lunes, 2 de diciembre de 2019

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre la leucemia linfocítica crónica

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por leucemia linfocítica crónica (LLC) en los Estados Unidos en 2019:[1]
  • Casos nuevos: 20 720.
  • Defunciones: 3930.
La LLC consiste en un trastorno de linfocitos morfológicamente maduros pero inmunológicamente menos maduros, y se manifiesta por la acumulación progresiva de estas células en la sangre, médula ósea y tejido linfático.[2] En este trastorno, el recuento de linfocitos en la sangre generalmente es mayor o igual a 5000/mm3 con un inmunofenotipo característico (células B positivas para CD5 y CD23).[3,4] En la medida en que los análisis se convirtieron en instrumentos más sensibles para detectar células similares a las de LLC-B monoclonales en la sangre periférica, los investigadores han detectado una linfocitosis monoclonal de células B en 3 % de los adultos mayores de 40 años y en 6 % de aquellos mayores de 60 años.[5] Esta detección y diagnóstico tempranos podrían indicar falsamente una mejoría en la supervivencia del grupo y es posible que produzcan preocupación innecesaria o resulten en el tratamiento de pacientes que hubieran permanecido sin este diagnóstico durante su vida, circunstancia conocida en la literatura médica como sobrediagnóstico o pseudoenfermedad.[6,7]
En dos series seleccionadas con más de 900 pacientes a los que se les dio un seguimiento prospectivo durante una mediana de 5 a 7 años, la LLC manifiesta que requirió de quimioterapia se presentó en 7 % de los pacientes.[5,8] En un análisis de una base de datos con información de hasta 77 meses antes del diagnóstico, casi todos los pacientes con un diagnóstico de LLC presentaron clones de células B prediagnósticos que fueron identificados en la sangre periférica cuando estuvieron disponibles.[4,9]
En aquellos pacientes con LLC progresiva, el tratamiento con dosis convencionales de quimioterapia no es curativo; determinados pacientes que han sido tratados mediante trasplante de células madre alogénicas han logrado sobrevivir de manera prolongada sin episodios de enfermedad.[10-14] Por lo general, el tratamiento antileucémico es innecesario al principio de la enfermedad cuando no hay complicaciones.[15] La mediana de supervivencia en todos los pacientes oscila entre 8 a 12 años, esto acorde a datos de ensayos anteriores desde los años 70 hasta los 90.[15,16] Hay sin embargo, una gran variación en cuanto a la supervivencia en sentido individual, que va de varios meses a una esperanza de vida normal. El tratamiento debe ser personalizado con base en el comportamiento clínico de la enfermedad.[17]
Según se encontró en un informe, la LLC se presenta principalmente en pacientes de mediana edad y ancianos, con una mayor frecuencia en los decenios sucesivos de la vida.[18] El curso clínico de esta enfermedad progresa de una linfocitosis poco activa sin otra enfermedad evidente a un estado que presenta aumento generalizado de volumen linfático con pancitopenia concomitante. Las complicaciones de la pancitopenia, entre ellas, hemorragia e infección, son causas principales de muerte en estos pacientes.[19] Las anomalías inmunológicas, como la anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, la trombocitopenia inmunitaria y las concentraciones reducidas de inmunoglobulinas pueden complicar el manejo de la LLC.[20] Los factores de pronóstico que podrían ayudar a predecir el desenlace clínico incluyen el subgrupo citogenético, estado mutacional de inmunoglobulina, ZAP-70 y CD38.[2,21-29] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Factores pronósticos en la sección de este sumario Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica). Los pacientes que presentan linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido y grado alto, generalmente linfoma difuso de células B grandes denominado transformación de Richter, tienen un pronóstico precario.[30] Además, en los pacientes con LLC se ve un aumento en el riesgo de presentar otras neoplasias, aun antes del tratamiento.[31] En un análisis poblacional de casi dos millones de pacientes con cáncer de la base de datos National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) se indica que, en aquellos pacientes con LLC preexistente que después presentaron cáncer colorrectal y de mama, la supervivencia específica de cáncer es significativamente más baja (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,46; P < 0,001 para el cáncer colorrectal y CRI 1,41; P = 0,005 para el cáncer de mama) que la supervivencia específica por cáncer en los pacientes de cáncer colorrectal y de mama sin antecedentes de LLC; después de ajustar por edad, sexo, raza y estadio de la enfermedad y excluir las muertes relacionadas con la LLC.[32]
La confusión con otras enfermedades se puede evitar con la determinación de los marcadores celulares de superficie. Los linfocitos de la LLC coexpresan los antígenos CD19 y CD20 de las células B junto con el antígeno CD5 de las células T.[33] Esta coexpresión sólo sucede en otra entidad clínica, el linfoma de células de manto. Las células B de la LLC expresan concentraciones relativamente bajas de inmunoglobulina de superficie de membrana (comparadas con las células B normales de la sangre periférica) y una sola cadena ligera (κ o λ).[15] La LLC se diagnostica por un incremento absoluto de linfocitosis, infiltración de la médula ósea o ambos, junto con las características de morfología e inmunofenotipo típicas, lo que confirma la población clonal característica.
El diagnóstico diferencial debe excluir la leucemia de células pilosas y la macroglobulinemia de Waldenström. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la leucemia de células pilosas y Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos). La macroglobulinemia de Waldenström tiene una evolución natural y opciones terapéuticas similares a las de la LLC, con la excepción del síndrome de hiperviscosidad relacionado con la macroglobulinemia como resultado de una concentración alta de inmunoglobulina M. La leucemia prolinfocítica (LPL) es una entidad poco común que se caracteriza por un número excesivo de prolinfocitos en la sangre con un fenotipo típico que es positivo para CD19, CD20, e inmunoglobulina de superficie de membrana y negativo para CD5. Estos pacientes presentan esplenomegalia y una respuesta precaria a quimioterapia de dosis alta o baja.[15,34]
La cladribina (2-clorodeoxiadenosina) parece ser un fármaco activo (60 % de remisión completa) para pacientes con leucemia prolinfocítica de células B de novo.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El alemtuzumab (campath-1H), un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52, fue utilizado por 76 pacientes con leucemia prolinfocítica de células T después de no haber respondido ante la quimioterapia previa (usualmente pentostatina o cladribina), ello produjo 51 % de tasa de respuesta (intervalo de confianza 95 %, 40–63 %) y una mediana de tiempo hasta la progresión de 4,5 meses (intervalo de 0,1–45,4 meses).[36][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estas tasas de respuesta han sido confirmadas por otros investigadores.[37] Los pacientes con LLC que muestran transformación prolinfocitoide mantienen el fenotipo clásico de LLC y tienen un pronóstico más precario que los pacientes con LPL.
La leucemia de linfocitos granulares grandes (LLG) se caracteriza por linfocitosis con un inmunofenotipo de linfocitos citotóxicos naturales (CD2, CD16 y CD56) o un inmunofenotipo de células T (CD2, CD3 y CD8).[38-40] Estos pacientes presentan con frecuencia neutrocitopenia y antecedentes de artritis reumatoide. La evolución natural es poco activa, a menudo marcada por anemia y esplenomegalia. Esta afección parece corresponder al espectro clínico del síndrome de Felty.[41] Un dato genético característico que se presenta en casi 50 % de los pacientes con LLG de células T se trata de mutaciones en el transductor de señales y activador del gen de la transcripción 3 (STAT 3).[42] La terapia incluye dosis bajas de ciclofosfamida o metotrexato orales, ciclosporina y el tratamiento de las infecciones bacterianas adquiridas durante la neutrocitopenia grave.[38,40,43,44]

