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Leucemias y marcadores selectivos
Leucemias y marcadores selectivos, pareja bien avenida. (DM)

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ensayos sobre neoplasias hematológicas, líderes
Leucemia, hogar de biomarcadores en fase III
Los ensayos en fases I y II albergan una gran cantidad de biomarcadores de predicción en cáncer, pero su utilización en fase III aún no es todo lo alta que debiera. Las leucemias cuentan con el mayor arsenal, pero en tumores sólidos muy incidentes, como mama, pulmón, colon y próstata, su número baja significativamente. Un análisis de todos los ensayos abiertos en fase III revela en Science Translational Medicine cómo se prevé el futuro clínico de los biomarcadores en cada tipo de cáncer. Su posible uso combinado es una de las cuestiones más relevantes.

José A. Plaza - Jueves, 3 de Junio de 2010 - Actualizado a las 00:00h.

llaves conceptuales:
1. HER2, ER, RP, PSA y CD20 son los cinco biomarcadores más utilizados en cáncer. EGFR, CA125 y las inmunoglobulinas también destacan
2. La incidencia del cáncer no se relaciona con un mayor uso de biomarcadores. Se usan muchos en leucemias y pocos en cáncer de pulmón y próstata
3. Cuantos más biomarcadores disponibles haya para un tumor específico, mayor es su uso combinado en los ensayos en fase III
4. Las mutaciones hematológicas por traslocaciones oncogénicas se analizan de forma sencilla con pruebas basadas en el ADN
5. Se han definido cinco nuevos tipos de leucemias que no se habrían podido desvelar contando sólo con los biomarcadores que se utilizan en la actualidad

Los biomarcadores pueden aportar valor pronóstico e identificar qué pacientes tienen un mayor o menor riesgo de progresión de enfermedad en cáncer. También están vinculados con características predictivas, ya que pueden seleccionar qué pacientes son adecuados o no para un determinado tratamiento. Un artículo de revisión que se publica hoy en Science Translational Medicine aborda la realidad de estos biomarcadores en cáncer en relación con su uso en ensayos clínicos en fase III.

HER2, ER, RP, PSA y CD20 son los cinco biomarcadores más utilizados en cáncer. EGFR, CA125 y las inmunoglobulinas también destacan

Robert Sikorski y Bin Yao, de la compañía Amgen, expican que en términos de investigación traslacional estas herramientas se pueden nombrar como biomarcadores de selección, análitos derivados de tumores como ADN, ARN y proteínas cuyo análisis es un pilar básico en la búsqueda del ojetivo primario de un ensayo clínico.

Investigación traslacional
Saber cómo están implicados los biomacardores en cáncer en la última fase de investigación antes de llegar al mercado es una forma de interpretar los primeros pasos del abordaje actual de la enfermedad. Los autores, basándose en la información que aporta la página web ClinicalTrials.gov, diseccionan la situación de los biomarcadores en los ensayos clínicos sobre cáncer que aún están en fase abierta y, por tanto, no han dado todavía resultados. Este análisis puede ser una herramienta especialmente útil para los investigadores traslacionales.

En primer lugar, Sikorski y Yao definen los diez biomarcadores de selección más utilizados. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER2) aparece en primer lugar y se está utilizando en 67 ensayos. Le siguen, completando un repóker de biomarcadores, el receptor estrogénico (ER), el receptor de progesterona (RP), el antígeno prostático específico (PSA) y el cluster de diferenciación 20 (CD20). La traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el antígeno oncológico 125 (CA125), la inmunoglobulina A (IgA) y la inmunoglobulina G (IgG) completan la lista de los diez más utilizados.

La incidencia del cáncer no se relaciona con un mayor uso de biomarcadores. Se usan muchos en leucemias y pocos en cáncer de pulmón y próstata

El caso del mieloma
Estudiando el uso de biomarcadores de selección según la localización tumoral aparece un panorama en el que la abundancia y la escasez se dan la mano. En el caso de las leucemias hay hasta 56 biomarcadores de selección única (destacan 13 antígenos CD y 12 traslocaciones de ADN, con el loci t (9;22) que vincula los genes BCR y ABL como el más común). Por otro lado, los tumores prostáticos, gástricos y de cabeza y cuello aportan la de arena y cada uno sólo cuenta con un biomarcador (PSA, HER2 y EGFR, respectivamente).

Los autores han querido destacar el terreno del mieloma múltiple por su uso asociado de diferentes isotipos de inmunoglobulinas como biomarcadores de selección.

Cuantos más biomarcadores disponibles haya para un tumor específico, mayor es su uso combinado en los ensayos en fase III

Cuantitativamente hablando, las cifras más elevadas de uso de biomarcadores de predicción corresponden a los ensayos sobre leucemia, seguidos de los ligados a linfomas y a diferentes tumores sólidos.

