lunes, 2 de diciembre de 2019

Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre los tumores carcinoides gastrointestinales

Datos epidemiológicos

En el orden mundial, la incidencia ajustada por edad de los tumores carcinoides es cerca de 2 por cada 100 000 personas.[1,2] La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 61,4 años.[3] Los tumores carcinoides representan cerca del 0,5 % de todos los diagnósticos nuevos de neoplasias malinas.[2,3]

Características anatómicas

Los tumores carcinoides son tumores poco comunes de crecimiento lento que se originan en las células del sistema neuroendocrino difuso. Se presentan con mayor frecuencia en los tejidos que se derivan del intestino embrionario. Los tumores del intestino primitivo anterior que constituyen hasta el 25 % de los casos, surgen en el pulmón, el timo, el estómago o el duodeno proximal. Los tumores del intestino primitivo medio que constituyen hasta 50 % de los casos, surgen en el intestino delgado, el apéndice o el colon proximal. Los tumores del intestino primitivo posterior, que constituyen casi 15 % de los casos, surgen en el colon distal o el recto.[4] Otros sitios de origen incluyen la vesícula biliar, los riñones, el hígado, el páncreas, los ovarios y los testículos.[3-5]
Los tumores carcinoides gastrointestinales, en especial, los tumores del intestino delgado, por lo general se relacionan con otros cánceres. Los cánceres sincrónicos o metacrónicos se presentan en casi 29 % de los pacientes con carcinoides del intestino delgado.[3] Sin embargo, es posible que la relación se deba en parte al descubrimiento fortuito de los tumores carcinoides de crecimiento lento que se encuentran durante la estadificación o investigación de síntomas de otros tumores.

Características histológicas

El término carcinoide se debe usar para los tumores neuroendocrinos (TNE) bien diferenciados o carcinomas del tracto gastrointestinal solamente, el término no se debe usar para describir los tumores neuroendocrinos pancreáticos o los tumores de células de los islotes.[6] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de los tumores neuroendocrinos del páncreas [tumores de células de los islotes]). Los datos relacionados con los tumores carcinoides y otros TNE, como los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados, se combinan en algunos estudios clínicos y epidemiológicos lo que da lugar a dificultades para hacer análisis independientes. Hay más de 14 tipos celulares que producen hormonas diferentes que se presentan en todo el tracto gastrointestinal de manera no aleatorizada.[7] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales). A pesar de que el origen celular de los TNE del tracto gastrointestinal es incierto, las expresiones persistentes de las citoqueratinas en los TNE y la expresión de la proteína homeodominio 2 relacionada con el caudal (proteína CdX2), un factor de transcripción intestinal de los tumores endocrinos del intestino delgado, indica un origen a partir de una célula precursora epitelial.[8]
La mayoría de los TNE de los intestinos delgado y grueso se presentan de forma esporádica, mientras que otros se presentan en el marco de un síndrome neoplásico hereditario como el de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1) o neurofibromatosis tipo 1 (NF1) (por ejemplo, tumores de células G productores de gastrina y tumores de células D productores de la somatostatina en el duodeno, respectivamente).[9] La multifocalidad tumoral es la regla en el marco de la hiperplasia celular neuroendocrina, pero la multifocalidad se encuentra en alrededor de un tercio de los pacientes con tumores de células enterocromafines pequeñas en ausencia de factores proliferativos o genéticos; los estudios de clonalidad indican que la mayoría de estas neoplasias son lesiones primarias independientes.[10,11] Es posible que los carcinoides gástricos se relacionen con gastritis atrófica crónica.[7]

Características histopatológicas

Los tumores carcinoides individuales presentan características histológicas e inmunohistoquímicas de acuerdo con su ubicación anatómica y el tipo de célula endocrina. Sin embargo, todos los carcinoides comparten características patológicas comunes que los caracterizan como TNE bien diferenciados.[5] En la pared gástrica o intestinal, los carcinoides quizá se manifiesten como nódulos firmes blancos, amarillos o grises, también pueden ser masas intramurales o sobresalir hacia el lumen como nódulos polipoides; es posible que la mucosa gástrica o intestinal superpuesta esté intacta o presente ulceración focal.
La células neuroendocrinas tienen núcleos uniformes y citoplasma granular abundante o tinción tenue (clara), que se presentan como agregados sólidos o trabeculares pequeños o están dispersos entre otras células; ello puede hacer que sean difícil de reconocer en secciones teñidas con hematoxilina y eosina; la inmunotinción hace posible su identificación exacta.[12] En el orden ultraestructural, las células neuroendocrinas contienen gránulos citoplasmáticos secretorios de centro denso unidos a la membrana (diámetro >80 nm) y también podrían tener pequeñas vesículas claras (diámetro, 40–80 nm) que corresponden a las vesículas sinápticas de las neuronas.