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información sobre la LLC son:
Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2019. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2019. Available onlineNotificación de salida. Last accessed June 7, 2019.
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Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica

La estadificación es útil en la leucemia linfocítica crónica (LLC) para predecir el pronóstico y también para estratificar a pacientes con el fin de lograr comparaciones a fin de interpretar resultados específicos del tratamiento. La anemia y la trombocitopenia son las principales variables de pronóstico adverso.
La LLC no tiene un sistema de estadificación estándar. El sistema de clasificación de Rai y la clasificación de Binet se presentan a continuación.[1,2] Un grupo de trabajo auspiciado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) formuló directrices estandarizadas de criterios relacionados con la idoneidad, la respuesta y los efectos tóxicos para usarlas en ensayos clínicos de LLC en el futuro.[3]

Sistema de clasificación Rai

Estadio 0
La LLC en estadio 0 se caracteriza por linfocitosis absoluta (>15 000/mm3) sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.
Estadio I
La LLC en estadio I se caracteriza por una linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.
Estadio II
La LLC en estadio II se caracteriza por una linfocitosis absoluta, ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta.
Estadio III
La LLC en estadio III se caracteriza por una linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dl) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas.
Estadio IV
La LLC en estadio IV se caracteriza por una linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100 000/mm3) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas.