Los autores creen que algunos de estos datos son sorprendentes. Como ejemplo citan que la incidencia del cáncer prostático es unas cinco veces más alta que la suma de todas las leucemias, algo que no ha logrado colocar a los biomarcadores relacionados con tumores prostáticos en las primeras posiciones de uso. De hecho, una traslocación genética bastante común, vinculada al oncogén ETS, se da entre el 40 por ciento y el 80 por ciento de los casos de cáncer de próstata, pero este marcador no tiene un uso común.

Las mutaciones hematológicas por traslocaciones oncogénicas se analizan de forma sencilla con pruebas basadas en el ADN

Uso combinado
En otras palabras, la prevalencia de un cáncer no es un factor predictivo para conocer si un biomarcador es muy utilizado. Incluso analizando datos sobre ensayos en fases I y II sólo aparece el PSA como biomarcador en cáncer prostático.

Aun así, el cáncer prostático se sitúa, junto al de mama, como el tumor en cuyo estudio se ha añadido algún biomarcador en los últimos ensayos iniciados en fase III. Si a ellos se suma la leucemia se obtiene un trío que lidera el porcentaje de ensayos que sitúa la selección basada en biomarcadores como uno de los puntos más importantes en la puesta a punto del ensayo.

Se han definido cinco nuevos tipos de leucemias que no se habrían podido desvelar contando sólo con los biomarcadores que se utilizan en la actualidad

Sikorski y Yao han observado que cuantos más biomarcadores disponibles haya para un tumor específico, mayor es su uso combinado. En tumores sólidos, esta afirmación se cumple especialmente en cáncer de mama, ya que hay hasta seis ensayos abiertos en fase III en los que se utilizan hasta cuatro biomarcadores al mismo tiempo. Por ejemplo, uno de ellos se vale de la suma que aportan ER, PR, HER2 y oncotype DX.

¿Influye la prevalencia?
Pese al liderazgo del cáncer de mama en este sentido, un ensayo sobre leucemia se lleva la palma en cuanto al número de biomarcadores de selección utilizados de forma conjunta: hasta 14 marcadores se están analizando para cribar pacientes con un subtipo bien definido de leucemia linfoblástica aguda de células T (12 de ellos son antígenos CD, cuyos valores determinarán la inclusión o no de determinados pacientes). De nuevo se observa la escasa relevancia de la prevalencia, ya que este tipo de leucemia sólo se observa en 6.000 casos anuales en Estados Unidos.

No es la única curiosidad. También se observa una paradoja en relación a los posibles beneficios de la segmentación del cáncer en más subtipos (fisiológicos y terapéuticos) atendiendo a los biomarcadores. Los cánceres con una menor incidencia, como es el caso de las leucemias, se están clasificando en subpoblaciones definidas por estos marcadores con mayor rapidez que tumores más prevalentes como el de próstata.

¿Por qué son las leucemias una fuente tan rica para la selección de biomarcadores? Al igual que la aparición del cáncer, esta respuesta es multifactorial. Los autores citan entre las razones el hecho de que las proteínas CD situadas en la superficie de células hematológicas aportan una vía molecular accesible que puede ser detectada de forma rutinaria con anticuerpos específicos. Además, las alteraciones malignas hematológicas causadas por traslocaciones oncogénicas pueden analizarse de forma sencilla con pruebas citológicas o basadas en el ADN.

Subclasificar pacientes
Otro de los puntos que destacan los investigadores es la escasez de biomarcadores vinculados a tumores sólidos que llegarán a la clínica a través de ensayos en fase III; un detalle que contrasta con la cantidad de opciones que hay en desarrollo en fases I y II. Por ello, se han puesto en marcha diversas iniciativas, como el Consorcio para Protocolizar Mutaciones en Cáncer de Pulmón, que pretenden determinar la frecuencia de mutaciones oncogénicas en un grupo de mil pacientes afectados de adenocarcinoma y clasificarlos según el tipo de alteración.

En cuanto a la unión de varios biomarcadore, ligados a un mismo tipo de cáncer en un mismo ensayo clínico, se trata de una iniciativa que aumenta la complejidad de la investigación, pero con grandes posibilidades de segmentar la población de pacientes. En casos como el de la leucemias los pros ganan claramente a los contras, pero en tumores sólidos como el de mama no está tan claro. Frente al beneficio de seleccionar grupos más adecuados para una determinada terapia, existe el riesgo de dificultar la comparación entre ensayos al establecer esquemas de selección partiendo de biomarcadores no idénticos.

El mayor conocimiento genómico, que crece año a año, juega a favor de la importancia futura de nuevos biomarcadores. Un ejemplo: gracias al análisis de patrones de metilación, los autores han definido cinco nuevos tipos de leucemias que no se habrían podido desvelar con los actuales biomarcadores.