Características genéticas y moleculares

Ocasionalmente, los carcinoides gastrointestinales se presentan vinculados con síndrome hereditarios como el NEM1 y la NF1.[13-15]
El síndrome NEM1 es el resultado de alteraciones en el gen MEN1 ubicado en la región cromosómica 11q13. (Para obtener más información en inglés consultar el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias). La mayoría de los carcinoides relacionados con el NEM1 parecen originarse en el intestino primitivo anterior.[13] La NF1 es un trastorno genético autosómico dominante causado por una alteración del gen NF1 en el cromosoma 17q11.[16] Los carcinoides en pacientes con FN1 parecen surgir principalmente en la región periampular.[5,17,18]
En los carcinoides gastrointestinales esporádicos, se han encontrado numerosos desequilibrios cromosómicos mediante análisis comparativo de hibridación genómica. Los más comunes son las ganancias que comprometen los cromosomas 5, 14, 17 (en especial, 17q) y 19, y pérdidas que comprometen los cromosomas 11 (en especial, 11q) y 18.[19,20]
La mutación génica que se informa con mayor frecuencia en los carcinoides gastrointestinales es la β-catenina (CTNNB1). En un estudio, las mutaciones de la β-catenina en el exón 3 se encontraron en 27 (37,5 %) de 72 casos.[21]
Sin embargo, no se ha identificado aún un marcador genético constante para el pronóstico de los carcinoide gastrointestinales.[9] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales).

Síndrome carcinoide

El síndrome carcinoide que se presenta en menos de 20 % de los pacientes con tumores carcinoides, ocurre como consecuencia de la liberación en la circulación sistémica de aminas vasoactivas con degradación metabólica. Se relaciona con rubefacción facial, dolor abdominal y diarrea, broncoconstricción y cardiopatía carcinoide.[22,23] Debido a que el hígado metaboliza de manera eficaz las aminas vasoactivas, resulta poco común que se presente un síndrome carcinoide en ausencia de metástasis hepáticas. Entre las excepciones están las circunstancias en que la sangre venosa que sale de un tumor entra directamente a la circulación sistémica (por ejemplo, carcinoides ováricos o pulmonares primarios, compromiso pélvico o retroperitoneal por metástasis o carcinoides del intestino delgado localmente invasivos, o metástasis óseas extensas).
La cardiopatía carcinoide surge en más de un tercio de los pacientes con síndrome carcinoide. Desde el punto de vista patológico, las válvulas cardíacas se tornan gruesas debido a fibrosis y las válvulas tricúspide y pulmonar se ven afectadas aún más que las válvulas aórtica y mitral. Entre los síntomas están los siguientes:[22]
  • Regurgitación tricuspídea y pulmonar.
  • Estenosis pulmonar.
  • Insuficiencia mitral y aórtica.
  • Disrritmias cardíacas.
La cardiopatía carcinoide grave se relaciona con una supervivencia más corta. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos).

Características clínicas específicas al lugar

Las características clínicas de los carcinoides gastrointestinales varían de acuerdo con la ubicación anatómica y tipo celular.[5,12,24] La mayoría de los carcinoides del tracto gastrointestinal se ubican dentro de 3 pies (~90 cm) de la válvula ileocecal, y 50 % se encuentran en el apéndice.[25] Con frecuencia, se detectan de manera fortuita durante una cirugía por otro trastorno gastrointestinal o durante una operación de emergencia por apendicitis, hemorragia gastrointestinal o perforación.[26]

Carcinoides gástricos

La mayoría de los carcinoides gástricos son del tipo de células similares a las enterocromafines (CSE); con poca frecuencia se presentan otros tipos en el estómago. (Para obtener más información, consultar el Cuadro 1 en la sección de este sumario sobre Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales).
El carcinoide gástrico de células CSE tipo l, el más común, por lo general no presenta síntomas clínicos. Con frecuencia se descubre durante una endoscopia por reflujo, anemia u otras razones; y por lo general son multifocales. Se presentan con mayor frecuencia en mujeres (proporción mujer:hombre de 2,5:1) con una mediana de edad de 63 años; es posible que haya aclorhidria e hipergastrinemia o es habitual los indicios de hiperplasia de células G del antro.[5,24,27] La gastrina estimula estos tumores y surgen en el marco de una gastritis atrófica crónica del cuerpo, por lo general debido a anemia perniciosa autoinmune pero algunas veces ocasionada por infección por Helicobacter pylori.[9]
El carcinoide celular CSE tipo ll, el tipo más común de los carcinoides gástricos, se presenta a una media de edad de 50 años sin preferencia de sexo. La hipergastrinemia relacionada con la NEM1 y el síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) se cree que promueve la hiperplasia celular CSE que conduce a los tumores tipo ll.[27,28]
Los carcinoides celulares CSE tipo l y tipo ll hacen metástasis en menos de 10 % de los casos.[27,29] El carcinoide celular CSE tipo lll, el segundo tipo de carcinoide gástrico más común, se presenta por lo general en hombres (proporción, hombre:mujer 2,8:1) con una mediana de edad de 55 años.[27] No hay manifestaciones neuroendocrinas y los pacientes por lo general presentan signos y síntomas relacionados con un tumor de gran malignidad.[5,30]