Clasificación Binet

Estadio clínico A*
La LLC en estadio A se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de compromiso linfoide (estadios Rai 0, I, y II).
Estadio clínico B*
La LLC en estadio B se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia con tres o más áreas de compromiso linfoide (estadios Rai I y II).
Estadio clínico C
La LLC en estadio C se caracteriza por anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (estadios Rai III y IV).
*[Nota: las áreas linfoides son la cervical, la axilar, la inguinal y el bazo].
La estadificación Binet integra el número de grupos nodales comprometidos con la enfermedad, con la insuficiencia de médula ósea. Su beneficio principal se deriva del reconocimiento de una forma predominantemente esplénica de la enfermedad, la cual puede tener un mejor pronóstico que en la estadificación Rai, y del reconocimiento que la presencia de anemia o trombocitopenia tiene un pronóstico similar y no amerita un estadio separado. Ninguno de los sistemas separa las causas inmunitarias de las otras causas de la citopenia. Los pacientes con trombocitopenia o anemia o ambos como resultado de infiltración extensa de la médula ósea y producción irregular (Rai III/IV, Binet C) tienen un pronóstico más precario que los pacientes con citopenias inmunitarias.[4] El International Workshop on CLL ha recomendado la integración de la clasificación Rai y Binet de la siguiente manera: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[5] El grupo de trabajo auspiciado por el NCI ha publicado unas guías para el diagnóstico y tratamiento de la LLC en ensayos clínicos y en la práctica general.[3] El uso de estos sistemas permite la comparación de los resultados clínicos y el establecimiento de directrices terapéuticas.
Factores pronósticos
Los marcadores pronósticos nuevos están disponibles tanto para médicos como investigadores.[6-8] La utilización de estos marcadores para estratificar a los pacientes en los ensayos clínicos, con el fin de ayudar a evaluar la necesidad de terapia y seleccionar el tipo de terapia, continúa evolucionando. Los marcadores de pronóstico nuevos son, entre otros, los siguientes:
  • Mutación del gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgVH).[9-13] El hallazgo de un número significativo de mutaciones en esta región está relacionado con una mediana de supervivencia que excede los 20 a 25 años. La ausencia de mutaciones se relaciona con una mediana de supervivencia de 8 a 10 años.
  • Anomalías cromosómicas detectadas mediante hibridación fluorescente in situ (HFIS). Las anomalías cromosómicas detectadas por HFIS estuvieron relacionadas con el pronóstico tanto en estudios prospectivos como retrospectivos y con el tiempo se ha visto una evolución clonal.[14-17] El 13q- es favorable (con una mediana de SG de 17 años, en un estudio prospectivo).[17] La trisomías 12 y 11q- tienen pronósticos menos favorables (con una mediana de SG de 9 a 11 años en un estudio prospectivo).[17] En particular, 17p- está relacionado con una mutación en TP53 y con tasas de respuestas precarias, además de una duración corta de la respuesta a las opciones terapéuticas estándares.[12] El 17p- se relaciona con el pronóstico más desfavorable (con una mediana de SG de 7 años en un ensayo prospectivo).[17-19] La combinación de unas características citogenéticas adversas como 11q- o 17p- (indica un pronóstico más precario) con la negatividad de ZAP-70 (indica un mejor pronóstico) en los mismos pacientes, dio como resultado un pronóstico más precario.[20] Estos hallazgos hacen énfasis en la necesidad de llevar a cabo estudios en los que se combinen estos marcadores pronósticos.[21]
  • Inmunofenotipo CD38.[10,22] La positividad para CD38 (>30 %) se correlaciona con un pronóstico más precario, pero existe una tasa de 30 % de positivos falsos y una de 50 % de negativos falsos cuando se utiliza el estado mutacional de IgVH como método de referencia para el pronóstico.
Entre otros, los factores pronósticos son los siguientes:
  • Estadio.[1,2] (Para obtener más información, consultar la sección Sistema de clasificación Rai y la sección Clasificación Binet en este sumario).
  • Resultados de tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (TEP-TC). Entre 432 pacientes evaluados de manera retrospectiva, 209 pacientes presentaron un valor estandarizado de captación máximo (VECmax) de 5 o más.[23] En estos pacientes, 80 % tenía LLC con características histológicas de gran malignidad o síndrome de Richter; ambas entidades con pronósticos más precarios por igual. Si el VECmax era de 10 o más alto, la tasa de SG a 5 años fue de solo 30 %.[23]
  • Período de duplicación linfocítica (un tiempo de duplicación del recuento de glóbulos blancos superior a 1 año indica un pronóstico favorable).[24]
  • Microglobulina β-2 (concentraciones más altas indican un pronóstico más precario).[25]
Un índice internacional de pronóstico (IPI) para la LLC (LLC-IPI) permitió identificar 4 subgrupos pronóstico a partir de la mutación en el gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgVH), el estadio clínico, la edad (≤65 vs. >65 años), y el estado de TP53 (sin anomalías vs. del(17p) o mutación en TP53 o ambas).[26]
Bibliografía
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  17. Shanafelt TD, Witzig TE, Fink SR, et al.: Prospective evaluation of clonal evolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (28): 4634-41, 2006. [PUBMED Abstract]
  18. Grever MR, Lucas DM, Dewald GW, et al.: Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the US Intergroup Phase III Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 799-804, 2007. [PUBMED Abstract]
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  20. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006. [PUBMED Abstract]
  21. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al.: Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 107 (3): 859-61, 2006. [PUBMED Abstract]
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  25. Di Giovanni S, Valentini G, Carducci P, et al.: Beta-2-microglobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol 81 (4): 181-5, 1989. [PUBMED Abstract]
  26. International CLL-IPI working group: An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 17 (6): 779-90, 2016. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) abarca desde la observación periódica con tratamiento de complicaciones infecciosas, hemorrágicas o inmunológicas hasta una variedad de opciones terapéuticas como los corticoesteroides, fármacos alquilantes, análogos de las purinas, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales y opciones de trasplante.[1] Debido a que esta enfermedad por lo general no es curable, se da en una población anciana y a menudo progresa muy lentamente, con frecuencia se trata de forma conservadora.[1] En los pacientes asintomáticos, es posible diferir el tratamiento hasta que el paciente presente síntomas conforme la enfermedad progresa. Debido a que la tasa de progresión podría variar de paciente a paciente, con largos períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas, se requiere de observaciones frecuentes y cuidadosas para vigilar el curso clínico.[2]
Un metanálisis de ensayos aleatorizados no mostró beneficio alguno en cuanto a la supervivencia en relación con la terapia inmediata versus terapia diferida en pacientes con enfermedad en estadio temprano, ni el uso de regímenes combinados que incorporaron una antraciclina en comparación con un fármaco alquilante único para la enfermedad en estadio avanzado.[3][Grado de comprobación: 1iiA] Una variedad de factores clínicos, como la mutación del gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgVH), las anomalías cromosómicas detectadas por análisis de hibridación fluorescente in situ o citogenética, la microglobulina β-2 y el tiempo de duplicación de linfocitos podrían servir para pronosticar la progresión de la enfermedad.[1]
Las complicaciones infecciosas en la enfermedad avanzada son, en parte, consecuencia de la hipogammaglobulinemia y de la incapacidad de dar inicio a una defensa humoral contra microorganismos bacterianos o virales. El herpes zoster representa una infección viral frecuente en estos pacientes, pero también pueden ocurrir infecciones por Pneumocistis carinii y Candida albicans. El reconocimiento temprano de infecciones y la institución de una terapia apropiada son elementos de importancia en la supervivencia a largo plazo de estos pacientes. En un estudio aleatorizado de inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg cada 3 semanas por 1 año) de pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia, se produjeron significativamente menos infecciones bacterianas y un retraso significativo en el comienzo de la primera infección durante el período de estudio.[4] Sin embargo, no hubo efecto en cuanto a la supervivencia. La administración rutinaria crónica de inmunoglobulina intravenosa es costosa, y el beneficio a largo plazo (>1 año) no ha sido probado.[5,6]
Un porcentaje pequeño de pacientes también presentan segundos cánceres malignos y leucemias agudas inducidas por tratamiento.[7] La transformación de LLC a un linfoma de células grandes difuso (síndrome de Richter) tiene un pronóstico precario con una mediana de supervivencia de menos de 1 año, aunque 20 % de los pacientes pueden vivir más de 5 años después de quimioterapia combinada intensiva.[8] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
La anemia hemolítica autoinmunitaria o la trombocitopenia se presentan en pacientes en cualquier estadio de LLC.[9] La terapia inicial incluye corticoesteroides con fármacos alquilantes o sin estos (la fludarabina podría empeorar la anemia hemolítica). Con frecuencia se recomienda controlar la destrucción autoinmunitaria con corticoesteroides, si es posible, antes de administrar quimioterapia depresora de la médula, ya que puede ser difícil la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas en los pacientes. Las terapias alternativas son la globulina inmune de dosis alta, rituximab, ciclosporina, azatioprina, esplenectomía y radioterapia de dosis baja dirigida al bazo.[10,11] El síndrome de lisis tumoral es una complicación poco común (que se presenta en 1 de cada 300 pacientes) de la quimioterapia para pacientes con enfermedad masiva.[12]
Cerca de 1 % de los casos morfológicos de LLC expresan marcadores de células T (CD4 y CD7) y tienen reordenamientos clonales de los genes receptores de células T. Estos pacientes tienen una frecuencia más alta de lesiones de la piel, una forma de linfocito más variable y una mediana de supervivencia más corta (13 meses) con respuestas mínimas a la quimioterapia.[13]
Las exploraciones por tomografía computarizada (TC) presentan una función muy limitada para el seguimiento de pacientes luego de completar el tratamiento; la decisión de tratar la recaída se determinó mediante TC o ecografía en solo 2 de 176 pacientes en 3 ensayos prospectivos del German CLL Study Group.[14]
Bibliografía
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  3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  4. Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlled clinical trial. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 319 (14): 902-7, 1988. [PUBMED Abstract]
  5. Griffiths H, Brennan V, Lea J, et al.: Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 73 (2): 366-8, 1989. [PUBMED Abstract]
  6. Weeks JC, Tierney MR, Weinstein MC: Cost effectiveness of prophylactic intravenous immune globulin in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 325 (2): 81-6, 1991. [PUBMED Abstract]
  7. Maddocks-Christianson K, Slager SL, Zent CS, et al.: Risk factors for development of a second lymphoid malignancy in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 139 (3): 398-404, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Robertson LE, Pugh W, O'Brien S, et al.: Richter's syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol 11 (10): 1985-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  9. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000. [PUBMED Abstract]
  10. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Kaufman M, Limaye SA, Driscoll N, et al.: A combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone effectively treats immune cytopenias of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 50 (6): 892-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  12. Cheson BD, Frame JN, Vena D, et al.: Tumor lysis syndrome: an uncommon complication of fludarabine therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 16 (7): 2313-20, 1998. [PUBMED Abstract]
  13. Hoyer JD, Ross CW, Li CY, et al.: True T-cell chronic lymphocytic leukemia: a morphologic and immunophenotypic study of 25 cases. Blood 86 (3): 1163-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  14. Eichhorst BF, Fischer K, Fink AM, et al.: Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a meta-analysis. Blood 117 (6): 1817-21, 2011. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfocítica crónica en estadio 0

