, pero también problemas frecuentes de déficit de atención y anomalías en la motricidad fina en comparación con los controles de la población.
  3. Por el contrario, en el The Bone Marrow Transplant Survivor Study se compararon sobrevivientes con LMA o LLA infantil con sus hermanos y se usó un cuestionario de autonotificación.[11] La mediana de seguimiento fue de 8,4 años, y 86 % de los pacientes recibieron irradiación corporal total (ICT) como parte de su régimen de preparación para el trasplante.
    • Los sobrevivientes de leucemia que recibieron un TCMH presentaron frecuencias significativamente más altas de varios efectos adversos, como diabetes, hipotiroidismo, osteoporosis, cataratas, osteonecrosis, disnea inducida por el ejercicio, dificultades neurosensoriales y problemas de equilibrio, temblores y debilidad en comparación con sus hermanos.
    • La evaluación general de la salud disminuyó significativamente en los sobrevivientes en comparación con sus hermanos (oportunidad relativa = 2,2; P = 0,03).
    • No se observaron diferencias significativas entre los regímenes de ICT en comparación con quimioterapia sola, que la mayoría de las veces incluyó busulfano.
    • Los desenlaces fueron similares para los pacientes con LMA y LLA; ello indica que la causa principal subyacente de los efectos adversos tardíos fue someterse a un TCMH.
  4. En un estudio del Children's Oncology Group en el que se usó una comparación de calidad de vida relacionada con la salud, se notificó que en general 21 % de los sobrevivientes a 5 años presentaban una afección crónica grave o que pone en peligro la vida; cuando se hizo la comparación según el tipo de tratamiento, se encontró que este porcentaje fue de 16 % para el grupo tratado con quimioterapia sola, 21 % para el grupo tratado con TCMH autógeno y 33 % para los que recibieron TCMH alogénico.[12]
Se necesitan nuevos abordajes terapéuticos para reducir las secuelas adversas a largo plazo, en especial, para disminuir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.
Se crearon recursos importantes sobre los pormenores del seguimiento y los riesgos de los sobrevivientes de cáncer, entre ellos el documento del COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida y el documento de la National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Acute Myeloid LeukemiaNotificación de salida. Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los sobrevivientes de cáncer contar con el acceso a los antecedentes médicos y que estos se puedan compartir con otros proveedores de salud.
Bibliografía
  1. Mulrooney DA, Dover DC, Li S, et al.: Twenty years of follow-up among survivors of childhood and young adult acute myeloid leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 112 (9): 2071-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  2. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, et al.: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 651-62, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Orgel E, Zung L, Ji L, et al.: Early cardiac outcomes following contemporary treatment for childhood acute myeloid leukemia: a North American perspective. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1528-33, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Temming P, Qureshi A, Hardt J, et al.: Prevalence and predictors of anthracycline cardiotoxicity in children treated for acute myeloid leukaemia: retrospective cohort study in a single centre in the United Kingdom. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 625-30, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. O'Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al.: Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol 26 (3): 414-20, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Molgaard-Hansen L, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Quality of health in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only: a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1222-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Jóhannsdóttir IM, Hjermstad MJ, Moum T, et al.: Increased prevalence of chronic fatigue among survivors of childhood cancers: a population-based study. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 415-20, 2012. [PUBMED Abstract]
  8. Skou AS, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Renal, gastrointestinal, and hepatic late effects in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only--a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 61 (9): 1638-43, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  10. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  11. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D, et al.: Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 24 (12): 2039-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Schultz KA, Chen L, Chen Z, et al.: Health conditions and quality of life in survivors of childhood acute myeloid leukemia comparing post remission chemotherapy to BMT: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (4): 729-36, 2014. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (05/30/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene información nueva. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha antes mencionada.
Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles
La subsección Clasificación de la Organización Mundial de la Salud sobre los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los síndromes mielodisplásicos fue objeto de amplia revisión.
Evaluación histoquímica, inmunofenotípica y molecular de la leucemia mieloide aguda infantil
Se revisó el texto para indicar que el una caracterización molecular integral de la LMA en niños y adultos indicó que la LMA es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.
Se revisó el texto sobre las diferencias genómicas entre pacientes de LMA infantil y de adultos.
Se añadió texto sobre las mutaciones en RUNX1 en los pacientes de LMA, incluso los resultados de un estudio en niños con LMA y mutaciones en RUNX1 (se citó a Yamato et al. como referencia 153).
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil
Se añadió texto sobre los resultados de un ensayo prospectivo del para niños con leucemia aguda que recibieron quimioterapia intensiva que se asignaron al azar para recibir levofloxacino o no recibir antibiótico profiláctico durante el período de neutropenia en 1 o 2 ciclos de quimioterapia (se citó a Alexander et al. y Taplitz et al. como referencias 39 y 40, respectivamente).
Se añadió el Vigilancia cardíaca como una nueva subsección.
Síndromes mielodisplásicos
La subsección de Anomalías moleculares fue objeto de amplia revisión.
Leucemia mielomonocítica juvenil
Se revisó el texto para indicar que a pesar de que las mutaciones en 5 genes son por lo general mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras, un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario (se citó a Murakami et al. como referencia 19).
Se añadió texto para indicar que la presencia de mutaciones adicionales en genes diferentes a los de la vía Ras que definen la enfermedad, se relacionan con pronósticos más precarios.
Se añadió texto sobre un informe en el que se describió el panorama genómico de la LMMJ y se encontró que 16 de los 150 pacientes carecían de las mutaciones canónicas en la vía Ras.
Se añadió texto para indicar que en un estudio se observó que alrededor de 60 % de los pacientes tenían 1 o más mutaciones adicionales a la mutación en Ras que define la enfermedad. Estos pacientes tenían una supervivencia general (SG) inferior en comparación con los pacientes que no tenían mutaciones adicionales. También se añadió texto para indicar que en un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 mutaciones o más en comparación con los pacientes con 1 mutación o ninguna.
Se añadió texto sobre dobles mutaciones en la vía Ras, incluso los resultados de los desenlaces clínicos de dos estudios en donde se identificaron mutaciones dobles en la vía Ras en pacientes de LMMJ.
Se añadió texto sobre perfiles de metilación de ADN, incluso los resultados de dos estudios en los que se investigaron los estados de metilación en cohortes de pacientes con LMMJ (se citó a Stieglitz et al. como referencia 25).
Se añadió texto para indicar que en un estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B y se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de metilación.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil y otras neoplasias malignas mieloides. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles son:
  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lma-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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