Carcinoides duodenales

Los carcinoides duodenales comprenden solamente 2 a 3 % de los TNE gastrointestinales y se descubren de manera incidental o debido a los síntomas que provocan la producción hormonal o peptídica; los carcinoma duodenales también pueden surgir en la región periampular, obstruir la ampolla de Vater y producir ictericia.[3,5,31] La edad de presentación varía mucho (oscila entre 19–90 años; con una media de edad de 53 años).[15,32]
Los carcinoides duodenales más comunes son los tumores de células G que producen gastrina (~dos tercios) seguidos de los tumores de células D que producen somatostatina (~un quinto), que muy pocas veces produce manifestaciones sistémicas de exceso de somatostatina.[5,31,33]
La producción de gastrina por los carcinoides de células G (también llamados gastrinomas si las concentraciones de gastrina en el suero son elevadas) dan como resultado SZE en casi un tercio de los casos de tumores duodenales de células G.[24] Aunque los carcinoides de células G pueden ser esporádicos, 90 % de los pacientes con NEM1 los presentan.[5] Las manifestaciones clínicas de la elevación de la gastrina sérica incluyen las siguientes:
  • Náuseas.
  • Vómitos.
  • Dolor abdominal.
  • Hemorragia por úlceras pépticas múltiples y recidivantes.
  • Reflujo gastroesofágico por exceso en la producción de ácido.
  • Diarrea por hipergastrinemia.
El síntoma más común es el dolor abdominal; la combinación de dolor abdominal y diarrea está presente en 50 % de los pacientes. Al contrario de los gastrinomas esporádicos, que por lo general son lesiones solitarias, los gastrinomas en pacientes con NEM1 y SZE son por lo general múltiples y miden menos de 5 mm.[5]
Los tumores de células D que producen somatostatina se presentan exclusivamente dentro o alrededor de la ampolla de Vater y por lo menos 50 % de los pacientes con carcinoides de células D presentan NF1.[34] La mayoría de los pacientes con NF1 son mujeres negras y sus tumores se alojan en la región periampular.[15,32] Como resultado de su ubicación, estos tumores pueden ocasionar síntomas de obstrucción local y manifestaciones tales como ictericia, pancreatitis, o hemorragia. A pesar de que los carcinoides de células D producen somatostatina, las manifestaciones sistémicas de exceso de somatostatina como la esteatorrea, diarrea, diabetes mellitus, hipoclorhidria y aclorhidria, anemia y colelitiasis son poco comunes.[31]

Carcinoides del yeyuno e íleon

La mayoría de los carcinoides del yeyuno e íleon son argentafines, contienen sustancia P y son tumores de células EC que producen serotonina y generan un síndrome carcinoide cuando hay metástasis hepáticas o ganglionares retroperitoneales. Los tumores de células L, que producen polipéptidos similares al glucagón y polipéptidos pancreático o polipéptido YY, se presentan con menos frecuencia.[24] Los carcinoides del íleon surgen de manera preferente en el íleon terminal.[12] Los carcinoides del yeyuno y del íleon se presentan con igual frecuencia en hombres y mujeres en una media de edad de 65,4 años.[3] De manera similar a todos los carcinoides, los carcinoides del yeyuno y el íleon varían en su comportamiento biológico y capacidad de hacer metástasis. Típicamente, los carcinoides de células EC del intestino delgado hacen metástasis a los ganglios linfáticos y el hígado.[5] A veces los pacientes con estas lesiones son ser asintomáticos. El tumor primario tal vez cause una obstrucción del intestino delgado, isquemia o hemorragia y algunos pacientes se quejan de un largo precedente de dolor abdominal tipo cólico intermitente, pérdida de peso, fatiga, distensión abdominal, diarrea o náuseas y vómitos.[5,23,35]
Al momento del diagnóstico, los TNE del íleon (es decir, carcinoides más carcinomas neuroendocrinos precariamente diferenciados) por lo general miden más de 2 cm y tienen metástasis a los ganglios linfáticos regionales; hasta en 40 % de los casos, los tumores son multifocales.[12] En la evaluación inmunocitoquímica, las células contienen serotonina, sustancia P, calicreína y catecolaminas. Cerca de 20 % de los pacientes con TNE del íleon presentan metástasis en ganglios linfáticos regionales y el hígado. La mayoría de los carcinoides gastrointestinales segregan sus péptidos bioactivos y aminas en la circulación portal y la detoxificación hepática disminuye o anula los efectos de estos mediadores bioquímicos; de acuerdo con esto, el síndrome carcinoide (rubefacción, diarrea y fibrosis del endocardio) se presentan solamente en pacientes con metástasis del hígado ya que se evita la detoxificación hepática de la serotonina.

Carcinoides de apéndice

La mayoría de los carcinoides del apéndice son tumores de células EC que producen serotonina similares a los carcinoides que se presentan en el yeyuno y el íleon; los carcinoides del apéndice menos comunes son los tumores de células L similares a los del colon.[16] La comportamiento biológico de ambos tipos de células es muy diferente en el apéndice en comparación con los tumores del íleon y del colon fuera del apéndice. La mayoría de los carcinoides de apéndice tienen un curso clínico benigno y no hacen metástasis quizás porque una masa en el apéndice produce obstrucción, apendicitis y, ulteriormente, extirpación quirúrgica.[5,36] Aunque los carcinoides del apéndice se presentan en todas las edades, los pacientes con estos tumores tienden a ser más jóvenes que los pacientes con diagnóstico de otras neoplasias del apéndice o carcinoides en otros lugares. Se tienen informes de que los carcinoides del apéndice son más comunes en las mujeres.[3,5] Sin embargo, los patrones de edad y sexo podrían ser falsos, dado que reflejan un intervalo de edad más joven en pacientes que por lo general se someten a apendicetomía por apendicitis inflamatoria y el mayor número de apendicetomías esporádicas que se llevan a cabo en mujeres durante las operaciones pélvicas.