Debido a la naturaleza poco activa de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en estadio 0, no se aconseja tratamiento con quimioterapia, y la observación es el abordaje más aceptado.[1] En el French Cooperative Group sobre la LLC, se asignó al azar a 1535 pacientes con enfermedad en estadio A sin tratamiento previo a recibir clorambucilo o ningún tratamiento inmediato, y no se encontró una ventaja en la supervivencia en el grupo tratado con clorambucilo.[2][Grado de comprobación: 1iiA] En un metanálisis de 6 ensayos con clorambucilo de terapia inmediata versus diferida (que incluyó el ensayo anteriormente mencionado del French Cooperative Group) no se observó diferencia en la supervivencia general a 10 años.[3][Grado de comprobación: 1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con los análogos nucleosídicos o cualquier otra estrategia nueva, como el ibrutinib, sería superior a la observación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Casper JT: Prognostic features of early chronic lymphocytic leukaemia. International Workshop on CLL. Lancet 2 (8669): 968-9, 1989.
  2. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfocítica crónica en estadios I, II, III y IV

Depuración de la enfermedad residual mínima

Las mejorías en las tasas de respuesta a regímenes más intensivos ha potenciado la depuración de la enfermedad residual mínima (ERM). En un estudio prospectivo con 493 pacientes, la depuración de la ERM fue un factor pronóstico independiente de la supervivencia general (SG) mediante análisis multivariado.[1] El criterio indirecto de valoración de depuración de la enfermedad residual, si bien es pronóstico,[1,2] no mostró que mejora la supervivencia en un ensayo prospectivo aleatorizado. En el estudio necesario se incluirían aquellos pacientes que no logran depurar completamente la médula con el tratamiento de inducción y, luego, durante la recidiva se asignarían al azar a más tratamientos alternativos versus el mismo tratamiento, y se usaría la SG como criterio de valoración primario.[3,4]