Carcinoides colorrectales

La mayoría de los carcinoides colorrectales se presentan en el recto; pocos surgen en el intestino ciego.[5] En el ciego, los carcinoides de células EC argentafines son los más comunes, son más escasos en el colon distal y muy poco comunes en el recto.[31] Los carcinoides del recto comprenden casi un cuarto de los carcinoides gastrointestinales y menos de 1 % de los cánceres rectales.[3,31] La mayoría de los carcinoides rectales presentan diferenciación de células L. La media de edad en los pacientes diagnosticados con carcinoide colónico es 66 años y para los carcinoides rectales es 56,2 años. Aunque el carcinoide colorrectal no muestra preferencia en cuanto al sexo, los carcinoides rectales son más comunes en la población negra.[3,37] Entre los síntomas típicos del carcinoide colónico están el dolor abdominal y la pérdida de peso, pero más de 50 % de los pacientes con carcinoides rectales son asintomáticos, y los tumores se descubren durante un examen rutinario del recto o un examen de detección mediante endoscopia.[24] Entre los síntomas del carcinoide rectal están la hemorragia, el dolor y el estreñimiento. La enfermedad metastásica del carcinoide colónico a veces produce síndrome carcinoide, mientras que la enfermedad metastásica por carcinoide rectal no está relacionada con el síndrome carcinoide.[5,38]

Diagnóstico: marcadores bioquímicos, imaginología y abordaje

Marcadores bioquímicos

Las investigaciones bioquímicas para el diagnóstico de los carcinoides gastrointestinales incluyen el uso de recolección durante 24 horas de ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) urinario que cuenta con una especificidad de cerca de 88 %, aunque se informa que la sensibilidad es de 35 %.[39-41] La prueba 5-HIAA conlleva mucho tiempo y requiere de una dieta que evite las comidas ricas en serotonina como los bananos, los tomates y las berenjenas.[42] También resulta útil la medición de la cromogranina A (CgA) en el plasma, que fue descrita por primera vez en un estudio sobre las secreciones de las glándulas suprarrenales en 1967 como fracciones de proteína soluble (que incluyen, CgB y CgC) de los gránulos cromafínes.[43] Aunque las concentraciones plasmáticas de la CgA es un marcador carcinoide muy sensibles, no son específicas debido que se elevan en otros tipos de TNE como los pancreáticos y los carcinomas de células pequeñas.[44-46] La CgA plasmática es un mejor marcador bioquímico de los carcinoides que el 5-HIAA urinario.[47] En numerosas investigaciones se reveló el vínculo entre las concentraciones plasmáticas de CgA y la gravedad de la enfermedad.[26] Sin embargo, a veces ocurren resultados positivos falsos de las concentraciones plasmáticas de CgA en pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones, según se informó incluso durante tratamientos cortos de dosis bajas.[48,49] Muchos otros marcadores bioquímicos están vinculados con los TNE (entre ellos, la sustancia P, la neurotensina, la bradicinina, la gonadotropina coriónica humana, el neuropéptido L y los polipéptidos pancreáticos) pero ninguno logra la especificidad o el valor predictivo de 5-HIAA o CgA.[44]

Imaginología

Las modalidades de imaginología para los carcinoides gastrointestinales incluyen el uso de centellografía de somatostatina con indio In 111 (111In)-octreotida; centellografía ósea con tecnecio Tc 99m-difosfonato de metileno (99mTc-MDP); centellografía con yodo I 123-metayodobencilguanidina (123I-MIBG); tomografía computarizada (TC); endoscopia capsular (EC); enteroscopia y angiografía.[26]
Centellografía con receptor de somatostatina
Hay cinco subtipos de receptores diferentes de la somatostatina (SSTR); más de 70 % de los TNE del tracto gastrointestinal y el páncreas expresan múltiples subtipos, con predominio del receptor subtipo 2 [sst(2)] y el receptor suntipo 5 [sst(5)].[50,51] El análogo radiomarcado sintético de SSTR 111In-DTP-d-Phe10-{octreotida} permite llevar a cabo un método importante, la centellografía con receptor de la somatostatina (CRS), para localizar tumores carcinoides, en especial, los tumores que expresan el sst(2) y el sst(5); la imaginología se logra en una sesión y los tumores primarios pequeños y las metástasis se diagnostican más pronto que con la imaginología convencional o técnicas de imaginología que requieren sesiones múltiples.[26,52,53] Se informa que la sensibilidad general de las exploraciones con octreotida es tan alta como de 90 %; sin embargo, los fallos en lograr la detección quizás sean el resultado de varios asuntos técnicos, tumor de tamaño pequeño o expresión inadecuada de los SSTR.[26,54]
Centellografía ósea
La centellografía ósea con 99mTc-MDP es la primera modalidad de imaginología para la identificación del compromiso óseo de los TNE y se informa que las tasas de detección son de 90 % o mayores.[26] Los tumores carcinoides concentran 123I-MIBG hasta en 70 % de los casos utilizando el mismo mecanismo de la norepinefrina, por lo que se usa de manera exitosa para ver los carcinoides; sin embargo, el 123I-MIBG parece contar con la mitad de la sensibilidad de la centellografía con 111In-octreotida para la detección de tumores.[26,55]
Tomografía computarizada e imágenes por resonancia magnética
Las tomografías computarizadas (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) constituyen modalidades importantes que se utilizan para la localización inicial de los carcinoides primarios o las metástasis. Las medianas de la tasa de detección y la sensibilidad de las TC o IRM se calculan en 80 %; las tasas de detección por TC sola oscilan entre 76 y 100 %, mientras que las tasas de detección por IRM oscilan entre 67 y 100 %.[26] Las TC y las IRM se pueden usar para la localización inicial del tumor solamente porque con ambas técnicas de imaginología podrían pasar desapercibidas obviar lesiones que de otra manera se detectarían usando la centellografía con 111In-octreotida; en un estudio se observó que se pasaron por alto las lesiones en 50 % de los pacientes, en especial, de los ganglios linfáticos y ubicaciones extrahepáticas.[26,56]
Tomografía por emisión de positrones
Un abordaje promisorio para la tomografía por emisión de positrones (TEP) como modalidad de imaginología para visualizar los carcinoides gastrointestinales es el uso de un precursor de la serotonina radiomarcada carbono C 11-5-hidroxitriptófano (11C-5-HTP). Con el 11C-5-HTP, se ha informado que las tasas de detección tumoral son de hasta 100 % y algunos investigadores concluyeron que la TEP con 11C-5-HTP se debería usar como método de detección universal para la localización de los TNE.[57-59] En un estudio sobre los TNE, que incluyó a 18 pacientes con carcinoides gastrointestinales, la TEP con 11C-5-HTP detectó lesiones tumorales en 95 % de los pacientes. En 58 % de los casos, la TEP con 11C-5-HTP detectó más lesiones que la CRS y la TC, en comparación con 7 % que no detectó la TEP con 11C-5-HTP.[59] Se han investigado otros abordajes de imaginología con el uso de isótopos radiomarcados con tecnecio, combinando TC e IRM y TEP con flúor F 18-fluorodopa, combinando yodo I 131-MIBG con 111In-octreotida, y juntando los isótopos galio Ga 68 y cobre Cu 64 con la octreotida.[26]
Ecografía endoscópica
La ecográfica endoscópica (EE) tal vez sea un método sensible para la detección de carcinoides gástricos y duodenales y quizás ser superior a la ecografía convencional, en particular, para la detección de tumores pequeños (2–3 mm) que se localizan en el lumen intestinal.[60,61] En un estudio, se informó que la EE tiene una exactitud de 90 % para la localización y estadificación de los carcinoides colorrectales.[62]
Endoscopia con cápsula
El uso de la endoscopia con cápsula (EC) para el diagnóstico de los carcinoides gastrointestinales es reciente, aunque esta técnica resulte útil en la detección de los carcinoides del intestino delgado.[63]
Enteroscopia
La enteroscopia de doble globo es un procedimiento muy laborioso que está en estudio para el diagnóstico de los tumores del intestino delgado, como los carcinoides.[64,65] Por lo general se lleva a cabo bajo anestesia general, aunque se puede realizar con el paciente bajo sedación consciente.
Angiografía
La angiografía por IRM ha reemplazado en gran medida a la angiografía. Sin embargo, la angiografía selectiva y supraselectiva podría resultar útil para los siguientes casos:
  • Demostrar el grado de vascularidad del tumor.
  • Identificar las fuentes de suministro vascular.
  • Delinear la relación del tumor con estructuras vasculares adyacentes importantes.
  • Proveer información con relación a la invasión vascular.
La angiografía quizás sea útil como adjunta a la cirugía, en particular, para las lesiones invasoras grandes cercanas a la vena porta y la arteria mesentérica superior. En general, esta técnica de imaginología provee una delineación topográfica más precisa del tumor o de los vasos relacionados con el tumor y facilita la resección.[26]

Abordajes diagnósticos generales

Como pudiera esperarse, los abordajes diagnósticos para los carcinoides gastrointestinales varían de acuerdo con la ubicación anatómica. En 2004, se publicó una declaración de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de los TNE gastrointestinales a nombre de la European Neuroendocrine Tumor Society,[66] en la que se detallan los abordajes específicos según la ubicación para el diagnóstico de los carcinoides gastrointestinales.

Factores pronósticos

Los factores que determinan el curso clínico y los resultados de los pacientes con tumores carcinoides gastrointestinales que son complejos y multifacéticos son los siguientes:[67]
  • Sitio de origen.
  • Tamaño del tumor primario.
  • Extensión anatómica de la enfermedad.
Una expresión elevada de la proliferación del antígeno Ki-67 y la proteína de supresión tumoral p53 se relacionan con un pronóstico precario; sin embargo, algunos investigadores indican que el índice Ki-67 podría ser útil para establecer el pronóstico de las lesiones gástricas solamente y mantienen que aún no se han descubierto marcadores genéticos constantes que sirvan para el pronósticos.[9] Entre los indicadores clínicos de pronóstico adverso están los siguientes:
  • Síndrome carcinoide.
  • Cardiopatía carcinoide.
  • Concentraciones altas de los marcadores tumorales 5-HIAA urinario y cromogranina A plasmática.