Selección de opciones de tratamiento

A continuación se describen principios generales en los que se ofrece una secuencia para el uso de las opciones terapéuticas disponibles ante la ausencia de ensayos aleatorizados en los que se establezca una comparación entre los inhibidores de los receptores de células B nuevos y los inhibidores de bcl-2 con los anticuerpos monoclonales nuevos y otros fármacos de quimioterapia convencional:
  • Pese a que hay muchas opciones adicionales, los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que están asintomáticos o tienen una afectación mínima a menudo se someten a observación fuera del ámbito de un ensayo clínico. El tratamiento suele comenzar cuando el paciente presenta citopenias pronunciadas, o cuando se torna lo suficientemente sintomático como para que su calidad de vida se afecte de manera notable, como sucede con la linfadenopatías voluminosas en crecimiento o por síntomas debilitantes.
  • Debido a que no se ha encontrado un tratamiento curativo, se recomienda una terapia inicial que aumente al máximo la eficacia (con mejoría de la SG), mientras que produzca la menor toxicidad global posible, a corto y largo plazo.
  • Los fármacos antineoplásicos estándar, como la fludarabina, la bendamustina, la ciclofosfamida y el clorambucilo inducen mutaciones en el genoma que se manifiestan como fenotipos más malignos y resistentes al tratamiento después de una recidiva, y es posible que produzcan neoplasias malignas secundarias.
    • Evitar los alquilantes y análogos de las purinas también previene las citopenias prolongadas y las infecciones recidivantes, persistentes y en ocasiones mortales que se observan después del tratamiento con estos fármacos.
    • Evitar los antineoplásicos de inducción, siempre que sea posible, es el nuevo paradigma de terapia secuencial para la LLC.
  • Entre los nuevos productos biológicos, solo el ibrutinib (el inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton) está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos como monoterapia de primera línea para todos los pacientes con diagnóstico nuevo de LLC que requieran tratamiento.
Opciones de tratamiento
  1. Observación.[5]
    Fuera del ámbito de un ensayo clínico, la observación es el tratamiento para los pacientes asintomáticos o escasamente afectados con LLC. No hay datos que indiquen daño alguno en demorar la terapia hasta que el paciente se torne sintomático o desarrolle citopenias graves a pesar del apoyo de los factores del crecimiento. Debido a que la tasa de progresión podría variar de paciente a paciente, con amplios períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas, se requiere de observaciones frecuentes y cuidadosas para controlar el curso clínico. Un nomograma que permite predecir el tiempo hasta el primer tratamiento depende del número de sitios con ganglios linfáticos, el tamaño de los ganglios linfáticos cervicales, la concentración de lactato-deshidrogenasa, el estado de mutaciones de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgVH) y la presencia de deleciones en 11q- o 17p- determinadas mediante análisis de hibridación fluorescente in situ (HFIS).[6]
  2. Ibrutinib. El ibrutinib es un inhibidor irreversible selectivo de la tirosina-cinasa de Bruton, una molécula de señalización que se ubica secuencia arriba en la cadena de señalización del receptor de células B. En ensayos de pacientes sin tratamiento previo y de pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento, se mostraron respuestas duraderas al fármaco oral en estudios de fase I y II.[7,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
    En un ensayo de fase Ib–II (NCT01105247) con 85 pacientes de LLC recidivante o resistente al tratamiento, se observó una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) de 75 % a los 26 meses; en el ensayo se incluyó a pacientes con 17p- o con resultado de HFIS sin mutación en IgVH.[9][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Los pacientes que suspendieron temprano el ibrutinib debido a la progresión de la enfermedad o por intolerancia al fármaco presentaron desenlaces muy deficientes atribuidos sobre todo a factores prexistentes de pronóstico adverso.[10,11]
    En un ensayo prospectivo aleatorizado con 391 pacientes de LLC o linfoma linfocítico de células pequeñas recidivantes o resistentes al tratamiento, se comparó ibrutinib con ofatumumab. Durante una mediana de seguimiento de 9,4 meses, la SG a 12 meses fue mejor para ibrutinib (90 vs. 81 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,43; P = 0,005).[12][Grado de comprobación: 1iiA] Se observaron desenlaces similares en los pacientes con enfermedad resistente a los análogos de las purinas o quienes tenían una deleción cromosómica en 17p.
    En un ensayo prospectivo aleatorizado con 269 pacientes de 65 años o más sin tratamiento previo se comparó ibrutinib con clorambucilo. Después de una mediana de seguimiento de 18 meses, la SG a 2 años favoreció al ibrutinib (98 vs. 85 %) (CRI, 0,16; IC 95 %, 0,05–0,56, P = 0,001).[13][Grado de comprobación: 1iiA]
    En un ensayo prospectivo aleatorizado con 578 pacientes tratados antes, se comparó ibrutinib más bendamustina más rituximab con bendamustina más rituximab. Después de una mediana de seguimiento de 17 meses, la SSP favoreció el grupo de combinación de ibrutinib a los 18 meses (79 vs. 24 %) (CRI, 0,20; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,15–0,27, P = 0,0001).[14][Grado de comprobación: 1iDiii]
    En un estudio multicéntrico de fase II (NCT01744691), se incluyeron 144 pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, que presentaban la deleción 17p. Después de una mediana de seguimiento de 27,6 meses, la tasa de respuesta objetiva fue de 83 % (IC 95 %, 76–89 %), la SSP a 2 años fue 63 % (IC 95 %, 54–70 %) y la SG a 2 años fue de 75 % (67–81 %).[15][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
    Estos ensayos establecen el fundamento para el uso de ibrutinib en la primera línea de tratamiento para pacientes de LLC; en particular, para pacientes de riesgo alto con enfermedad que presenta la deleción 17p. En estos ensayos también se establece el uso de ibrutinib para pacientes con enfermedad recidivante.
  3. Rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD20.[16-20] Cuando se utiliza solo, se requiere de dosis más altas de rituximab o un aumento en la frecuencia o duración de la terapia para obtener respuestas comparables a las vistas en otros linfomas de crecimiento lento.
    En un estudio prospectivo de 263 pacientes que alcanzaron respuesta parcial o completa luego del primer o segundo ciclo de terapia de inducción, se asignó al azar a los pacientes para que se sometieran a 2 años de terapia de mantenimiento con rituximab versus observación. Después de una mediana de seguimiento de 34 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo que recibió rituximab y fue de 47,0 versus 35,5 meses (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,33–0,75; P = 0,0008) pero no hubo diferencias en la SG.[21][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  4. Obinutuzumab. El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20.