Seguimiento y supervivencia

En general, los pacientes con tumores carcinoides en el apéndice y el recto logran una mayor supervivencia que los pacientes con tumores que surgen en el estómago, intestino delgado y colon. Los tumores carcinoides que surgen en el intestino delgado, aún los pequeños, tienen mayores probabilidades de hacer metástasis que los del apéndice, colon y recto.[67] Los carcinoides del apéndice y el recto son por lo general pequeños en el momento en que se detectan y muy pocas veces han hecho metástasis. La presencia de metástasis se relaciona con una reducción de la supervivencia a 5 años que oscila entre 39 y 60 % en varias series de casos y revisiones.[3,68-71] Sin embargo, algunos pacientes con tumores carcinoides metastásicos presentan un curso clínico poco activo y una supervivencia por varios años, mientras que otros presentan un curso maligno acelerado y una supervivencia corta. A pesar de que a las metástasis se relacionan con una supervivencia más corta en muestras grandes de pacientes, la presencia de metástasis por sí sola no es suficiente para predecir el curso de la enfermedad en un paciente determinado.
Casi 35 % de los carcinomas del intestino delgado se relacionan con el síndrome carcinoide. Los carcinoides relativamente comunes del apéndice y el recto muy pocas veces producen este síndrome y los carcinoides de otros sitios presentan un riesgo intermedio.[71,72] Los investigadores que usan criterios ecocardiográficos para la cardiopatía carcinoide, encontraron prevalencias que oscilan de 35 a 77 % entre los pacientes con síndrome carcinoide.[73-77] La válvula tricúspide se ve afectada con mayor regularidad y más gravemente que la válvula pulmonar; la presencia y gravedad de la cardiopatía carcinoide, en particular, el trastorno de la válvula tricúspide, se relaciona con una disminución de la supervivencia.[74,76-78] Un estudio que contó con la participación de 64 pacientes con síndrome carcinoide del intestino medio, encontró tasas de supervivencia a 5 años de 30 % en los pacientes con cardiopatía carcinoide grave versus 75 % en aquellos sin enfermedad cardíaca.[76]
En otro estudio, se observó una reducción de la supervivencia estadísticamente significativa en aquellos pacientes con carcinoides del intestino medio que presentaban concentraciones de 5-HIAA mayores de 300 μmol/24 horas en comparación con los pacientes que presentaron una concentración más baja de 5-HIAA.[79] De la misma manera, en un estudio con pacientes con síndrome carcinoide del intestino medio, se observó que las concentraciones urinarias de 5-HIAA mayores de 500 μmol/24 horas se relacionan también con una disminución de la supervivencia.[76] El grado de elevación de la 5-HIAA urinaria se relaciona también con la gravedad de los síntomas carcinoides. Donde los índices más altos se observan en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca carcinoide.[76,80] En un estudio, la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en los tumores de grado bajo y las células circundantes del estroma se relacionó con la supervivencia sin progresión (SSP); la mediana de duración de la SSP en los pacientes con expresiones fuertes y débiles del VEGF fue de 29 meses y 81 meses, respectivamente.[81]

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con los tumores carcinoides gastrointestinales son los siguientes:
Bibliografía
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Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales

Existe una variedad de células neuroendocrinas que normalmente se encuentran en la mucosa y submucosa gastrointestinal. El tipo, ubicación y los productos que segregan las células neuroendocrinas gastrointestinales se encuentran bien definidos y resumidos en el Cuadro 1 a continuación. Como se hizo notar anteriormente, los tumores carcinoides individuales cuentan con características inmunohistoquímicas e histológicas según en su ubicación anatómica y el tipo celular endocrino. Sin embargo, todos los carcinoides comparten características patológicas comunes que los caracterizan como tumores neuroendocrinos (TNE) bien diferenciados.[1]
Cuadro 1. Células neuroendocrinas gastrointestinalesa
CCK = colecistocinina; D = productora de somatostatina; EC = enterocromafín; G = gastrina; L = enteroendocrina; M = motilina; N = neurotensina; PIG = polipéptido inhibidor gástrico; PP = polipéptido pancreático; SE = similar a enterocromafín; S = secretina.
aAdaptación de [1-3]
Tipo de célulaUbicaciónProducto segregado
Célula GAntro pilórico y duodenoGastrina
Célula SEFondo y cuerpo gástricoHistamina
Célula DEstómago, duodeno, yeyuno, colon y rectoSomatostatina
Célula ECEstómago, duodeno, yeyuno, íleon, colon y rectoSerotonina, motilina y sustancia P
Célula CCKDuodeno y yeyunoColecistocinina
Célula PIGDuodeno y yeyunoPolipéptido inhibidor gástrico
Célula MDuodeno y yeyunoMotilina
Célula SDuodeno y yeyunoSecretina
Célula PPDuodenoPolipéptido pancreático
Célula LYeyuno, íleon, colon y rectoPolipéptido YY
Célula NYeyuno e íleonNeurotensina
La Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó en 2000 la clasificación de los TNE gastrointestinales, que resulta útil de manera clínica y pronóstica para aquellos pacientes con TNE del tracto gastrointestinal recién diagnosticado ya que da cuenta del comportamiento biológico específico de acuerdo con la ubicación y diferenciación tumoral.[4,5]
Esta clasificación establece la distinción de los siguientes tipos:
  • Tumores bien diferenciados en su mayoría benignos y con pronóstico excelente.
  • Carcinomas bien diferenciados de potencial maligno bajo y pronóstico favorable.
  • Carcinomas precariamente diferenciados (de células pequeñas y menos células grandes), sumamente malignos y conllevan un pronóstico precario.
En esta clasificación, el término carcinoide (o carcinoide típico) se utiliza solo para TNE bien diferenciados del tracto gastrointestinal, exceptuando el páncreas; el término carcinoide maligno (o carcinoide atípico) se utiliza para los TNE bien diferenciados en la misma ubicación del tracto gastrointestinal.[6,7] A pesar de la cierta incertidumbre que rodea la función de los índices de proliferación celular en el pronóstico de los TNE, resulta claro que los carcinomas precariamente diferenciados son muy malignos y requieren de un abordaje terapéutico específico.[7-9] En un segundo paso, la clasificación de la OMS subdivide los TNE gastrointestinales a partir de su ubicación y características biológicas para lograr una clasificación tumoral de relevancia pronóstica.[5-7,9] En esta subclasificación, las ubicaciones anatómicas gastrointestinales son las siguientes:
  • Estómago (cuatro tipos diferentes).
  • Duodeno (y yeyuno proximal) (cinco tipos diferentes).
  • íleon (incluye el yeyuno distal).
  • Apéndice.
  • Colorrectal.
(Para obtener más información sobre la correlación clinicopatológica de los tipos celulares y la ubicación anatómica, consultar la sección Características clínicas específicas al lugar en la sección de este sumario sobre Información general sobre los tumores carcinoides gastrointestinales).
Además, en el esquema de clasificación de la OMS, los TNE gastrointestinales se agruparon con los TNE pancreáticos (tumores de células de los islotes) y se designan como TNE gastroenteropancreáticos (GEP-TEN). Sin embargo, debido a diferencias en los patrones de alteraciones cromosómicas y las características genéticas y moleculares entre los TNE gastrointestinales y los TNE pancreáticos, algunos investigadores han indicado que este agrupamiento TEN-GEP requiere reevaluación.[7,9,10]
Ya que no hay alteraciones genéticas o moleculares que tengan relevancia pronóstica y clínica comprobadas, en la clasificación solamente se usaron criterios morfológicos e histopatológico tradicionales. Además de los índices de diferenciación, estos criterios incluyen los siguientes:
  • Tamaño del tumor.
  • Presencia o ausencia de invasión vascular.
  • Actividad proliferativa (medido por el índice Ki-67).[5,6]
La evaluaciones citológicas e histopatológicas de los patrones de crecimiento y las características celulares de los TNE bien diferenciados con frecuencia no representan mucha ayuda para predecir su comportamiento funcional y grado de malignidad. En general, los carcinoides típicos que se presentan en el estómago, el apéndice o el recto tienen un pronóstico excelente.[6] Por el contrario, los TNE precariamente diferenciados formados por células que despliegan atipia nuclear grave, un índice mitótico alto y pocos gránulos secretorios, son siempre neoplasias malignas de grado alto.[7]
Entre los marcadores diagnósticos que ayudan a identificar los TNE gastrointestinales están los siguientes:
  • Marcadores citosólicos y de la membrana celular como la enolasa neuroespecífica, el producto genoproteico 9,5 carbocilasa histidina, transportador de la monoamina vesicular 2 (VMAT2) y la molécula de adhesión neurocelular CD56 (sensibilidad alta y especificidad baja).
  • Marcadores relacionados con vesículas pequeñas como la sinaptofisina y la proteína vesicular sináptica 2 (de sensibilidad alta y especificidad alta).
  • Marcadores relacionados con gránulos secretorios grandes como las cromograninas A, B y C, así como la CD57 (de sensibilidad baja y especificidad alta).
  • Receptores de la somatostatina.
  • Marcadores específicos de hormonas peptídicas como la serotonina, la somatostatina y la gastrina.[7,8]
Las hormonas que son altamente específicas para ciertos TNE gastrointestinales son la serotonina y la sustancia P para los TNE del íleo y el apéndice y el VMAT2 para los CSEomas.[7]
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Información sobre los estadios de los tumores carcinoides gastrointestinales

Definiciones TNM

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) publicó la 8.a edición del AJCC Cancer Staging Manual, que incluye revisiones de la estadificación de esta enfermedad. La 8.a edición entró en vigencia en enero de 2018. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos mantiene este sumario y está revisando la estadificación para incorporar los cambios necesarios.
El AJCC designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir los tumores neuroendocrinos.[1]
Este sistema de estadificación es nuevo para la séptima edición del AJCC Cancer Staging Manual.[1]

Tumores neuroendocrinos: estómago

Cuadro 2. Tumor primario (T)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
TXNo se puede evaluar el tumor primario.
T0No hay prueba de tumor primario.
TisCarcinoma in situ/displasia (tamaño del tumor <0,5 mm), confinado a la mucosa.
T1El tumor invade la lámina propia o submucosa y mide ≤1 cm.
T2El tumor invade la capa muscular propia o mide >1 cm.
T3El tumor penetra la subserosa.
T4El tumor invade el peritoneo visceral (serosa) u otros órganos o estructuras adyacentes.
Para cualquier T, añadir (m) para tumores múltiples.
Cuadro 3. Ganglios linfáticos regionales (N)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0No hay metástasis de los ganglios linfáticos regionales.
N1Metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
Cuadro4. Metástasis a distancia (M)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
M0No hay metástasis a distancia.
M1Metástasis a distancia.

Tumores neuroendocrinos: duodeno/ampolla/yeyuno/íleon

Cuadro 5. Tumor primario (T)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
bTumor limitado a la ampolla de Vater por el paraganglioma gangliocítico ampular.
TXNo se puede evaluar el tumor primario.
T0No hay prueba de tumor primario.
T1El tumor invade la lámina propia o submucosa y su tamaño ≤1 cmb (tumores intestinales pequeños); tumor mide ≤1 cm (tumores ampulares).
T2El tumor invade la capa muscular propia o mide >1 cm (tumores intestinales pequeños); tumor mide >1 cm (tumores ampulares).
T3El tumor invade a través de la capa muscular propia en el tejido de la subserosa sin penetración de la serosa que lo recubre (tumores del yeyuno o íleon) o invade el páncreas o el retroperitoneo (tumores ampulares o del duodeno) o hacia tejidos no peritonealizados.
T4El tumor invade el peritoneo visceral (serosa) o invade otros órganos.
Para cualquier T, añadir (m) para tumores múltiples.
Cuadro 6. Ganglios linfáticos regionales (N)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0No hay metástasis de los ganglios linfáticos regionales.
N1Metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
Cuadro 7. Metástasis a distancia (M)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
M0No hay metástasis a distancia.
M1Metástasis a distancia.