    En un ensayo aleatorizado prospectivo (NCT01010061), se asignó al azar a 781 pacientes con problemas médicos coexistentes sin tratamiento previo a clorambucilo y obinutuzumab, versus clorambucilo y rituximab, versus clorambucilo solo.[22] La mediana de SSP fue mejor en el grupo de obinutuzumab (26,7 meses) versus la del grupo de rituximab (16,3 meses) versus la del grupo de clorambucilo solo (11,1 meses) (CRI, 0,18; IC, 0,13–0,24; P < 0,001) en el grupo de obinutuzumab y clorambucilo versus clorambucilo solo; en el grupo de rituximab y clorambucilo versus clorambucilo solo (CRI, 0,44; IC 95 %, 0,34–0,57; P < 0,001). La SG a 2 años mejoró significativamente en el grupo de obinutuzumab (91 %) versus el grupo de clorambucilo solo (80 %) (CRI, 0,41; IC 95 %, 0,23–0,74, P = 0,002). Los pacientes que recibieron obinutuzumab no prolongaron su supervivencia en comparación con aquellos a los que se les administró rituximab solo.[22][Grado de comprobación: 1iiA]
  5. Ofatumumab. El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20.
    En un ensayo prospectivo aleatorizado con 447 pacientes sin tratamiento previo se comparó ofatumumab más clorambucilo con clorambucilo solo. Después de una mediana de seguimiento de 2 años, la mediana de SSP favoreció al grupo de ofatumumab a los 22,4 versus 13,1 meses (CRI, 0,57; IC 95 %, 0,45–0,72, P = 0,0001), pero sin diferencia en la SG.[23][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    En un ensayo prospectivo aleatorizado con 474 pacientes tratados antes, que alcanzaron una remisión parcial o completa con quimioterapia de segunda o tercera línea, se los asignó al azar a 2 años de terapia de mantenimiento con ofatumumab versus observación. Después de una mediana de seguimiento de 19 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo de mantenimiento con ofatumumab a los 29,4 meses versus 15,2 meses (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,38–0,66, P < 0,0001), pero no hubo diferencia en la SG.[24][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  6. Venetoclax. El venetoclax es un inhibidor altamente selectivo de BCL2.
    En unos estudios de fase I y II, pacientes previamente tratados recibieron venetoclax; esto produjo una tasa de respuesta de 80 %, incluso en pacientes con pronóstico adverso y resistencia a la fludarabina o con la deleción 17p.[25-27][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estos datos condujeron a la aprobación de la FDA de su uso para la enfermedad recidivante.
  7. Idelalisib. El idelalisib es un inhibidor oral de la isoforma δ de la fosfatidilinositol 3-cinasa, que está en la secuencia en cadena del receptor de células B.
    En un ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y prospectivo (NCT01539512), se administró rituximab e idelalisib versus rituximab y placebo a 220 pacientes tratados principalmente con regímenes a base de fludarabina y con problemas médicos coexistentes, como insuficiencia renal.[28] Después de una mediana de seguimiento menor de 1 año, la tasa de SSP a las 24 semanas favoreció al grupo de rituximab e idelalisib (93 %) versus el grupo de rituximab y placebo (46 %) (CRI, 0,15; IC 95 %, 0,08–0,28; P < 0,001), y la tasa de SG a 1 año fue significativamente mejor en el grupo de rituximab e idelalisib (92 %) versus el grupo de rituximab y placebo (80 %) (CRI, 0,28; IC 95 %, 0,09–0,86; P = 0,02).[28][Grado de comprobación: 1iA] En un estudio de fase II de 64 pacientes sin tratamiento previo, la combinación de idelalisib más rituximab produjo una tasa de SSP de 83 % a los 3 años.[29][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  8. Alquilantes orales con corticoesteroides o sin estos.[30]
    El French Cooperative Group sobre la LLC asignó al azar a 1535 pacientes sin tratamiento previo con enfermedad en estadio A a recibir clorambucilo o ningún tratamiento inmediato; no encontró ninguna ventaja para la supervivencia con el clorambucilo.[31][Grado de comprobación: 1iiA] En un metanálisis de seis ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus demorada (como el ensayo mencionado más arriba del French Cooperative Group), no se observó diferencia en la SG a 10 años.[5][Grado de comprobación: 1iiA]
  9. Análogos de las purinas.[32-37]
    En varios ensayos aleatorizados, se compararon los análogos de las purinas con clorambucilo; con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, o con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) en pacientes sin tratamiento previo.[38-42] En todos estos ensayos se observaron tasas de respuesta más altas o equivalentes de los análogos de las purinas y en la mayoría se observó una mejora en la SSP; en uno, se alcanzó un grado de significación de la SG que favoreció la fludarabina.[38,40-44][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    En una comparación de clorambucilo versus fludarabina, luego de una mediana de seguimiento de 15 años, se observó en los pacientes una mejoría en la mediana de SG con la fludarabina de 63 meses versus 59 meses (P = 0,04) y una mejora en el porcentaje de pacientes vivos a los 8 años (31 vs. 19 %, P = 0,04).[43][Grado de comprobación: 1iiA] En todos los ensayos se demostró que los análogos de las purinas tenían efectos tóxicos más altos, sobre todo infecciones granulocitopénicas, infecciones por herpes, anemia hemolítica autoinmunitaria y trombocitopenia persistente.[45] El aumento del riesgo de infección puede persistir durante meses o años después del tratamiento con un análogo de las purinas.[44,46]
    A pesar de la carencia de pruebas empíricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de trimetoprim con una sulfamida durante la terapia y luego por 6 a 12 meses, como una forma de prevenir la infección por Pneumocystis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (por ejemplo, aciclovir) contra los virus del herpes.[46] Los análogos de las purinas ocasionan menos caída del pelo o náuseas que la terapia combinada que incluye alquilantes y antraciclinas.[41]
  10. Bendamustina. La bendamustina es un fármaco citotóxico con propiedades bifuncionales de un alquilante y un análogo de las purinas.[47] En los pacientes con tratamiento previo o sin este, la bendamustina con el rituximab mostraron tasas de respuesta de alrededor de 70 a 90 %.[48,49][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
    En una comparación aleatorizada con clorambucilo en 319 pacientes previamente tratados, la bendamustina mostró una mejor tasa de respuesta (68 vs. 31 %, P < 0,0001) y SSP (21,6 meses vs. 8 meses) con una mediana de seguimiento de 35 meses.[50][Grado de comprobación: 1iiDiii] El German CLL Study Group comparó la bendamustina y el rituximab (BR) versus fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) como tratamiento de primera línea en pacientes con LLC que necesitaban tratamiento. Después de una mediana de seguimiento de 37,1 meses, la mediana de SSP fue mejor para el grupo de FCR (55,2 vs. 41,7 meses; CRI, 1,64; IC 90 %, 1,31–2,06, P = 0,001), pero no hubo diferencia en la SG a 3 años (91 vs. 92 %, no significativa).[51][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    En los pacientes mayores de 65 años, no hubo diferencias en la SSP entre los dos grupos, pero ocurrieron más infecciones con FCR que con BR (infección de grado 3 a 5, 47 vs. 27 %).
  11. Lenalidomida. La lenalidomida es un inmunomodulador oral con tasas de respuesta de más de 50 %, con rituximab o sin este, en pacientes con enfermedad con tratamiento previo o sin este.[52-57][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Con este fármaco, se recomiendan enfoques prolongados, de dosis bajas y atención para prevenir el síndrome de lisis tumoral.[52,58] En los pacientes de LLC, permanecen sin definir la terapia combinada y los efectos tóxicos a largo plazo por el uso de la lenalidomida (como un aumento de la mielodisplasia, que se observa en los pacientes de mieloma).