Tumores neuroendocrinos: colon o recto

Cuadro 8. Tumor primarioa
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
TXNo se puede evaluar el tumor primario.
T0No hay prueba de tumor primario.
T1El tumor invade la lámina propia o submucosa y mide ≤2 cm.
T1aEl tumor mide <1 cm en su mayor dimensión.
T1bEl tumor mide 1–2 cm en su mayor dimensión.
T2El tumor invade la capa muscular propia o mide >2 cm con invasión de la lámina propia o la submucosa.
T3El tumor invade a través de la capa muscular propia hacia la subserosa o hacia tejidos pericólicos no peritonealizados o perirrectales.
T4El tumor invade el peritoneo u otros órganos.
Para cualquier T, añadir (m) para tumores múltiples.
Cuadro 9. Ganglios linfáticos regionales (N)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0No hay metástasis a distancia.
N1Metástasis a ganglios linfáticos regionales.
Cuadro 10. Metástasis a distancia (M)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
M0No hay metástasis a distancia.
M1Metástasis a distancia.
Cuadro 11. Estadio anatómico/grupos pronósticos para estómago, duodeno/ampolla/yeyuno/íleon y colon o rectoa
EstadioTNM
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
0TisN0M0
IT1N0M0
IIAT2N0M0
IIBT3N0M0
IIIAT4N0M0
IIIBCualquier TN1M0
IVCualquier TCualquier NM1

Carcinoide de apéndice

Se ha añadido una clasificación nueva a los tumores carcinoides que no habían sido clasificados anteriormente mediante TNM. Esta es una nueva clasificación. Existen diferencias sustanciales entre los esquemas de clasificación de los carcinomas y carcinoides del apéndice y entre los carcinoides del apéndice y otros tumores neuroendocrinos gastrointestinales bien diferenciados (carcinoide).[2]
La cromogranina A sérica se identifica como un factor pronóstico significativo.[2]
Cuadro 12. Tumor primario (T)a, b
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
bTumor adyacente a otros órganos o estructuras, que de manera macroscópica se clasifica como cT4. Sin embargo, si no hay presencia microscópica tumoral en la adhesión la clasificación debe ser pT1–3 dependiendo de la profundidad anatómica de la invasión de la pared.
cLa penetración del mesoapéndice no parece ser un factor pronóstico tan importante como es el tamaño del tumor primario y no se categoriza por separado.
TXNo se puede evaluar el tumor primario.
T0No hay prueba de tumor primario.
T1El tumor mide ≤2 cm en su dimensión mayor.
T1aEl tumor mide ≤1 cm en su dimensión mayor.
T1bEl tumor mide >1 cm pero no >2 cm.
T2El tumor mide >2 cm, pero no >4 cm o con extensión al ciego.
T3El tumor mide >4 cm o con extensión al íleon.
T4El tumor invade directamente otros órganos o estructuras adyacentes, por ejemplo, la pared abdominal y el músculo esquelético.c
Cuadro 13. Ganglios linfáticos regionales (N)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
NXNo se puede evaluar el tumor primario.
N0No hay metástasis de ganglio linfático regional.
N1Metástasis de ganglio linfático regional.
Cuadro 14. Metástasis a distancia a
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
M0No hay metástasis a distancia.
M1Metástasis a distancia.
Clasificación patológica pTNM. Las categorías pT, pN y pM se corresponden con las categorías T, N y M excepto que pM0 no existe como categoría.[2]
pN0. El examen histológico de un espécimen de linfadenectomía regional ordinariamente incluye 12 o más ganglios linfáticos, si los ganglios linfáticos son negativos, pero no se cumple con los números que normalmente se examinan, se clasifican como pNO.[2]
Cuadro 15. Estadio anatómico/grupos pronósticosa
Carcinoide
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
EstadioTNM
IT1N0M0
IIT2, T3N0M0
IIIT4N0M0
Cualquier TN1M0
IVCualquier TCualquier NM1
Carcinoide. La gradación histológica no se lleva a cabo para los tumores carcinoides, pero un recuento mitótico de 2–10 per 10 hpf o necrosis focal son características de carcinoides atípicos (carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados), un tipo que se ve con mayor frecuencia en el pulmón que en el apéndice.[2]
Los carcinoides de células caliciformes se clasifican de acuerdo con el esquema de carcinoma.[2]
Esta clasificación por estadio aplica a los carcinoides que surgen del apéndice. Los tipos histológicos incluyen los siguientes:[2]
  • Tumor carcinoide.
  • Tumor neuroendocrino bien diferenciado.
  • Carcinoide tubular.
  • Carcinoide de células caliciformes.
  • Adenocarcinoide.
  • Carcinoide atípico.
Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado después de la resección (relevante a los márgenes resecados con compromiso tumoral macroscópico).[2]
Cuadro 16. Tumor residual (R)a
Carcinoma y Carcinoide
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
R0Resección completa, márgenes histológicamente negativos; no queda tumor residual luego de la resección.
R1Resección incompleta, márgenes histológicamente comprometidos, permanecen residuos tumorales microscópicos luego de la resección de la enfermedad macroscópica (relevante a los márgenes de la resección que están microscópicamente comprometidos por el tumor).
R2Resección incompleta, márgenes comprometidos o permanece la enfermedad macroscópica.
Bibliografía
  1. Neuroendocrine tumors. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
  2. Appendix. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
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