  12. Quimioterapia combinada.
    La quimioterapia combinada se utilizó en un ensayo con 817 pacientes en el que se comparó FCR con fludarabina más ciclofosfamida (FC); en el momento de una mediana de seguimiento de 5,9 años, se observó una mejora en la SG a 6 años con la combinación de rituximab (69 vs. 62 %) (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,54–0,89; P = 0,001).[59][Grado de comprobación: 1iiA] El FCR nunca se ha comparado con la conducta expectante de manera inicial en los pacientes asintomáticos o mínimamente afectados. La mejora en las tasas de respuesta de regímenes más intensos ha potenciado la depuración de ERM. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado no se logró comprobar que el criterio indirecto de valoración de la depuración de la ERM es un sustituto válido para la mejora de la supervivencia; en el estudio necesario, se incluirían aquellos pacientes que no logran depurar completamente la médula con el tratamiento de inducción y, luego, durante la recidiva se asignarían al azar a más tratamientos alternativos versus el mismo tratamiento y se usaría la SG como criterio de valoración primario.[3,4] Se observa una incidencia acumulada de 6 a 8 % para mielodisplasia entre los 5 y 7 años en pacientes que recibieron FC, con rituximab o sin este.[60,61]
    Otros regímenes de quimioterapia combinada son los siguientes:
    • FCR.[59,62-65]
    • Fludarabina más rituximab según se observa en los ensayos CLB-9712 (NCT00003248) y CLB-9011.[66]
    • FC versus FCR.[67,68]
    • Pentostatina más ciclofosfamida más rituximab por ejemplo, según se observa en el ensayo MAYO-MC0183 (NCT00201721).[69,70]
    • Ofatumumab más FC.[71]
    • CVP: ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[72]
    • CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[73]
    • FC versus fludarabina, por ejemplo, según se observa en el ensayo E2997 (NCT00003764) y el ensayo LRF-CLL4 (NCT00004218).[74,75]
    • Fludarabina más clorambucilo, por ejemplo, según se observa en el ensayo CLB-9011.[76]
    En un metanálisis de 10 ensayos en el que se comparó la quimioterapia combinada (antes de que el rituximab estuviese disponible) con clorambucilo solo, no se observó ninguna diferencia en la SG a 5 años.[5][Grado de comprobación: 1iiA]
  13. Radioterapia dirigida al campo comprometido. Las dosis relativamente bajas de radioterapia afectarán una respuesta excelente durante meses o años. Algunas veces la radioterapia dirigida a una zona ganglionar o el bazo dará como resultado un efecto fuera del campo irradiado (es decir, la reducción de los tumores de ganglios linfáticos en sitios no tratados).
  14. Alemtuzumab. El alemtuzumab, el anticuerpo monoclonal dirigido al CD52, muestra actividad en el entorno de la enfermedad resistente a la quimioterapia en los pacientes de riesgo alto sin tratamiento, con deleciones en 17p o mutación en p53.[77-79] Para el alemtuzumab, como fármaco único, se prefiere la ruta de administración subcutánea en lugar de la intravenosa, debido a que la eficacia es similar y los efectos adversos son menores, lo que incluye menos reacciones alérgicas graves lo cual se mostró en algunos estudios no aleatorizados.[79-83]
    En un régimen combinado, el alemtuzumab subcutáneo más la fludarabina (con ciclofosfamida o sin esta) o alemtuzumab intravenoso más fármacos alquilantes, ha resultado en un exceso de efectos tóxicos infecciosos y muertes, sin mostrar mejoría compensatoria en cuanto a eficacia en tres ensayos de fase ll y en un ensayo aleatorizado.[84-86][Grado de comprobación: 3iiiDiv]; [87][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    En un estudio prospectivo aleatorizado, 335 pacientes con tratamiento previo recibieron alemtuzumab intravenoso más fludarabina versus fludarabina sola. Durante una mediana de seguimiento de 30 meses, la combinación de fludarabina más alemtuzumab intravenoso tuvo un una mejor SSP con una mediana de 23,7 meses versus 16,5 meses (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,47–0,80; P = 0,0003); y una SG mejor, con una mediana no alcanzada versus 52,9 meses (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,45–0,94; P = 0,021).[88][Grado de comprobación: 1iiA] Se ha visto una inmunodepresión profunda y prolongada, que demanda vigilancia de una reactivación del citomegalovirus y profilaxis para las infecciones por Pneumocystis y virus de herpes.[89,90] La profilaxis antibiótica incluye el trimetoprim y sulfametoxazol, el itraconazol y el aciclovir (o ganciclovir) para la citomegaloviremia asintomática.
    El alemtuzumab ya no está disponible comercialmente en los Estados Unidos para indicaciones de neoplasias pero se puede obtener de la compañía farmacéutica para uso compasivo (ver documento en inglés U.S. Campath Distribution ProgramNotificación de salida).
  15. Trasplantes de médula ósea y células madre periféricas. Los trasplantes de médula ósea y de células madre periféricas están bajo evaluación clínica.[91-97]
    En un ensayo aleatorizado prospectivo, a 241 pacientes sin tratamiento previo, menores de 66 años y con enfermedad en estadio avanzado, se les administró tratamiento de inducción con un régimen a base de CHOP seguido de fludarabina.[98] Los pacientes que respondieron completamente (105 pacientes) se asignaron al azar a someterse a un trasplante autógeno de células madre (TACM) u observación, mientras que los otros 136 pacientes se asignaron al azar a recibir reinducción de dexametasona, Aracytin (citarabina) en dosis altas y cisplatino, seguida de TACM o FC. Si bien la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años favoreció el uso de TACM en aquellos con respuesta completa, no hubo diferencia en la SG en ninguna de las comparaciones aleatorizadas.[98][Grado de comprobación: 1iiDi]
    Los pacientes con factores pronósticos adversos, tienen muchas probabilidades de morir por LLC. Estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que emplean altas dosis de quimioterapia e inmunoterapia con trasplante mielosupresor y no mielosupresor de células madres periféricas autógenas.[91-96,99-106] Aunque la mayoría de los pacientes que logran una remisión completa luego de un TACM eventualmente presentan recaídas,[97] la meseta de supervivencia del apoyo alogénico con células madre indica un efecto adicional de injerto contra leucemia.[106] En una serie (NCT00281983) de 90 pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento que se sometieron a TACM, se informó una tasa de SG a 6 años de 58 % y una tasa de SSC a 6 años de 38 %, que incluyó a aquellos pacientes con los peores factores pronósticos (como la mutación en el gen TP53).[107][Grado de comprobación: 3iiiD] Los pacientes que recaen después de un TACM pueden responder bien y en forma duradera con los regímenes de rescate.[108]
  16. Células T autógenas dirigidas a objetivos específicos de antígenos. Se modificaron células T autógenas mediante un vector lentiviral a fin de incorporar una especificidad del receptor por el antígeno de células B CD19 y, luego, se administraron mediante infusión en un paciente previamente tratado.[109] La respuesta sorprendente que duró 6 meses ha dado lugar a ensayos más grandes con este concepto.[109][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En ensayos clínicos en curso, se prueba el concepto de células T dirigidas a objetivos de antígenos específicos con receptores de antígenos quiméricos genotecnológicos (llamados CAR).[110]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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  73. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from two randomized clinical trials. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Leuk Lymphoma 13 (5-6): 449-56, 1994. [PUBMED Abstract]
  74. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al.: Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 793-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  75. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al.: Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 370 (9583): 230-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  76. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Therapy-related myeloid leukemias are observed in patients with chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine and chlorambucil: results of an intergroup study, cancer and leukemia group B 9011. J Clin Oncol 20 (18): 3878-84, 2002. [PUBMED Abstract]
  77. Moreton P, Kennedy B, Lucas G, et al.: Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 23 (13): 2971-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  78. Parikh SA, Keating MJ, O'Brien S, et al.: Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, alemtuzumab, and rituximab for high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2062-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  79. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al.: Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol 30 (14): 1647-55, 2012. [PUBMED Abstract]
  80. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al.: Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 3994-4001, 2009. [PUBMED Abstract]
  81. Cortelezzi A, Pasquini MC, Gardellini A, et al.: Low-dose subcutaneous alemtuzumab in refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a prospective, single-arm multicentre study. Leukemia 23 (11): 2027-33, 2009. [PUBMED Abstract]
  82. Osterborg A, Foà R, Bezares RF, et al.: Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 23 (11): 1980-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  83. Gritti G, Reda G, Maura F, et al.: Low dose alemtuzumab in patients with fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 53 (3): 424-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  84. Lin TS, Donohue KA, Byrd JC, et al.: Consolidation therapy with subcutaneous alemtuzumab after fludarabine and rituximab induction therapy for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final analysis of CALGB 10101. J Clin Oncol 28 (29): 4500-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  85. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al.: Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2085-93, 2011. [PUBMED Abstract]
  86. Lepretre S, Aurran T, Mahé B, et al.: Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood 119 (22): 5104-10, 2012. [PUBMED Abstract]
  87. Geisler CH, van T' Veer MB, Jurlander J, et al.: Frontline low-dose alemtuzumab with fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival in high-risk CLL. Blood 123 (21): 3255-62, 2014. [PUBMED Abstract]
  88. Elter T, Gercheva-Kyuchukova L, Pylylpenko H, et al.: Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 12 (13): 1204-13, 2011. [PUBMED Abstract]
  89. Elter T, Vehreschild JJ, Gribben J, et al.: Management of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Ann Hematol 88 (2): 121-32, 2009. [PUBMED Abstract]
  90. Byrd JC, Peterson BL, Rai KR, et al.: Fludarabine followed by alemtuzumab consolidation for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final report of Cancer and Leukemia Group B study 19901. Leuk Lymphoma 50 (10): 1589-96, 2009. [PUBMED Abstract]
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  97. Dreger P, Döhner H, McClanahan F, et al.: Early autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of the German CLL Study Group CLL3 trial. Blood 119 (21): 4851-9, 2012. [PUBMED Abstract]
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  99. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (16): 3819-29, 2005. [PUBMED Abstract]
  100. Toze CL, Dalal CB, Nevill TJ, et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: outcome in a 20-year cohort. Br J Haematol 158 (2): 174-85, 2012. [PUBMED Abstract]
  101. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, et al.: Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 105 (1): 397-404, 2005. [PUBMED Abstract]
  102. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, et al.: Graft-versus-leukaemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 137 (4): 355-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  103. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al.: Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 26 (30): 4912-20, 2008. [PUBMED Abstract]
  104. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, et al.: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: a retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol 26 (31): 5094-100, 2008. [PUBMED Abstract]
  105. Malhotra P, Hogan WJ, Litzow MR, et al.: Long-term outcome of allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: analysis after a minimum follow-up of 5 years. Leuk Lymphoma 49 (9): 1724-30, 2008. [PUBMED Abstract]
  106. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al.: Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 116 (14): 2438-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  107. Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, et al.: TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG CLL3X trial. Blood 121 (16): 3284-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  108. Rozovski U, Benjamini O, Jain P, et al.: Outcomes of Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia and Richter's Transformation After Transplantation Failure. J Clin Oncol 33 (14): 1557-63, 2015. [PUBMED Abstract]
  109. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 365 (8): 725-33, 2011. [PUBMED Abstract]
  110. Maus MV, Grupp SA, Porter DL, et al.: Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies. Blood 123 (17): 2625-35, 2014. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfocítica crónica recidivante o resistente al tratamiento

Los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o resistente al tratamiento son aptos para participar en ensayos clínicos o se les puede ofrecer terapias alternativas como se describe en la sección de opciones de tratamiento para la LLC en estadios I, II, III y IV. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento en la sección de este sumario Leucemia linfocítica crónica en estadios I, II, III y IV).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias bibliográficas clave para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

Los miembros del Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual y las opciones de tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Después de cada referencia, se mencionan las secciones dentro del sumario en donde se citó dicha referencia.

Modificaciones a este sumario (02/22/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Información general sobre la leucemia linfocítica crónica
Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2019 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica son:
  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-llc-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
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